| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Children, adolescents, and young adults up to the age of 21 years with acute myeloid leukemia without FLT3/ITD mutation who are in:
- Second relapse, who are sufficiently fit to undergo another round of intensive chemotherapy
- First relapse who per investigator discretion cannot tolerate additional anthracycline containing chemotherapy. |
Niños, adolescentes y adultos jóvenes de hasta 21 años con leucemia mieloide aguda sin mutación FLT3/ITD que se encuentran en:
-Segunda recaída, que están lo suficientemente sanoc como para someterse a otra ronda de quimioterapia intensiva.
- Primera recaída que, a criterio del investigador, no pueden tolerar quimioterapia adicional que contenga antraciclinas. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pediatric patients, adolescentes and adults up to the age of 21 years who suffer from acute myeloid leukemia (a type of blood cancer) who have relapsed (returned after treatment). |
| Pacientes pediátricos, adolescentes y adultos hasta los 21 años que padecen leucemia mieloide aguda (un tipo de cáncer de la sangre) que han recaído (tras el tratamiento). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001941 |
| E.1.2 | Term | AML |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess if venetoclax combined with FLA+GO (fludarabine, high-dose cytarabine, and gemtuzumab ozogamicin) will improve overall survival of children with relapsed acute myeloid leukemia (AML) compared to FLA+GO. |
| Comparar si venetoclax comparado con FLA+GO (fludarabine, altas dosis de citarabina y gemtuzumab oxogamicin) mejorarán la supervivencia global en nilos con leucemia aguda mieloide (LMA) en recaída comparado con FLA+GO. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare event free survival (EFS) in patients receiving FLA+GO with and without venetoclax. All other secondary objectives refer to this same population
To compare the flow-based overall response rate (ORR) comprising CR, CRi, CRp
To compare the morphological overall response rate (ORR) comprising CR, CRi, CRp
To assess the duration of response (DOR)
To assess the cumulative incidence of relapse (CIR)
To assess relapse and non-relapse mortality (NRM) as competing events in patients receiving FLA+GO with and without venetoclax.
To describe the hematopoietic stem cells transplant (HSCT) rate
To describe the safety and tolerability of FLA+GO with and without venetoclax
To describe the pharmacokinetics of venetoclax in combination with FLA+GO
To describe the MRD-negative overall response rate (CR/CRi/CRp) rate
To compare the morphological International Working Group complete response (IWG-CR) rate |
Comparar la supervivencia sin acontecimientos(SSA) en pacientes que reciben FLA+GO con y sin venetoclax. Todos los otros objetivos secundarios se refieren a la misma población.
Comparar la tasa de respuesta global basada en flujo TRG)que comprende RC, RCi, RCp
Comparar la tasa de respuesta global morfológica(TRG) que comprende RC, RCi, RCp
Evaluar la duración de la respuesta(DR)
Evaluar la incidencia acumulada de recidiva (IAR)
Evaluar la mortalidad por recidiva y la mortalidad sin recidiva(MSR) como acontecimientos competitivos en pacientes que reciben FLA+GO con y sin venetoclax
Describir la tasa de trasplante de células madre hematopoyéticas(TCMH)
Describir la seguridad y tolerabilidad de FLA+GO con y sin venetoclax
Describir la farmacocinética de venetoclax en combinación con FLA+GO
Describir la tasa de respuesta global negativa para EMR(RC, RCi, RCp)
Comparar la tasa de respuesta completa morfológica según el Grupo de Trabajo Internacional (RC-IWG) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patient must have one of the following:
a. Children, adolescents, and young adults with acute myeloid leukemia without FLT3/ITD mutation in:
• Second relapse, who are sufficiently fit to undergo another round of intensive chemotherapy
• First relapse who per investigator discretion cannot tolerate additional anthracycline containing chemotherapy.
Patients must have a performance status corresponding to ECOG scores of 0, 1 or 2 (≥ 50% Lansky or Karnofsky score)
Patients must have fully recovered from the acute toxic effects of all prior anti-cancer therapy and must meet the minimum duration from prior anti-cancer directed therapy prior to enrolment (more details in the protocol).
Cytotoxic chemotherapy: Must not have received cytotoxic chemotherapy within 14 days prior to start of protocol treatment, except for corticosteroids, low dose cytarabine or hydroxyurea (see below) that can be given up to 24 hours prior to start of protocol treatment.
Antibodies: ≥ 21 days must have elapsed from infusion of last dose of an antibody-drug conjugate prior to start of protocol treatment.
Interleukins, Interferons and Cytokines : ≥ 21 days after the completion of interleukins, interferon or cytokines
Hematopoietic growth factors: ≥ 14 days after the last dose of a long-acting growth factor or ≥7 days for short-acting growth factor prior to start of protocol treatment.
Radiation therapy (RT): Between 14 and 84 days depeding on the extent of radiation fields
Stem Cell Infusions: ≥ 84 days since allogeneic bone marrow or stem cell transplant or boost infusion. No evidence of active graft versus host disease
Patients must be off medications to treat or prevent either graft-versus-host disease post bone marrow transplant or organ rejection post-transplant for at least 14 days
Cellular Therapy: ≥ 42 days after the completion of any type of cellular therapy
Adequate organ function . a.Adequate Renal Function defined as: •Calculated eGFR (based on Schwartz formula) or radioisotope GFR ≥ 60ml/min/1.73 m2, OR •A serum creatinine based on age/sex b.Adequate Liver Function defined as: •Total or direct (conjugated) bilirubin ≤ 1.5xULN, AND •Alkaline phosphatase ≤ 2.5xULN, AND •SGPT (ALT) ≤ 2.5xULN oIf liver abnormality is due to radiographically identifiable leukemia infiltrate, the patient will remain eligible. c.Cardiac performance: Minimum cardiac function defined as: •No history of congestive heart failure in need of medical treatment •No pre-treatment diminished left ventricular function on echocardiography (FS <25% or EF <40%) •No signs of congestive heart failure at presentation of relapse Informed consent: Patient, parent or legal guardian must sign and date informed consent and pediatric assent (when required), prior to the initiation of screening or study specific procedures
Patient, parent or legal guardian must sign and date informed consent and pediatric assent (when required), prior to the initiation of screening or study specific procedures, according to local law and legislation |
El paciente debe presentar uno de los siguientes aspectos:
a.Niños, adolescentes y adultos jóvenes con leucemia mielógena aguda sin mutación de FLT3/ITD en:
•Segunda recidiva, que están lo suficientemente sanos como para someterse a otra ronda de quimioterapia intensiva.
•Primera recidiva que, a criterio del investigador, no pueden tolerar una quimioterapia adicional con antraciclinas.
Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a puntuaciones ECOG de 0, 1 o 2 (puntuación ≥50 % según Lansky o Karnofsky).
Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos antineoplásicos anteriores y deben cumplir la siguiente duración mínima desde el tratamiento antineoplásico previo antes del inicio del tratamiento del protocolo.
Quimioterapia citotóxica: No deben haber recibido quimioterapia citotóxica en los 14 días previos al inicio del tratamiento del protocolo, excepto corticoesteroides, citarabina en dosis bajas o hidroxiurea (véase a continuación), que se pueden administrar hasta 24 horas antes del inicio del tratamiento del protocolo.
Anticuerpos: deben haber transcurrido ≥21 días desde la infusión de la última dosis de un conjugado anticuerpo-fármaco antes del inicio del tratamiento del protocolo
Interleucinas, interferones y citocinas: ≥21 días después de la finalización de las interleucinas, el interferón o las citocinas
Factores de crecimiento hematopoyéticos: ≥14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada o ≥7 días para un factor de crecimiento de acción corta antes del inicio del tratamiento del protocolo.
Radioterapia (RT): Entre 14 y 84 días dependiendo de la extensión de los campos de radiación
Infusiones de células madre: ≥ 84 días desde el trasplante alógeno de médula ósea o de células madre o infusión de refuerzo. Ausencia de signos de enfermedad de injerto contra huésped.
Los pacientes deben dejar de tomar medicamentos para tratar o prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea o del rechazo de un órgano después del trasplante durante al menos 14 días
Tratamiento celular: ≥42 días después de la finalización de cualquier tipo de tratamiento celular
Adecuada función orgánica: A. Función renal adecuada, definida como *TFGe calculada (según la fórmula de Schwartz, Apéndice III) o TFG por radioisótopos ≥60 ml/min/1,73 m2 *Creatinina sérica en función de la edad/sexo. B. Función hepática adecuada, definida como: Bilirrubina total o directa (conjugada) ≤ 1,5 x LSN, Y *Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN, Y SGPT (ALT) ≤ 2,5 x LSN si la anomalía hepática se debe a un infiltrado de leucemia identificable radiográficamente, el paciente seguirá siendo elegible. C. Rendimiento cardíaco: Función cardíaca mínima definida como: *Ausencia de antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva que requiriera tratamiento médico. *Ausencia de disminución de la función ventricular izquierda en la ecocardiografía antes del tratamiento (FA <25 % o FE <40 %)*Ausencia de signos de insuficiencia cardíaca congestiva en el momento de aparición de la recidiva. El paciente, el padre o tutor legal debe firmar y fechar el consentimiento informado y asentimientos pediátricos (cuando se requiera), antes del inicio del screening o de procedimientos específicos del estudio.
El paciente, el padre o tutor legal debe firmar y fechar el consentimiento informado y asentimiento pediátrico (cuando se requiera), antes de iniciar el screening o procedimientos específicos del estudio, de acuerdo con la ley local y legislación. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who in the opinion of the investigator may not be able to comply with the study requirements of the study, are not eligible.
Patients with Down syndrome.
Patients with Acute promyelocytic leukemia (APL) or Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML).
Patients with isolated CNS3 disease or symptomatic CNS3 disease.
Patients with malabsorption syndrome or any other condition that precludes enteral administration of venetoclax.
Patients who are currently receiving another investigational drug (GO is not considered investigational in this study).
Patients with Fanconi anemia, Kostmann syndrome, Shwachman syndrome or any other known congenital bone marrow failure syndrome.
Patients with known prior allergy to any of the medications used in protocol therapy.
Patients with documented active, uncontrolled infection at the time of study entry.
Known human immunodeficiency virus (HIV) infection. Note: HIV testing does not need to be conducted at screening unless it is required per local guidelines or institutional standard.
Concomitant Medications
- Patients who have received strong and moderate CYP3A inducers such as rifampin, carbamazepine, phenytoin, and St. John’s wort within 7 days of the start of study treatment.
- Patients who have consumed grapefruit, grapefruit products, Seville oranges (including marmalade containing Seville oranges) or starfruit within 3 days of the start of study treatment.
- Patients who are hypersensitive to the active substance or to any of the excipients listed in SPC.
Pregnancy or Breast-Feeding:
- Patients who are pregnant or breast-feeding.
- Patients of reproductive potential may not participate unless they have agreed to use a highly effective contraceptive method per CTFG guidelines for the duration of study therapy and for 6 months after the completion of all study therapy.
- Male patients must use a condom during intercourse and agree not to father a child or donate sperm during therapy and for the duration of study therapy and for 4 months after the completion of all study therapy.
Gemtuzumab ozogamicin should not be given:
• to patients with history of veno-occlusive disease (VOD)/Sinusoidal obstruction syndrome (SOS) grade 3 or 4
• to patients with CD33 negative leukemic blasts (determined at local lab)
These patients are eligible for the study but will not be treated with gemtuzumab ozogamicin. |
Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos del estudio del estudio, no son elegibles.
Pacientes con síndrome de Down.
Pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL) o leucemia mielomonocítica juvenil (JMML).
Pacientes con enfermedad del SNC3 aislada o enfermedad del SNC3 sintomática.
Pacientes con síndrome de malabsorción o cualquier otra condición que impida la administración enteral de venetoclax.
Pacientes que actualmente reciben otro fármaco en investigación (GO no se considera en investigación en este estudio).
Pacientes con anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de insuficiencia medular congénita conocida.
Pacientes con alergia previa conocida a cualquiera de los medicamentos utilizados en la terapia del protocolo.
Pacientes con infección activa no controlada documentada en el momento del ingreso al estudio.
Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: No es necesario realizar la prueba del VIH en la selección, a menos que lo exijan las pautas locales o el estándar institucional.
Medicaciones concomitantes
- Pacientes que hayan recibido inductores potentes y moderados de CYP3A como rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan en los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
- Pacientes que hayan consumido toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
- Pacientes hipersensibles al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la ficha técnica.
Embarazo o Lactancia:
- Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
- Los pacientes con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo altamente efectivo según las pautas de CTFG durante la duración de la terapia del estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización de toda la terapia del estudio.
- Los pacientes varones deben usar un condón durante las relaciones sexuales y aceptar no engendrar un hijo ni donar esperma durante la terapia y durante la duración de la terapia de estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización de toda la terapia de estudio.
Gemtuzumab ozogamicina no debe administrarse:
• a pacientes con antecedentes de enfermedad venooclusiva (EVO)/síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS) de grado 3 o 4
• a pacientes con blastos leucémicos CD33 negativos (determinado en el laboratorio local)
Estos pacientes son elegibles para el estudio pero no serán tratados con gemtuzumab ozogamicina |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is overall survival (OS). OS is defined as time from randomization until death of any cause. |
| La primera variable de evaluación es la supervivencia global (SG). SG es definida desde el tiempo de randomización hast ala muerte por cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 28 days, 12 months, 24 months, 36 months, 48 months, 50 months |
| 28 dias, 12 meses, 24 meses, 36 meses, 48 meses, 50 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Morphology and flow-based event-free survival (EFS): days from date of randomization to the first event (subsequent relapse after CR, death of any cause, failure to achieve remission (CR, CRp or CRi) after 2 cycles of treatment, or secondary malignancy). Patients who are event-free will be censored at date of last adequate disease assessment. Treatment failure (defined by morphology and flow as not achieving remission after two cycles in separate analyses) is calculated as an event at day 1.
Flow-based overall response rate (ORR)
Morphological ORR
Duration of response (DOR): Time from documentation of disease response (CR/CRp/CRi) to disease progression or death of disease, whichever occurs earlier
Cumulative incidence of relapse (CIR): estimate of the risk that a patient will develop a relapse during a specified period of time
Non-relapse mortality (NRM): death without recurrent or progression during treatment
Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) Rate: The rate of those proceeding to subsequent hematopoietic stem cell transplantation as consolidation therapy is calculated as the number of patients who receive a hematopoietic stem cell infusion divided by the total number of patients enrolled
Safety
Pharmacokinetics (PK) of venetoclax in blood in combination with intensive chemotherapy and GO
MRD negative CR/CRp/CRi: CR/CRp/CRi with no detectable residual disease defined as <0.1% leukemic blasts in a cellular BM by central flow cytometry
To compare the morphological International Working Group complete response (IWG-CR) rate in patients receiving FLA+GO with and without venetoclax. |
Morfología y supervivencia sin acontecimientos (SSA) basada en flujo: días desde la fecha de aleatorización hasta el primer acontecimiento (recidiva posterior tras RC, muerte por cualquier causa, fracaso para alcanzar la remisión (RC, RCp o RCi) después de 2 ciclos de tratamiento o neoplasia maligna secundaria). Los pacientes sin acontecimientos se censurarán en la fecha de la última evaluación adecuada de la enfermedad. El fracaso terapéutico (definido por morfología y flujo como no lograr la remisión después de dos ciclos en análisis separados) se calcula como un acontecimiento el día 1.
Tasa de respuesta global (TRG) basada en flujo que comprende:
TRG morfológica
Duración de la respuesta (DR): Tiempo transcurrido desde la documentación de la respuesta de la enfermedad (RC/RCp/RCi) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte a causa de la enfermedad, lo que ocurra antes.
Duración de la respuesta (DR): Tiempo transcurrido desde la documentación de la respuesta de la enfermedad (RC/RCp/RCi) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte a causa de la enfermedad, lo que ocurra antes.
Incidencia acumulada de recidiva (IAR): Estimación del riesgo de que un paciente desarrolle una recidiva durante un periodo de tiempo especificado.
Mortalidad sin recidiva (MSR): Muerte sin recurrencia o progresión de la enfermedad durante el tratamiento.
Tasa de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH): La tasa de pacientes que van a someterse a un trasplante posterior de células madre hematopoyéticas como tratamiento de consolidación se calcula como el número de pacientes que reciben una infusión de células madre hematopoyéticas dividido entre el número total de pacientes inscritos.
Seguridad
Farmacocinética (FC) de venetoclax en sangre en combinación con quimioterapia intensiva y GO.
La enfermedad mínima residual (EMR) negativa se define como los pacientes que logran una TRG (RC/RCp/RCi) y <0,1 % de blastos leucémicos en una MO celular mediante citometría de flujo central. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 28 days, 12 months, 24 months, 36 months, 48 months, 50 months |
| 28 días, 12 meses, 24 meses, 36 meses, 48 meses, 50 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| New Zealand |
| United States |
| Austria |
| Finland |
| France |
| Sweden |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| Ireland |
| Norway |
| Portugal |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Subject Last Visit (LVLS) |
| Ultima visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
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