| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First-line treatment of participants with dMMR advanced or recurrent EC |
| Estudio de fase 3 de pembrolizumab frente a quimioterapia en el carcinoma endometrial avanzado o recurrente con dMMR. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Stage III or IV or recurrent endometrial carcinoma (EC), centrally confirmed as dMMR, with no prior systemic therapy for advanced EC, except radiosensitizing chemotherapy or hormonal therapy. |
| Carcinoma endometrial (CE) en estadio III o IV o recidivante, confirmado con dMMR, sin terapia sistémica previa para el CE avanzado, excepto quimioterapia radiosensibilizante o terapia hormonal. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10014747 |
| E.1.2 | Term | Endometrial carcinoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to PFS per RECIST 1.1 as assessed by BICR
2. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to OS |
1.Comparar pembrolizumab con la quimioterapia en cuanto a la SSP (supervivencia sin progresión) conforme a los criterios RECIST 1.1, evaluada mediante una RCIE (revisión central independiente y enmascarada).
2.Comparar pembrolizumab con la quimioterapia en cuanto a la SG (supervivencia global). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to ORR per RECIST 1.1 by BICR in participants with measurable disease at study entry
2. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to DCR per RECIST 1.1 by BICR in participants with measurable disease at study entry
3. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to DOR per RECIST 1.1 by BICR in participants with measurable disease at study entry
4. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to PFS per RECIST 1.1 as assessed by the investigator
5. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to PFS2 per RECIST 1.1 as assessed by the investigator
6. To compare the safety and tolerability of pembrolizumab to chemotherapy
7. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to change from baseline score and TTD in the EORTC QLQ-C30 GHS/QoL |
Comparar pembrolizumab con la quimioterapia en cuanto a:
1.La TRO conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE, en participantes con enfermedad mensurable al incorporarse al estudio.
2. La TCE conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE, en participantes con enfermedad mensurable al incorporarse al estudio
3. La DR conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE, en participantes con enfermedad mensurable al incorporarse al estudio.
4. La SSP conforme a los criterios RECIST 1.1, evaluada por el IP.
5. La SSP2 conforme a los criterios RECIST 1.1evaluada por el IP.
6. La seguridad y la tolerabilidad.
7. La variación con respecto a la puntuación basal y el THD de la escala de EGS/CdV del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Has a histologically confirmed diagnosis of Stage III or IV or recurrent EC or carcinosarcoma (mixed Mullerian tumor) that is centrally confirmed as dMMR.
2.Has radiographically evaluable disease, either measurable or nonmeasurable per RECIST 1.1, as assessed by the investigator.
Prior Therapy
3.Has received no prior systemic therapy for advanced EC.
4.Is female, at least 18 years of age at the time of signing the informed consent (either Authorization for Release of Tumor Tissue or main study consent).
5.Has ECOG performance status of 0 or 1 within 7 days before randomization.
6.A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
-Is not a WOCBP
OR
-Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis) during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention and agrees not to donate eggs (ova, oocytes) to others or freeze/store for her own use for the purpose of reproduction during this period. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
- Pembrolizumab (120 days after last dose)
- Chemotherapy (180 days after last dose)
The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure in relationship to the first dose of study intervention.
A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum) as required by local regulations) within 24 hours for urine or 72 hours for serum before the first dose of study intervention.
If a urine test cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention must adhere to protocol.
Abstains from breastfeeding during the study intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
- Pembrolizumab (120 days after last dose)
- Chemotherapy (180 days after last dose)
The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy.
Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed.
7.The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent/assent for the study. The participant may also provide consent/assent for FBR. However, the participant may participate in the study without participating in FBR.
8.Provides an archival tumor tissue sample or newly obtained (core, incisional, or excisional) biopsy of a tumor lesion not previously irradiated for verification of dMMR status and histology.
9.If HBsAg positive is eligible if they have received HBV antiviral therapy for at least 4 weeks and has undetectable HBV viral load prior to randomization.
Hepatitis B screening tests are not required unless:
-Known history of HBV infection
-As mandated by local health authority
10.With history of HCV infection is eligible if HCV viral load is undetectable at screening.
Hepatitis C screening tests are not required unless:
-Known history of HCV infection
-As mandated by local health authority
11.Has adequate organ function. Specimens must be collected within 7 days before randomization. |
1. Diagnóstico confirmado histológicamente de CE o carcinosarcoma (tumor mülleriano mixto) en estadio III o IV o recurrente y confirmación central de dMMR.
2. Enfermedad evaluable radiológicamente, mensurable o no mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador.
Tratamiento previo
3. No debe haber recibido ningún tratamiento sistémico previo para el CE avanzado.
4. Mujer y al menos 18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado (autorización para proporcionar tejido tumoral o consentimiento principal del estudio).
5. Estado funcional del ECOG de 0 o 1 en los 7 días previos a la aleatorización
6. Podrán participar mujeres que no estén embarazadas ni en período de lactancia y que cumplan al menos una de las condiciones siguientes:
• No estar en edad fértil
O
• Estar en edad fértil y utilizar un método anticonceptivo muy eficaz (con un índice de fallos <1 % anual), con baja dependencia de la usuaria, o practicar la abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente), durante el período de intervención y durante, como mínimo, el tiempo necesario para eliminar cada intervención del estudio después de recibir la última dosis de la misma y comprometerse a no donar óvulos a otras personas ni congelarlos/conservarlos para su propio uso con fines de reproducción durante este período. El tiempo que tendrá que mantenerse la anticoncepción con cada intervención del estudio es el siguiente:
- Pembrolizumab (120 días después de la última dosis)
- Quimioterapia (180 días después de la última dosis)
El investigador deberá evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
Las MEF deberán dar negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad (en orina o suero, lo que exija la normativa local) realizada en las 24 horas (orina) o las 72 horas (suero) previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
Cuando no pueda confirmarse que el resultado de una prueba en orina es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tales casos, la posible participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
En el protocolo se recogen otros requisitos relacionados con las pruebas de embarazo durante y después de la intervención del estudio.
Abstenerse de dar el pecho durante el período de intervención del estudio y durante al menos el tiempo necesario para eliminar cada intervención del estudio después de la última dosis de esta. El tiempo que tendrá que mantenerse la anticoncepción con cada intervención del estudio es el siguiente:
-Pembrolizumab (120 días después de la última dosis)
- Quimioterapia (180 días después de la última dosis
El investigador es responsable de revisar los antecedentes médicos, los antecedentes menstruales y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de incluir a una mujer con un embarazo de poco tiempo no detectado.
El uso de anticonceptivos por las mujeres deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción de la ficha técnica local de cualquiera de las intervenciones del estudio son más estrictos que los requisitos anteriores, deberán seguirse los requisitos de la ficha técnica local.
7. La participante (o su representante legal) ha otorgado su consentimiento/asentimiento informado documentado para el estudio. La participante también podrá otorgar su consentimiento o asentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
8. Proporciona una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia reciente (con aguja gruesa, por incisión o por escisión) de una lesión tumoral no irradiada previamente para verificar la presencia o ausencia de dMMR y la histología
9. Si es positiva para HBsAg, podrá participar si ha recibido tratamiento antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tiene una carga viral del VHB indetectable antes de la aleatorización.
No será necesario realizar pruebas de detección de hepatitis B salvo:
• Antecedentes conocidos de infección por el VHB.
• Exigencia de las autoridades sanitarias locales
10. Si tiene antecedentes de infección por el VHC, podrá participar siempre que la carga viral del VHC sea indetectable en la selección.
No será necesario realizar pruebas de detección de hepatitis C salvo:
• Antecedentes conocidos de infección por el VHC.
• Exigencia de las autoridades sanitarias locales.
11. Presencia de una función orgánica adecuada. Las muestras deberán obtenerse en los 7 días previos a la aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has uterine mesenchymal tumor such as an endometrial stromal sarcoma, leiomyosarcoma, or other types of pure sarcomas. Adenosarcomas are also not allowed. Neuroendocrine tumors are also not allowed.
2.Has EC of any histology that is pMMR.
3.Is a candidate for curative-intent surgery or curative-intent radiotherapy.
4.Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor.
5.Has received prior systemic anticancer therapy including investigational agents for EC. This includes any chemotherapy given for EC other than as a radiosensitizer.
6.Has had a major operation and has not recovered adequately from the procedure and/or any complications from the operation before starting study intervention.
7.Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines are allowed.
8.Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent for EC; or has participated in a study of an investigational agent for non-EC within 4 weeks before the first dose of study intervention; or has used an investigational device within 4 weeks before the first dose of study intervention.
9.Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study intervention.
10.Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
11.Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, for at least 4 weeks by repeat imaging, clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days before the first dose of study intervention.
12.Has a known intolerance to any study intervention and/or any of its excipients.
13.Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years.
14.Has a history of (noninfectious) pneumonitis/interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis/interstitial lung disease.
15.Has an active infection, requiring systemic therapy.
16.Has a known history of HIV infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority.
17. Has a history or current evidence of any condition, therapy, laboratory abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study or interfere with the participant's participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
18.Has had an allogenic tissue/solid organ transplant. |
1. Tumor mesenquimatoso uterino, como sarcoma del estroma endometrial, leiomiosarcoma u otros tipos de sarcomas puros. No se permiten los adenosarcomas. Tampoco se permiten los tumores neuroendocrinos.
2. Presencia de CE de cualquier histología con pMMR.
3. Candidata a cirugía o radioterapia con intención curativa.
4. Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor.
5. Tratamiento antineoplásico sistémico previo, incluidos fármacos en investigación, para el CE. Se incluye aquí cualquier quimioterapia administrada para el CE excepto como radiosensibilizante.
6. Se ha sometido a una intervención de cirugía mayor y no haberse recuperado debidamente de la misma y/o de sus complicaciones antes de iniciar la intervención del estudio.
7. Ha recibido una vacuna de microorganismos vivos o vivos atenuados en los 30 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas inactivadas.
8. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un fármaco en investigación para el CE; o ha participado en un estudio de un fármaco en investigación para una enfermedad distinta del CE en las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio; o ha usado un dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
9. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con corticoides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
10. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que esté en progresión o que haya precisado tratamiento activo en los últimos 3 años.
11. Metástasis activas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa conocidas. Podrán participar pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente, siempre que se encuentren radiológicamente estables durante al menos 4 semanas según estudios de imagen repetidos, estén clínicamente estables y no necesiten tratamiento con corticoides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
12. Intolerancia conocida a cualquiera de las intervenciones del estudio y/o a cualquiera de sus excipientes.
13. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que haya precisado tratamiento sistémico en los 2 últimos años.
14. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial con necesidad de corticoides o presencia de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial.
15. Presencia de una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
16. Antecedentes conocidos de infección por el VIH. No será necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
17. Antecedentes o signos actuales de cualquier trastorno, tratamiento, anomalía analítica u otra circunstancia que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, pueda confundir los resultados del estudio o interferir en la participación de la paciente durante todo el estudio, por lo que no le conviene participar.
18. Recepción de un alotrasplante de órgano sólido o tejidos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-Free Survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as Assessed by Blinded Independent Central Review (BICR)
2. Overall survival (OS) |
1. Supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1) evaluada mediante una revisión central independiente y enmascarada (RCIE)
2. Supervivencia global (SG) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 30 months
2. Up to approximately 49 months |
1. Hasta un máximo de 30 meses aproximadamente
2. Hasta un máximo de 49 meses aproximadamente |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective Response Rate (ORR) per RECIST 1.1 as Assessed by BICR
2. Disease Control Rate (DCR) per RECIST 1.1 as Assessed by BICR
3. Duration of Response (DOR) per RECIST 1.1 as Assessed by BICR
4. PFS per RECIST 1.1 as Assessed by Investigator
5. Progression-Free Survival 2 (PFS2) per RECIST 1.1 as Assessed by Investigator
6. Number of Participants Who Experience at Least One Adverse Event (AE)
7. Number of Participants Who Discontinue Study Treatment Due to an AE
8. Change From Baseline in European Organization for Research And Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) Global Health Status (GHS) (Item 29) And Quality of Life (QoL) (Item 30) Combined Score
9. Change From Baseline in EORTC QLQ-C30 Physical Functioning (Items 1-5) Combined Score
10. Time to Deterioration (TTD) in EORTC QLQ-C30 GHS (Item 29) And QoL (Item 30) Combined Score
11. TTD in EORTC QLQ-C30 Physical Functioning (Items 1-5) Combined Score |
1. Tasa de respuesta objetiva (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1 evaluada mediante RCIE
2. Tasa de control de enfermedad (TCE) conforme a los criterios RECIST 1.1 evaluada mediante RCIE
3. Duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1 evaluada mediante RCIE
4. SSP conforme a los criterios RECIST 1.1 evaluada por el Investigador
5. SSP2 conforme a los criterios RECIST 1.1 evaluada por el Investigador
6. Número de participantes que experimentan al menos un acontecimiento adverso (AA)
(AE)
7. Número de participantes que interrumpe el tratamiento del estudio debido a un AA
8. Variación con respecto a la puntuación basal de la escala del estado general de salud (EGS)(elemento 29) y calidad de vida (CdV)(elemento 30) del cuestionario QLQC30 de la EORTC
9. Variación con respecto a la puntuación basal del funcionamiento físico (elementos 1-5) del cuestionario QLQC30 de la EORTC
10. Tiempo hasta el deterioro (THD) en la puntuación de la escala EGS (elemento 29)/CdV (elemento 30) del cuestionario QLQC30 de la EORTC
11. THD en la puntuación del funcionamiento físico (elementos 1-5) del cuestionario QLQC30 de la EORTC |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 30 months
2. Up to approximately 30 months
3. Up to approximately 30 months
4. Up to approximately 30 months
5. Up to approximately 30 months
6. Up to approximately 27 months
7. Up to approximately 24 months
8. Baseline and up to approximately 25 months
9. Baseline and up to approximately 25 months
10. Up to approximately 25 months
11. Up to approximately 25 months |
1. Hasta un máximo de 30 meses aproximadamente
2. Hasta un máximo de 30 meses aproximadamente
3. Hasta un máximo de 30 meses aproximadamente
4. Hasta un máximo de 30 meses aproximadamente
5. Hasta un máximo de 30 meses aproximadamente
6. Hasta un máximo de 27 meses aproximadamente
7. Hasta un máximo de 24 meses aproximadamente
8. Basal y hasta un máximo de 25 meses aproximadamente
9. Basal y hasta un máximo de 25 meses aproximadamente
10. Hasta un máximo de 25 meses aproximadamente
11. Hasta un máximo de 25 meses aproximadamente |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 126 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Colombia |
| Peru |
| Turkey |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 50 |
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