| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First-line treatment of participants with dMMR advanced or recurrent EC |
| Trattamento di prima linea di partecipanti con carcinoma dell'endometrio avanzato o ricorrente con dMMR |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Stage III or IV or recurrent endometrial carcinoma (EC), centrally confirmed as dMMR, with no prior systemic therapy for advanced EC, except radiosensitizing chemotherapy or hormonal therapy. |
| Carcinoma dell'endometrio (EC) di stadio III,IV o recidivante, conf a liv centr come dMMR, senza preced terap sistemica per EC avanz, ad ecc della chemioterapia radiosensibilizzante o della terap orm. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10014747 |
| E.1.2 | Term | Endometrial carcinoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to PFS per RECIST 1.1 as assessed by BICR
2. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to OS
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1. Confrontare pembrolizumab con la chemioterapia in relazione alla PFS secondo i criteri RECIST 1.1 come valutato mediante BICR
2. Confrontare pembrolizumab con la chemioterapia rispetto alla OS |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to ORR per RECIST 1.1 by BICR in participants with measurable disease at study entry
2. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to DCR per RECIST 1.1 by BICR in participants with measurable disease at study entry
3. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to DOR per RECIST 1.1 by BICR in participants with measurable disease at study entry
4. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to PFS per RECIST 1.1 as assessed by the investigator
5. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to PFS2 per RECIST 1.1 as assessed by the investigator
6. To compare the safety and tolerability of pembrolizumab to chemotherapy
7. To compare pembrolizumab to chemotherapy with respect to change from baseline score and TTD in the EORTC QLQ-C30 GHS/QoL
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1. Confrontare pembrolizumab con la chemioterapia rispetto all'ORR secondo i criteri RECIST 1.1 mediante BICR nelle partecipanti con malattia misurabile all'ingresso nello studio
2. Confrontare pembrolizumab con la chemioterapia rispetto alla DCR secondo i criteri RECIST 1.1 mediante BICR nelle partecipanti con malattia misurabile all'ingresso nello studio
3. Confrontare pembrolizumab con la chemiot risp al DOR secondo i criteri RECIST 1.1 mediante BICR nelle partecipanti con malattia misurabile all'ingresso nello studio
4. Confrontare pembrolizumab con la chemiot in risp alla PFS in base ai criteri RECIST 1.1, secondo la valutazione dello sperim
5. Confrontare pembrolizumab con la chemiot in risp alla PFS2 in base ai criteri RECIST 1.1, secondo la valutazione dello sperim
6. Confrontare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab rispetto alla chemiot
7. Confrontare pembrolizumab con la chemioterapia risp alla variazione dal punteggio basale e al TTD nell'EORTC QLQ-C30 GHS/QoL |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Has a histologically confirmed diagnosis of Stage III or IV or recurrent EC or carcinosarcoma (mixed Mullerian tumor) that is centrally confirmed as dMMR.
2.Has radiographically evaluable disease, either measurable or nonmeasurable per RECIST 1.1, as assessed by the investigator.
Prior Therapy
3.Has received no prior systemic therapy for advanced EC.
4.Is female, at least 18 years of age at the time of signing the informed consent (either Authorization for Release of Tumor Tissue or main study consent).
5.Has ECOG performance status of 0 or 1 within 7 days before randomization.
6.A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
-Is not a WOCBP
OR
-Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis) during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention and agrees not to donate eggs (ova, oocytes) to others or freeze/store for her own use for the purpose of reproduction during this period. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
- Pembrolizumab (120 days after last dose)
- Chemotherapy (180 days after last dose)
The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure in relationship to the first dose of study intervention.
A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum) as required by local regulations) within 24 hours for urine or 72 hours for serum before the first dose of study intervention.
If a urine test cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention must adhere to protocol.
Abstains from breastfeeding during the study intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
- Pembrolizumab (120 days after last dose)
- Chemotherapy (180 days after last dose)
The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy.
Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed.
7.The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent/assent for the study. The participant may also provide consent/assent for FBR. However, the participant may participate in the study without participating in FBR.
For the remaining inclusion criteria please refer to protocol |
1. Presenta una diagnosi confermata istologicamente di EC di stadio III, IV o ricorrente oppure di carcinosarcoma (tumore misto mulleriano) confermato a livello centrale come dMMR.
2. Presenta una malattia valutabile radiograficamente, misurabile o non misurabile in base ai criteri RECIST 1.1, secondo la valutazione dello sperimentatore. Precedente terapia
3. Non ha ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per EC in stadio avanzato.
4. È di sesso femminile, di età uguale o superiore a 18 anni al momento della firma del consenso informato (Autorizzazione al rilascio del tessuto tumorale o consenso dello studio principale).
5. Presenta un performance status secondo l'ECOG pari a 0 o 1 nei 7 giorni precedenti la randomizzazione.
6. Una partecipante è ritenuta idonea a partecipare se non è in gravidanza o in allattamento e soddisfa almeno una delle seguenti condizioni:
- Non è una donna in età fertile
OPPURE
- È una donna in età fertile e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso <1% all'anno), con una bassa dipendenza dall'utilizzatore o si astiene dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e su base continuativa) durante il periodo di trattamento e per almeno il periodo di tempo necessario a eliminare ciascun trattamento dello studio dopo l'ultima dose di trattamento dello studio e accetta di non donare uova (ovuli, ovociti) ad altri o di congelarle/conservarle per uso personale a scopo di riproduzione durante questo periodo. Il periodo di tempo necessario per continuare la contraccezione per ciascun trattamento dello studio è il seguente:
- Pembrolizumab (120 giorni dopo l'ultima dose)
- Chemioterapia (180 giorni dopo l'ultima dose)
Lo sperimentatore deve valutare il potenziale insuccesso del metodo contraccettivo rispetto alla prima dose dell'intervento dello studio. Una donna in età fertile deve ottenere un risultato negativo da un test di gravidanza altamente sensibile (analisi delle urine o test sierico), come richiesto dalle normative locali, entro 24 ore per le urine o 72 ore per il siero, prima della prima dose del trattamento dello studio. Se non è possibile confermare un risultato negativo con l'analisi delle urine, è necessario eseguire un test di gravidanza sierico. In questi casi, la partecipante deve essere esclusa dallo studio se il risultato del test di gravidanza sul siero è positivo. Ulteriori requisiti per il test di gravidanza durante e dopo l'intervento dello studio devono essere conformi al protocollo. Si astiene dall'allattamento al seno durante il periodo di trattamento dello studio e almeno per il periodo di tempo necessario a eliminare tutto il trattamento dello studio dopo l'ultima dose dello stesso. Il periodo di tempo necessario per continuare la contraccezione per ciascun trattamento dello studio è il seguente:
- Pembrolizumab (120 giorni dopo l'ultima dose)
- Chemioterapia (180 giorni dopo l'ultima dose)
Lo sperimentatore ha la responsabilità di prendere in esame l'anamnesi medica, l'anamnesi mestruale e la recente attività sessuale della partecipante per ridurre il rischio di includere nello studio una donna con una gravidanza allo stato iniziale non rilevata.
L'uso del contraccettivo da parte delle donne dovrebbe essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano agli studi clinici. Se i requisiti di contraccezione riportati nell'etichetta locale per uno qualsiasi dei trattamenti dello studio sono più rigorosi dei requisiti di cui sopra, devono essere seguiti i requisiti riportati nell'etichetta locale.
7. Il partecipante (o un rappresentante legalmente accettabile) ha fornito il cons/ass informato documentato per lo studio. Il/La partecip può inoltre fornire il cons/ass per le ricerche biomediche future (FBR). Tuttavia, il/la partecip può prendere parte allo studio senza part alle FBR.
Per i restanti criteri di inclusione fare riferimento al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has uterine mesenchymal tumor such as an endometrial stromal sarcoma, leiomyosarcoma, or other types of pure sarcomas. Adenosarcomas are also not allowed. Neuroendocrine tumors are also not allowed.
2.Has EC of any histology that is pMMR.
3.Is a candidate for curative-intent surgery or curative-intent radiotherapy.
4.Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor.
5.Has received prior systemic anticancer therapy including investigational agents for EC. This includes any chemotherapy given for EC other than as a radiosensitizer.
6.Has had a major operation and has not recovered adequately from the procedure and/or any complications from the operation before starting study intervention.
7.Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines are allowed.
8.Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent for EC; or has participated in a study of an investigational agent for non-EC within 4 weeks before the first dose of study intervention; or has used an investigational device within 4 weeks before the first dose of study intervention.
9.Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study intervention.
10.Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
11.Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, for at least 4 weeks by repeat imaging, clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days before the first dose of study intervention.
12.Has a known intolerance to any study intervention and/or any of its excipients.
13.Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years.
14.Has a history of (noninfectious) pneumonitis/interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis/interstitial lung disease.
15.Has an active infection, requiring systemic therapy.
16.Has a known history of HIV infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority.
17. Has a history or current evidence of any condition, therapy, laboratory abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study or interfere with the participant's participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
18.Has had an allogenic tissue/solid organ transplant. |
1. Presenta tumore mesenchimale uterino, come un sarcoma dello stroma endometriale, un leiomiosarcoma o altri tipi di sarcomi puri. Anche gli adenosarcomi non sono ammessi. Anche i tumori neuroendocrini non sono consentiti.
2. Presenta un EC di qualsiasi istologia che sia pMMR.
3. È candidato a un intervento chirurgico con intento curativo o radioterapia con intento curativo.
4. Ha ricevuto una terapia precedente con un agente anti PD-1, anti PD-L1 o anti PD-L2 oppure con un agente mirato a un altro recettore stimolante o co-inibitorio delle cellule T.
5. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica, compresi gli agenti sperimentali per EC. Ciò include qualsiasi chemioterapia somministrata per EC diversa da un radiosensibilizzante.
6. Ha subito un'operazione importante e non si è ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da qualsiasi complicanza dell'operazione prima di iniziare il trattamento dello studio.
7. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini inattivati.
8. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio condotto su un agente sperimentale per EC; oppure ha partecipato a uno studio di un agente sperimentale per il trattamento di un carcinoma non-EC nelle 4 settimane precedenti la prima dose di trattamento dello studio; oppure ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose di trattamento dello studio.
9. Presenta una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
10. Presenta un ulteriore tumore maligno accertato che sta progredendo o che ha portato alla necessità di un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.
11. Presenta metastasi attive accertate a livello del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattati possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, con conferma mediante imaging ripetuto almeno per 4 settimane, clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
12. Presenta un'intolleranza nota a uno qualunque dei trattamenti dello studio e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
13. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.
14. Presenta un'anamnesi di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o presenta polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
15. Presenta un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
16. Presenta un'anamnesi nota di infezione da HIV. Non è necessario alcun test per l'HIV, se non reso obbligatorio dall'autorità sanitaria locale.
17. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, valori di laboratorio anormali o altre circostanze che potrebbero contraddire i risultati dello studio o interferire con la presenza della partecipante per l'intera durata dello studio, così che prendere parte allo studio non è nel migliore interesse della partecipante, secondo il parere dello sperimentatore curante.
18. È stato sottoposto a un trapianto di tessuto allogenico/di organo solido. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-Free Survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as Assessed by Blinded Independent Central Review (BICR)
2. Overall survival (OS)
|
1. Sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1) valutata valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR)
2. Sopravvivenza complessiva (OS) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 30 months
2. Up to approximately 49 months
|
1. Fino a circa 30 mesi
2. Fino a circa 49 mesi |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective Response Rate (ORR) per RECIST 1.1 as Assessed by BICR
2. Disease Control Rate (DCR) per RECIST 1.1 as Assessed by BICR
3. Duration of Response (DOR) per RECIST 1.1 as Assessed by BICR
4. PFS per RECIST 1.1 as Assessed by Investigator
5. Progression-Free Survival 2 (PFS2) per RECIST 1.1 as Assessed by Investigator
6. Number of Participants Who Experience at Least One Adverse Event (AE)
7. Number of Participants Who Discontinue Study Treatment Due to an AE
8. Change From Baseline in European Organization for Research And Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) Global Health Status (GHS) (Item 29) And Quality of Life (QoL) (Item 30) Combined Score
9. Change From Baseline in EORTC QLQ-C30 Physical Functioning (Items 1-5) Combined Score
10. Time to Deterioration (TTD) in EORTC QLQ-C30 GHS (Item 29) And QoL (Item 30) Combined Score
11. TTD in EORTC QLQ-C30 Physical Functioning (Items 1-5) Combined Score |
1. Tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST 1.1, come valutato mediante BICR
2. Tasso di controllo della malattia (DCR) secondo i criteri RECIST 1.1 come valutato mediante BICR
3. Durata della risposta (DOR) secondo i criteri RECIST 1.1, come valutato mediante BICR
4. PFS secondo i criteri RECIST 1.1, come valutata dallo sperimentatore
5. Sopravvivenza libera da progressione 2 (PFS2) secondo i criteri RECIST 1.1, come valutato dallo sperimentatore
6. Numero di partecipanti che hanno sperimentato almeno un evento avverso (AE)
7. Numero di partecipanti che hanno interrotto il trattamento dello studio a causa di un AE
8. Variazione rispetto al basale nel punteggio combinato derivante dai questionari European Organization for Research And Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQC30) Global Health Status (GHS) (voce 29) e Quality of Life (QoL) (voce 30)
9. Variazione rispetto al basale del punteggio combinato del questionario EORTC QLQ-C30 Physical Functioning (voci 1-5)
10. Tempo al deterioramento (TTD) nel punteggio combinato dei questionari EORTC QLQ-C30 GHS (Voce 29) e QoL (Voce 30)
11. TTD nel punteggio combinato del questionario EORTC QLQ-C30 Physical Functioning (voci 1-5) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 30 months
2. Up to approximately 30 months
3. Up to approximately 30 months
4. Up to approximately 30 months
5. Up to approximately 30 months
6. Up to approximately 27 months
7. Up to approximately 24 months
8. Baseline and up to approximately 25 months
9. Baseline and up to approximately 25 months
10. Up to approximately 25 months
11. Up to approximately 25 months |
1. Fino a circa 30 mesi
2. Fino a circa 30 mesi
3. Fino a circa 30 mesi
4. Fino a circa 30 mesi
5. Fino a circa 30 mesi
6. Fino a circa 27 mesi
7. Fino a circa 24 mesi
8. Baseline e fino a circa 25 mesi
9. Baseline e fino a circa 25 mesi
10. Fino a circa 25 mesi
11. Fino a circa 25 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 126 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 46 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 50 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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