E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
CDKL5 DEFICIENCY DISORDER |
Sindrome por deficiencia de CDKL5 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
CDKL5 deficiency disorder is characterized by seizures that begin in infancy, followed by significant delays in many aspects of development |
El trastorno por deficiencia de CDKL5 se caracteriza por convulsiones que comienzan en la infancia, seguidas de retrasos significativos en muchos aspectos del desarrollo. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 22.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10083005 |
E.1.2 | Term | CDKL5 deficiency disorder |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1 Objectives: Efficacy • To demonstrate that ZX008 0.8 mg/kg/day is superior to placebo as an adjunctive therapy for pediatric and adult subjects with CDD • To assess global improvement with ZX008 treatment in pediatric and adult subjects with CDD Safety • To characterize the safety and tolerability of ZX008 in pediatric and adult subjects with CDD Pharmacokinetics • To assess the pharmacokinetics (PK) of ZX008 at steady-state in pediatric and adult subjects with CDD Part 2 Objectives: Efficacy • To assess long-term effectiveness of ZX008 as an adjunctive therapy for pediatric and adult subjects with CDD • To assess global improvement with ZX008 treatment in pediatric and adult subjects with CDD Safety • To characterize the long-term safety and tolerability of ZX008 in pediatric and adult subjects with CDD |
Objetivos parte 1: 1º Eficacia: • Demostrar que ZX008 a una dosis de 0,8 mg/kg al día es más eficaz que el placebo como tto. complementario para pac. adultos y ped. con CDD según la disminución de la frecuencia de convulsiones motoras contables. • Evaluar mejoría global producida por el tto. con ZX008 en pac. adultos y ped. con CDD medida con la escala de CGI-I. 2º Seguridad: • Caracterizar seguridad y tolerabilidad del ZX008 en pac. adultos y ped. con CDD 3º Farmacocinét: • Evaluar farmacocinética (FC) del ZX008 en estado estacionario en pac. adultos y ped. con CDD. Objetivos parte 2: 1º Eficacia: • Evaluar eficacia a largo plazo del ZX008 como tto. complem. para pac. adultos y ped. con CDD según la disminución de la frecuencia de convulsiones motoras contables. • Evaluar mejoría global producida por el tto. con ZX008 en pac. adultos y ped. con CDD medida con la escala CGI-I. 2º Seguridad: • Caracterizar seguridad y tolerabilidad a largo plazo del ZX008 en pac. adultos y ped. con CDD. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not applicable |
No aplicable |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject has a confirmed pathogenic or likely pathogenic mutation in the CDKL5 gene and a clinical diagnosis of CDD with epilepsy onset in the first year of life, plus motor and developmental delays. 2. Subject is male or female, aged 1 to 35 years, inclusive, as of the day of the Screening Visit. Subjects aged 1 to < 2 years will ONLY be permitted to enroll in the trial AFTER the DSMB has determined that it is appropriate to do so based on a planned unblinded interim safety review to be conducted after approximately 40 subjects aged ≥ 2 to 35 years have completed Visit 6. 3. Subject must have failed to achieve seizure control despite previous or current use of 2 or more AETs. 4. Subject is currently receiving at least 1 concomitant antiseizure treatment: antiseizure medication (ASM), vagus nerve stimulation (VNS), responsive neurostimulation (RNS), or ketogenic diet (KD). During the trial, rescue medications or interventions for rescue treatment of seizures will not be counted towards the total number of antiseizure treatments established at Baseline. 5. All medications or interventions for epilepsy (including VNS, RNS, and KD) must be stable prior to screening and are expected to remain stable throughout the study. In order to establish stability at BL, duration of treatment with medications or interventions for epilepsy prior to the Screening visit must be as follows: VNS and RNS: ≥ 6 months duration; ASMs or KD: ≥ 4 weeks duration. 6. At the Screening Visit, parent/caregiver reports that subject has ≥ 4 countable motor seizures (CMS) per week. CMS include distinct seizures of the generalized tonic-clonic [GTC], bilateral clonic, bilateral tonic, atonic (drop), bilateral tonic/atonic (drop), or focal to bilateral tonic-clonic type lasting approximately 3 seconds or longer, to distinguish from short-clustered seizures, spasms, or jerks. 7. Subject (and/or subject’s parent[s]/legal guardian[s]) has provided written informed consent (and assent if applicable). 8. Subject (and/or subject’s parent/caregiver) is willing and able to comply with study requirements (including diary completion, visit schedule, and study drug accountability). |
1. El paciente tiene una mutación patógena o posiblemente patógena confirmada en el gen CDKL5 y un diagnóstico clínico de CDD con aparición de epilepsia en el primer año de vida, además de retrasos motores y de desarrollo. 2. El paciente es hombre o mujer, y tiene entre 1 y 35 años el día de la visita de selección. Los pacientes que tengan entre 1 y menos de 2 años SOLO podrán participar en el ensayo DESPUÉS de que el CSDS haya determinado que es adecuado según una revisión intermedia de seguridad sin enmascaramiento programada que se llevará a cabo después de que unos 40 pacientes entre 2 y 35 años hayan finalizado la visita 6. 3. Los pacientes no deben haber conseguido controlar las convulsiones a pesar de usar con anterioridad o en la actualidad 2 o más TAE. 4. En la actualidad, el paciente recibe al menos 1 tratamiento anticonvulsivo concomitante: anticonvulsivos (AC), estimulación del nervio vago (ENV), neuroestimulación reactiva (NER) o dieta cetogénica (DC). Durante el ensayo, no se contabilizarán los medicamentos de rescate ni las intervenciones de rescate para controlar las convulsiones en el número total de tratamientos anticonvulsivos establecidos en el momento basal. 5. Todos los medicamentos o las intervenciones para la epilepsia (incluidos la ENV, la NER y la DC) deben ser estables antes de la selección y se espera que continúen estables durante el estudio. Para determinar la estabilidad en el momento basal, la duración del tratamiento con medicamentos o las intervenciones para la epilepsia previas a la visita de selección deben ser las siguientes: ENV y NER ≥6 meses de duración; AC o DC ≥4 semanas de duración. 6. En la visita de selección, informes del progenitor o del cuidador que indiquen que el paciente tiene 4 o más convulsiones motoras contables (CMC) por semana. Las CMC incluyen diferentes convulsiones de tipo tonicoclónico (CTC), clónico bilateral, tónico bilateral, atónico, bilateral tónico o atónico (caídas), o de focal a tonicoclónico bilateral que duren unos 3 segundos o más, para distinguirlas de las convulsiones agrupadas cortas, los espasmos o el delirium tremens. 7. El paciente (y sus progenitores o el tutor legal) ha otorgado su consentimiento informado por escrito (y asentimiento su procede). 8. El paciente (y sus progenitores o el cuidador) está dispuesto y es capaz de cumplir los requisitos del estudio (incluido rellenar el diario, el programa de visitas y el recuento del medicamento del est |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has a known hypersensitivity to fenfluramine or any of the excipients in the study drug. 2. Subject has a diagnosis of pulmonary arterial hypertension. 3. Subject has a clinically significant medical condition, including chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, or portal hypertension, or has had clinically relevant symptoms or a clinically significant illness currently or in the 4 weeks prior to the Screening Visit, other than epilepsy, that would negatively impact study participation, collection of study data, or pose a risk to the subject. 4. Subject has current or past history of cardiovascular or cerebrovascular disease, such as cardiac valvulopathy, myocardial infarction or stroke, severe ventricular arrhythmias, or clinically significant structural cardiac abnormality, including but not limited to mitral valve prolapse, atrial or ventricular septal defects, patent ductus arteriosus, and patent foramen ovale with reversal of shunt. (Note: Patent foramen ovale or a bicuspid aortic valve are not considered exclusionary.) 5. Subject has current eating disorder that suggests anorexia nervosa or bulimia. 6. Subject has a current or past history of glaucoma. 7. Subject is taking > 4 concomitant ASMs. Rescue medications are not included in the count. 8. Subject is receiving concomitant treatment with cannabidiol (CBD) other than Epidiolex/Epidyolex or is being actively treated with tetrahydrocannabinol (THC) or any marijuana product for any condition. Disallowed medications are subject to wash-out requirements. 9.Subject has moderate to severe hepatic impairment, assessed based on the Child-Pugh system. 10. Subject has moderate to severe renal impairment (estimated glomerular filtration rate < 50 mL/min/1.73 m2 calculated with the Isotope Dilution Mass Spectrometry [IDMS] Traceable Schwartz equation for children and the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] equation for adults, using actual body weight). 11. Subject is receiving concomitant therapy with any of the following: centrally-acting anorectic agents; monoamine-oxidase inhibitors; any centrally-acting compound with clinically appreciable amount of serotonin agonist or antagonist properties, including serotonin reuptake inhibition; other centrally-acting noradrenergic agonists, including atomoxetine; or cyproheptadine. (Note: Short-term requirements for prohibited medications will be handled on a per case basis by the Medical Monitor.) 12. Subject has participated in another interventional clinical trial within 30 days of the Screening Visit or is currently receiving an investigational product. 13. Female subjects of childbearing potential must not be pregnant or breastfeeding. Female subjects of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test at Screening. Subjects of childbearing or child-fathering potential must be willing to use an approved method of highly effective contraception, which includes abstinence, while participating in this study and for 90 days after the last dose of study drug. 14. Subject is known to be human immunodeficiency virus positive. 15. Subject is known to have active viral hepatitis B or C. 16. Subject is institutionalized in a facility that does not provide skilled epilepsy care. 17. Subject has previously been treated with Fintepla® (fenfluramine) prior to the Screening Visit. |
1. El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a la fenfluramina o a alguno de los excipientes del medicamento del estudio. 2. Al paciente se le ha diagnosticado hipertensión arterial pulmonar. 3. El paciente sufre una enfermedad de importancia clínica como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la enfermedad pulmonar intersticial, hipertensión portal o ha tenido síntomas o una enfermedad de importancia clínica en la actualidad o durante las 4 semanas anteriores a la visita de selección, que no sea epilepsia y que pueda afectar de manera negativa la participación en el estudio, la recopilación de datos del estudio o que supongan un riesgo para el paciente. 4. El paciente sufre o tiene antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, como la valvulopatía cardiaca, el infarto de miocardio o el ictus, las arritmias ventriculares graves o anomalías cardiacas estructurales de importancia clínica, incluidos, entre otros, el prolapso de la válvula mitral, defectos septales atriales o ventriculares, el conducto arterial persistente y el agujero oval persistente con inhibición de la derivación. (Nota: El agujero oval persistente o una válvula aórtica bicúspide no se consideran excluyentes). 5. El paciente tiene un trastorno alimentario que sugiere anorexia nerviosa o bulimia. 6. El paciente sufre o tiene antecedentes de glaucoma. 7. El paciente toma más de 4 anticonvulsivos concomitantes, sin contar los medicamentos de rescate. 8. El paciente recibe tratamiento concomitante con canabidiol (CBD) que no sea Epidiolex/Epidyolex o recibe un tratamiento activo con tetrahidrocanabinol (THC) o productos de la marihuana para alguna enfermedad. Si se toman medicamentos no permitidos, será necesario aplicar los requisitos de reposo farmacológico. 9. El paciente sufre una insuficiencia hepática moderada o grave, evaluada con el sistema de Child-Pugh (apéndice 1). 10. El paciente sufre una insuficiencia renal moderada o grave (tasa de filtración glomerular estimada <50 ml/min/1,73 m2 calculada, en pacientes pediátricos, con la ecuación de Schwartz con trazabilidad a IDMS [espectroscopía de masas y disolución isotópica] y, en pacientes adultos, con la ecuación del grupo de colaboración de epidemiología de la insuficiencia renal crónica [CKD-Epi], con el peso corporal real). 11. El paciente recibe un tratamiento concomitante con algunos de los siguientes: medicamentos anorexígenos de acción central; inhibidores de la monoaminooxidasa; compuestos de acción central con propiedades agonistas y antagonistas de la serotonina apreciables desde un punto de vista clínico, incluida la inhibición de la recaptación de la serotonina; otros agonistas noradrenérgicos con acción central, incluida la atomoxetina; o ciproheptadina (el apéndice 2 incluye una lista de medicamentos prohibidos). (Nota: El supervisor médico abordará los requisitos a corto plazo para los medicamentos prohibidos caso por caso). 12. El paciente ha participado en otro ensayo clínico intervencionista durante los 30 días anteriores a la visita de selección o en la actualidad recibe un producto en investigación. 13. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando. Las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero o en orina durante la selección. Las mujeres en edad fértil o los hombres capaces de engendrar deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo muy fiable aprobado, incluida la abstinencia, durante su participación en el estudio y durante los 90 días siguientes a la última dosis del medicamento del estudio. 14. Se sabe que el paciente tiene el virus de la inmunodeficiencia humana. 15. Se sabe que el paciente sufre hepatitis B o C activa. 16. El paciente está ingresado en una institución que no proporciona cuidados profesionales para la epilepsia. 17. El paciente ha recibido un tratamiento anterior con Fintepla® (fenfluramina) antes de la visita de selección. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of Part 1 is the primary endpoint of the entire study: • The median percentage change from the Baseline Period (Baseline) in "monthly (28 days) countable motor seizure frequency," or CMSF, during the combined Titration and Maintenance Periods (T+M) in the ZX008 0.8 mg/kg/day group compared with the placebo group |
El criterio de valoración principal de la parte 1 es el criterio de valoración principal de todo el estudio. • La mediana del cambio porcentual desde el periodo basal (momento basal) en la «frecuencia de convulsiones motoras contables (FCMC) mensuales (28 días)» durante los periodos de ajuste de la dosis y de mantenimiento combinados (A + M) en el grupo que recibe ZX008 a una dosis de 0,8 mg/kg al día comparada con la del grupo que recibe el placebo |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
One time point at end of 14 weeks (T + M) period. |
Un punto de tiempo al final del período de 14 semanas (T + M). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary: • The percentage of subjects who achieve a ≥ 50% reduction from Baseline in CMSF during T+M in the ZX008 0.8 mg/kg/day group compared with the placebo group • The percentage of subjects who achieve a CGI-I rating of much or very much improved as assessed by the Investigator at the end of T+M in the ZX008 0.8 mg/kg group compared with the placebo group • The median percentage change from Baseline in monthly GTC seizure frequency during T+M in the ZX008 0.8 mg/kg/day group compared with the placebo group |
El porcentaje de pacientes que consiguen una reducción igual o superior al 50 % desde el momento basal de las FCMC durante A + M en el grupo que recibe ZX008 a una dosis de 0,8 mg/kg al día comparado con el del grupo que recibe el placebo • El porcentaje de pacientes que consiguen una clasificación CGI-I de mucha o muchísima mejoría en la evaluación del investigador al final de A + M en el grupo que recibe ZX008 a una dosis de 0,8 mg/kg comparado con el del grupo que recibe el placebo • La mediana del cambio porcentual desde el momento basal en la frecuencia mensual de convulsiones motoras CTC durante A + M |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
One time point at end of 14 weeks (T + M) period. |
Un punto de tiempo al final del período de 14 semanas (T + M). |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Israel |
Japan |
United States |
Austria |
France |
Netherlands |
Spain |
Germany |
Italy |
Belgium |
Denmark |
Ireland |
Portugal |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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After subject has received study drug for 1 year in the Part 2 OLE Treatment Period |
Despues de que el paciente haya recibido la medicación del estudio durante 1 año en el periodo de tratamiento de extensión de la parte 2 |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |