E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy (TA-TMA) |
microangiopatia trombotica associata a trapianto (TA-TMA) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Inflammatory and thrombotic diseases of the system of tiny blood vessels |
Malattie infiammatorie e trombotiche del sistema dei piccoli vasi sanguigni |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10043645 |
E.1.2 | Term | Thrombotic microangiopathy |
E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the pharmacokinetics (PK), safety and tolerability of pegcetacoplan in patients with TA-TMA. |
Valutare la farmacocinetica (PK), la sicurezza e la tollerabilità di pegcetacoplan in pazienti con TA-TMA. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the pharmacodynamics (PD) of pegcetacoplan in patients with TA-TMA. • To evaluate the clinical response of pegcetacoplan in patients with TA TMA. • To evaluate the overall survival with pegcetacoplan in patients with TA TMA. |
• Valutare la farmacodinamica (PD) di pegcetacoplan in pazienti con TA-TMA. • Valutare la risposta clinica di pegcetacoplan in pazienti con TA TMA. • Valutare la sopravvivenza globale con pegcetacoplan in pazienti con TA TMA |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients aged = or older than 18 years at the time of informed consent form (ICF) signature. 2. Received allogeneic HSCT from a related or unrelated, human leukocyte antigen-matched or mismatched donor. Patients having received any of the following stem cell sources are eligible: granulocyte colony stimulating factor mobilized peripheral blood stem cells, bone marrow, umbilical cord blood. 3. Diagnosis of TA-TMA established by histologic evidence of microangiopathy in any biopsied organ OR, as per the laboratory markers below, indicating TMA: a. De novo or progressing thrombocytopenia (platelet count < 50 x 109/L or > 50 % decrease in platelet count from the highest value achieved after transplantation). AND b. Elevated LDH (> 1.5 x ULN). AND at least 1 additional laboratory criteria among the following: c. Schistocytes on the peripheral blood smear (= or higher than 2 per hpf). OR d. De novo anemia (hemoglobin < LLN or anemia requiring PRBC transfusion support as per local institutional standard). OR e. Proteinuria (rUPCR = or higher than 2 mg/mg). OR f. Elevated plasma concentration of sC5b-9 above ULN. 4. Have a diagnosis of TA-TMA that persists despite initial management of any triggering condition. 5. Have at least 1 sign/symptom of organ dysfunction: a. Kidney: doubling of serum creatinine compared with pre-HSCT level or patient receiving renal replacement therapy or proteinuria = or higher than 30 mg/dL AND rUPCR = or higher than 2 mg/mg. b. Lungs: hypoxemia or any need for noninvasive or invasive positive pressure ventilation. c. Cardiovascular: pulmonary hypertension diagnosed by a cardiologist using cardiac catheterization, or pulmonary hypertension criteria on echocardiography or arterial hypertension, defined by systolic blood pressure (BP) = or higher than140 mmHg and/or diastolic BP = or higher than 90 mmHg at baseline or hypertension requiring > 2 medications (excluding diuretics). d. Serositis: clinically significant pleural effusion or pericardial effusion requiring surgical therapy (e.g., pericardiocentesis/ thoracocentesis). e. CNS: seizures attributable to posterior reversible encephalopathy syndrome. f. GI tract: presence of biopsy-proven GI TA-TMA. Patients with GI bleeding (hematemesis or hematochezia) will be excluded. 6. Women of childbearing potential, defined as any women who have experienced menarche and who are NOT permanently sterile or postmenopausal, must have a negative serum pregnancy test at screening and agree to use protocol-defined methods of contraception for the duration of the study and 8 weeks after their last IMP dose. Note: Postmenopausal is defined as having had 12 consecutive months with no menses without an alternative medical cause. 7. Men must agree to the following for the duration of the study and 8 weeks after their last dose of IMP: a. Avoid fathering a child. b. Use protocol-defined methods of contraception. c. Refrain from donating sperm. 8. Patient and/or legally authorized representative must be capable of giving signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF. |
1. Pazienti di ambo i sessi di età maggiore o = 18 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato (ICF). 2. HSCT allogenico da donatore consanguineo o non consanguineo compatibile o non compatibile per l’antigene leucocitario umano. Saranno ritenuti idonei i pazienti che abbiano ricevuto cellule staminali provenienti da una qualsiasi delle seguenti fonti: cellule staminali da sangue periferico dopo mobilizzazione con fattori stimolanti le colonie granulocitarie, midollo osseo, sangue del cordone ombelicale. 3. Diagnosi di TA-TMA determinata da evidenze istologiche di microangiopatia in uno qualsiasi degli organi sottoposti a biopsia OPPURE in base ai marcatori di laboratorio riportati di seguito indicanti TMA: a. Trombocitopenia de novo o in progressione (conta piastrinica < 50 x 109/L o riduzione della conta piastrinica > 50% rispetto al massimo valore ottenuto dopo il trapianto) E b. Innalzamento dei livelli di LDH (> 1,5 volte l’ULN) E almeno 1 altro criterio di laboratorio tra quelli che seguono: c. Schistociti sullo striscio di sangue periferico (maggiore o = 2 per campo microscopico ad alto ingrandimento [HPF]) OPPURE d. Anemia de novo (emoglobina < limite inferiore della norma [LLN] o anemia necessitante di supporto trasfusionale di PRBC in base allo standard dell’istituto locale) OPPURE e. Proteinuria (rUPCR maggiore o = 2 mg/mg) OPPURE f. Innalzamento della concentrazione plasmatica di sC5b-9 al di sopra dell’ULN. 4. Diagnosi di TA-TMA che persiste nonostante la gestione iniziale di condizioni scatenanti. 5. Almeno 1 segno/sintomo di disfunzione d’organo: a. Renale: raddoppio dei livelli sierici di creatinina rispetto ai livelli pre-HSCT, paziente sottoposto a terapia sostitutiva renale o proteinuria maggiore o = 30 mg/dL E rUPCR maggiore o = 2 mg/mg. b. Polmonare: ipossiemia o necessità di ventilazione a pressione positiva non invasiva o invasiva. c. Cardiovascolare: ipertensione polmonare diagnosticata da un cardiologo mediante caterizzazione cardiaca, criteri di ipertensione polmonare all’ecocardiografia o ipertensione arteriosa, intesa come pressione arteriosa (PA) sistolica maggiore o = 140 mmHg e/o diastolica maggiore o = 90 mmHg al basale o ipertensione necessitante di > 2 farmaci (ad esclusione dei diuretici). d. Sierosite: versamento pleurico o pericardico clinicamente significativo necessitante di terapia chirurgica (ad es. pericardiocentesi/toracentesi). e. A carico dell’SNC: crisi convulsive attribuibili a sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. f. A carico del tratto GI: presenza di TA-TMA GI dimostrata da biopsia. I pazienti con sanguinamento GI (emametesi o ematochezia) saranno esclusi. 6. Donne in età fertile, intese come donne in cui è già comparso il menarca e NON permanentemente sterili o in postmenopausa, con test di gravidanza negativo sul siero allo screening e che acconsentano a usare metodi contraccettivi definiti dal protocollo per l’intera durata dello studio e per 8 settimane dopo l’ultima dose dell’IMP. N.B.: per “postmenopausa” si intende la presenza di amenorrea da 12 mesi consecutivi, in assenza di altre cause mediche. 7. Per l’intera durata dello studio e per 8 settimane dopo l’ultima dose dell’IMP, gli uomini dovranno acconsentire a: a. Evitare di procreare. b. Usare metodi contraccettivi definiti dal protocollo. c. Astenersi dalla donazione del seme. 8. Il paziente e/o il rappresentante legale dovranno essere in grado di rilasciare il consenso informato firmato, comprendente il rispetto dei requisiti e delle restrizioni riportati nell’ICF. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Positive direct Coombs test. 2. Known familial or acquired ADAMTS13 deficiency. 3. Known Shiga toxin-related hemolytic uremic syndrome. 4. Known bone marrow or graft failure. 5. Diagnosis of disseminated intravascular coagulation. 6. Diagnosis of veno-occlusive disease (VOD). 7. Active GI bleeding (hematemesis or hematochezia) at baseline. 8. Body weight < 30 kg and > 100 kg. 9. Uncontrolled systemic bacterial or fungal infection, presence or suspicion of sepsis. 10. Previously or currently treated with a complement inhibitor (approved or investigational). 11. Pregnancy or breastfeeding. 12. Positive human immunodeficiency virus antibody at screening or documented in pre-HSCT medical record. 13. Hepatitis C virus detectable by polymerase chain reaction at screening or documented in pre-HSCT medical record. 14. Chronic inactive hepatitis B virus with viral loads > 1000 IU/mL (>5000 copies/mL) at screening or documented in pre-HSCT medical record. Eligible patients who are chronic active carriers (= ot lower than 1000 IU/mL) must receive prophylactic antiviral treatment (e.g., entecavir, tenofovir, lamivudine) according to local country guidelines. 15. Inability to cooperate with study procedures or any condition that, in the opinion of the investigator, could increase the patient's risk by participating in the study or confound the outcome of the study. |
1. Test di Coombs diretto positivo. 2. Deficit di ADAMTS13 familiare o acquisito noto. 3. Sindrome emolitico-uremica correlata alla tossina Shiga nota. 4. Insufficienza midollare o fallimento di trapianto noti. 5. Diagnosi di coagulazione intravascolare disseminata. 6. Diagnosi di malattia veno-occlusiva (VOD). 7. Sanguinamento GI (emametesi o ematochezia) attivo al basale. 8. Peso corporeo < 30 kg o > 100 kg. 9. Infezione batterica o micotica sistemica non controllata, presenza o sospetto di sepsi. 10. Trattamento precedente o in corso con un inibitore del complemento (approvato o sperimentale). 11. Gravidanza o allattamento. 12. Positività per anticorpi diretti contro il virus dell’immunodeficienza umana allo screening o documentata nella cartella clinica pre-HSCT. 13. Virus dell’epatite C rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi allo screening o documentato nella cartella clinica pre-HSCT. 14. Infezione cronica da virus dell’epatite B in fase inattiva con cariche virali > 1000 UI/mL (> 5000 copie/mL) allo screening o documentata nella cartella clinica pre-HSCT. I pazienti idonei che sono portatori cronici attivi (= o inferiore a 1000 UI/mL) dovranno essere sottoposti a trattamento antivirale profilattico (ad es. entecavir, tenofovir, lamivudina) in base alle linee guida nazionali locali. 15. Incapacità di collaborare nelle procedure dello studio o qualsiasi condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio per il paziente partecipando alla sperimentazione o confondere l’esito dello studio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• Pegcetacoplan PK parameters: o AUC0-tau, Cmax, Tmax and Ctrough. |
• Parametri PK di pegcetacoplan: o AUC0-tau, Cmax, Tmax e Ctrough. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Days 1, 3 and 5, from Week 2 onwards, at all other visits |
Giorni 1, 3 e 5, a partire dalla settimana 2, a tutte le altre visite |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
PD endpoints: o Absolute levels, change from baseline, and % change from baseline to Week 24 in biomarkers of complement activation: sC5b-9, C3a, C3, Bb, C4a, functional assays for classical and alternative complement pathways. • Clinical response at Week 24 from treatment start, defined as improvement in laboratory markers and improvement in clinical status as follows: Laboratory markers: o Lactate dehydrogenase (LDH) less than 1.5 x upper limit of normal (ULN) and o Platelet count = or above 50 000/ mm3 without transfusion support during the prior 7 days. Clinical status: at least 1 of the following (without deterioration in other organs attributable to TA-TMA): o Renal response – requires > 40 % reduction in creatinine, or normalization of creatinine, or discontinuation of renal replacement therapy, or reduction of proteinuria < 30 mg/dL or random urine protein/creatinine ratio (rUPCR) < 2 mg/mg. o Pulmonary response – requires extubation and discontinuation of positive pressure ventilation. o Gastrointestinal (GI) response – applicable only to patients with biopsy proven GI TA-TMA and requires improvement in GI function as determined by the Mount Sinai Acute Graft-versus-host disease International Consortium (MAGIC) criteria (no or intermittent nausea, vomiting or anorexia attributed to TA-TMA for upper GI; stool output/day for lower GI as follows: < 500 mL/day or < 3 episodes/day. o Neurological response – requires improvement in reversible neurological conditions (e.g., cessation of seizures or controlled under medication, resolution of mental alteration; residual radiologic signs are acceptable without clinical symptomatology), or stabilization of irreversible. neurological conditions (e.g., stability of neurological deficits following stroke without further deterioration or subsequent strokes). o Freedom from transfusion – requires absence of platelet or packed red blood cells (PRBC) transfusions attributed to TA TMA during the prior 7 days (only applicable if patient was undergoing platelet or PRBC transfusion at baseline). o Cardiovascular response – requires resolution of pulmonary hypertension (may receive anti-pulmonary hypertension medications if still on maintenance therapy), or hypertension control on no more than 2 medications excluding diuretics (applicable only to patients with severe hypertension at baseline). o Serositis response – requires no evidence of clinically significantpericardial or pleural effusion requiring surgical therapy (e.g., pericardiocentesis/ thoracocentesis). Patients meeting intercurrent events, including use of prohibited medication or study withdrawal before Week 24 (with the exception of non-TA-TMA related death), will be considered as failures/nonresponders. • Overall survival at Day 100 from date of TA-TMA diagnosis. |
• Endpoint PD: o Livelli assoluti, variazione rispetto al basale e variazione % dal basale alla Settimana 24 dei biomarcatori di attivazione del complemento: sC5b-9, C3a, C3, Bb, C4a, saggi funzionali per le vie del complemento classica e alternativa. • Risposta clinica alla Settimana 24 dall’inizio del trattamento, intesa come un miglioramento dei marcatori di laboratorio e dello stato clinico, secondo quanto segue: Marcatori di laboratorio: o Lattato deidrogenasi (LDH) inferiore a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e o Conta piastrinica maggiore o = 50.000/ mm3 senza supporto trasfusionale negli ultimi 7 giorni. Stato clinico: soddisfacimento di almeno 1 dei seguenti criteri (senza peggioramento in altri organi attribuibile a TA-TMA): o Risposta renale – richiede una riduzione dei livelli di creatinina > 40% o la normalizzazione della creatinina, l’interruzione della terapia sostitutiva renale oppure una riduzione della proteinuria < 30 mg/dL o del rapporto tra proteine e creatinina nelle urine su un campione casuale (rUPCR) < 2 mg/mg. o Risposta polmonare – richiede l’estubazione e l’interruzione della ventilazione a pressione positiva. o Risposta gastrointestinale (GI) – applicabile solo ai pazienti con TA TMA GI dimostrata da biopsia; richiede un miglioramento della funzione GI secondo i criteri del Mount Sinai Acute Graft-versus-host disease International Consortium (MAGIC) (assenza o presenza intermittente di nausea, vomito o anoressia attribuiti a TA-TMA nel tratto GI superiore; output fecale giornaliero del tratto GI inferiore < 500 mL/die o < 3 episodi/die). o Risposta neurologica – richiede un miglioramento delle condizioni neurologiche reversibili (ad es. cessazione delle crisi convulsive o crisi convulsive controllate farmacologicamente, risoluzione dell’alterazione mentale; sono accettabili segni radiologici residui senza sintomatologia clinica) o la stabilizzazione delle condizioni neurologiche irreversibili (ad es. stabilità dei deficit neurologici a seguito di ictus senza ulteriore peggioramento o ictus successivi). o Libertà da trasfusione – richiede l’assenza di trasfusioni di piastrine o concentrati eritrocitari (PRBC) attribuite a TA TMA negli ultimi 7 giorni (applicabile solo nel caso in cui il paziente fosse sottoposto a trasfusione di piastrine o PRBC al basale). o Risposta cardiovascolare – richiede la risoluzione dell’ipertensione polmonare (possibilità di ricevere farmaci contro l’ipertensione polmonare se ancora in terapia di mantenimento) o il controllo dell’ipertensione con non più di 2 farmaci ad esclusione dei diuretici (applicabile solo ai pazienti con ipertensione severa al basale). o Risposta della sierosite – richiede l’assenza di evidenze di versamento pericardico o pleurico clinicamente significativo necessitante di terapia chirurgica (ad es. pericardiocentesi/toracentesi). I pazienti con eventi intercorrenti, compreso l’uso di farmaci vietati o il ritiro dallo studio prima della Settimana 24 (eccetto per decesso non correlato a TA TMA), saranno considerati fallimenti/soggetti non responsivi. • Sopravvivenza globale al Giorno 100 dalla data della diagnosi di TA-TMA. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
as per the protocol |
come da protocollo di studio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
United States |
France |
Italy |
Spain |
Greece |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |