| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| CDKL5 DEFICIENCY DISORDER |
| Disturbo da deficit di CDKL5 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| CDKL5 deficiency disorder is characterized by seizures that begin in infancy, followed by significant delays in many aspects of development |
| Il disturbo da deficit di CDKL5 è caratterizzato da convulsioni che insorgono dall'infanzia, seguite da ritardi significativi in ¿¿molti aspetti dello sviluppo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10083005 |
| E.1.2 | Term | CDKL5 deficiency disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1 Objectives:
Efficacy
• To demonstrate that ZX008 0.8 mg/kg/day is superior to placebo as an
adjunctive therapy for pediatric and adult subjects with CDD
• To assess global improvement with ZX008 treatment in pediatric and
adult subjects with CDD
Safety
• To characterize the safety and tolerability of ZX008 in pediatric and
adult subjects with CDD
Pharmacokinetics
• To assess the pharmacokinetics (PK) of ZX008 at steady-state in
pediatric and adult subjects with CDD
Part 2 Objectives:
Efficacy
• To assess long-term effectiveness of ZX008 as an adjunctive therapy
for pediatric and adult subjects with CDD
• To assess global improvement with ZX008 treatment in pediatric and
adult subjects with CDD
Safety
• To characterize the long-term safety and tolerability of ZX008 in
pediatric and adult subjects with CDD |
Obiettivi Pt 1
Efficacia
•Dimostrare ZX008 0,8 mg/kg/die superiore a placebo cm terapia aggiuntiva in soggetti pediatrici e adulti con CDD
•Valutare miglioramento complessivo raggiunto con trattamento ZX008 in soggetti pediatrici e adulti con CDD
Sicurezza
•Caratterizzare sicurezza e tollerabilità di ZX008 in soggetti pediatrici e adulti con CDD
PK
•Valutare PK di ZX008 allo stadio stazionario in soggetti pediatrici e adulti con CDD
Obiettivi Pt 2
Efficacia
•Valutare efficacia a lungo termine di ZX008 come terapia aggiuntiva per soggetti pediatrici e adulti con CDD
•Valutare miglioramento globale raggiunto con trattamento ZX008 in soggetti pediatrici e adulti con CDD
Sicurezza
•Caratterizzare sicurezza e tollerabilità a lungo termine di ZX008 in soggetti pediatrici e adulti con CDD |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject has a confirmed pathogenic or likely pathogenic mutation in the CDKL5 gene and a clinical diagnosis of CDD with epilepsy onset in the first year of life, plus motor and developmental delays.
2. Subject is male or female, aged 1 to 35 years, inclusive, as of the day of the Screening Visit. Subjects aged 1 to < 2 years will ONLY be permitted to enroll in the trial AFTER the DSMB has determined that it is appropriate to do so based on a planned unblinded interim safety review to be conducted after approximately 40 subjects aged = 2 to 35 years have completed Visit 6.
3. Subject must have failed to achieve seizure control despite previous or current use of 2 or more AETs.
4. Subject is currently receiving at least 1 concomitant antiseizure treatment: antiseizure medication (ASM), vagus nerve stimulation (VNS), responsive neurostimulation (RNS), or ketogenic diet (KD). During the trial, rescue medications or interventions for rescue treatment of seizures will not be counted towards the total number of antiseizure treatments established at Baseline.
5. All medications or interventions for epilepsy (including VNS, RNS, and KD) must be stable prior to screening and are expected to remain stable throughout the study. In order to establish stability at BL, duration of treatment with medications or interventions for epilepsy prior to the Screening visit must be as follows: VNS and RNS: = 6 months duration; ASMs or KD: = 4 weeks duration.
6. At the Screening Visit, parent/caregiver reports that subject has = 4 countable motor seizures (CMS) per week. CMS include distinct seizures of the generalized tonic-clonic [GTC], bilateral clonic, bilateral tonic, atonic (drop), bilateral tonic/atonic (drop), or focal to bilateral tonicclonic type lasting approximately 3 seconds or longer, to distinguish from short-clustered seizures, spasms, or jerks.
7. Subject (and/or subject's parent[s]/legal guardian[s]) has provided written informed consent (and assent if applicable).
8. Subject (and/or subject's parent/caregiver) is willing and able to comply with study requirements (including diary completion, visit schedule, and study drug accountability). |
Per essere idonei a essere arruolati in questo studio, i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione:
1. Il soggetto presenta una mutazione patogena confermata o una mutazione presumibilmente patogena nel gene CDKL5 e una diagnosi clinica di CDD con insorgenza di epilessia nel primo anno di vita, in associazione a ritardi motori e di sviluppo.
2. Il soggetto è di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 1 e 35 inclusi il giorno della Visita di screening. I soggetti di età compresa tra 1 e < 2 anni potranno arruolarsi nella sperimentazione SOLO DOPO che il DSMB avrà stabilito che sia appropriato farlo in base a una revisione della sicurezza ad interim non in cieco programmata, da svolgersi dopo che circa 40 soggetti di età compresa tra = 2 e 35 anni avranno completato la Visita 6.
3. Il soggetto deve non aver raggiunto il controllo delle crisi convulsive nonostante l’uso precedente o concomitante di 2 o più AET.
4. Il soggetto sta ricevendo al momento almeno 1 trattamento anticonvulsivo concomitante: farmaco anticonvulsivo (ASM), stimolazione del nervo vagale (VNS), neurostimolazione responsiva (RNS) o dieta chetogenica (KD). Durante la sperimentazione, i medicinali di soccorso o gli interventi per il trattamento di soccorso delle crisi convulsive non saranno conteggiati nel numero totale di trattamenti anticonvulsivi al Basale.
5. Tutti i medicinali o gli interventi per l’epilessia (compresi VNS, RNS e KD) devono essere stabili prima dello screening e si prevede che rimangano stabili per tutto lo studio. Per determinare la stabilità al BL, la durata del trattamento con medicinali o interventi per l’epilessia prima della visita di Screening deve essere la seguente: VNS e RNS: = 6 mesi di durata; ASM o KD: = 4 settimane di durata.
6. Alla Visita di screening, segnalazione da parte del genitore/caregiver che il soggetto ha = 4 crisi convulsive motorie (CMS) numerabili a settimana. Le CMS comprendono crisi convulsive distinte di tipo generalizzato tonico-clonico (GTC), bilaterale clonico, bilaterale tonico, atonico (caduta), bilaterale tonico/atonico (caduta), o da focale a bilaterale tonico-clonico che durano circa 3 secondi o più a lungo, per distinguerle da crisi convulsive brevi-raggruppate, spasmi o scatti.
7. Il soggetto (e/o il(i) genitore(i)/tutore(i) legale(i) del soggetto) ha fornito il consenso informato scritto (e l’assenso se pertinente).
8. Il soggetto (e/o il genitore/caregiver del soggetto) desidera ed è capace di aderire ai requisiti dello studio (compresi la compilazione del diario, il programma delle visite e la contabilità del farmaco in studio). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has a known hypersensitivity to fenfluramine or any of the excipients in the study drug.
2. Subject has a diagnosis of pulmonary arterial hypertension.
3. Subject has a clinically significant medical condition, including chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, or portal hypertension, or has had clinically relevant symptoms or a clinically significant illness currently or in the 4 weeks prior to the Screening Visit, other than epilepsy, that would negatively impact study participation, collection of study data, or pose a risk to the subject.
4. Subject has current or past history of cardiovascular or cerebrovascular disease, such as cardiac valvulopathy, myocardial infarction or stroke, severe ventricular arrhythmias, or clinically significant structural cardiac abnormality, including but not limited to mitral valve prolapse, atrial or ventricular septal defects, patent ductus arteriosus, and patent foramen ovale with reversal of shunt. (Note: Patent foramen ovale or a bicuspid aortic valve are not considered exclusionary.)
5. Subject has current eating disorder that suggests anorexia nervosa or bulimia.
6. Subject has a current or past history of glaucoma.
7. Subject is taking > 4 concomitant ASMs. Rescue medications are not included in the count.
8. Subject is receiving concomitant treatment with cannabidiol (CBD) other than Epidiolex/Epidyolex or is being actively treated with tetrahydrocannabinol (THC) or any marijuana product for any condition. Disallowed medications are subject to wash-out requirements.
09. Subject has moderate to severe hepatic impairment, assessed based on the Child-Pugh system.
10. Subject has moderate to severe renal impairment (estimated glomerular filtration rate < 50 mL/min/1.73 m2 calculated with the Isotope Dilution Mass Spectrometry [IDMS] Traceable Schwartz equation for children and the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] equation for adults, using actual body weight).
11. Subject is receiving concomitant therapy with any of the following: centrally-acting anorectic agents; monoamine-oxidase inhibitors; any centrally-acting compound with clinically appreciable amount of serotonin agonist or antagonist properties, including serotonin reuptake inhibition; other centrally-acting noradrenergic agonists, including
atomoxetine; or cyproheptadine. (Note: Short-term requirements for prohibited medications will be handled on a per case basis by the Medical Monitor.)
12. Subject has participated in another interventional clinical trial within 30 days of the Screening Visit or is currently receiving an investigational product.
13. Female subjects of childbearing potential must not be pregnant or breastfeeding. Female subjects of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test at Screening. Subjects of childbearing or child-fathering potential must be willing to use an approved method of highly effective contraception, which includes
abstinence, while participating in this study and for 90 days after the last dose of study drug.
14. Subject is known to be human immunodeficiency virus positive.
15. Subject is known to have active viral hepatitis B or C.
16. Subject is institutionalized in a facility that does not provide skilled epilepsy care.
17. Subject has previously been treated with Fintepla® (fenfluramine) prior to the Screening Visit. |
1. Il soggetto ha un’ipersensibilità nota alla fenfluramina o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
2. Il soggetto ha una diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare.
3. Il soggetto ha una patologia clinicamente significativa, compresa broncopneumopatia cronica ostruttiva, malattia interstiziale polmonare, o ipertensione portale, o ha avuto sintomi clinicamente rilevanti o ha attualmente o ha avuto nelle 4 settimane precedenti la Visita di screening una malattia clinicamente significativa, diversa dall’epilessia, che avrebbe un impatto negativo sulla partecipazione allo studio, sulla raccolta dei dati dello studio, o sarebbe un rischio per il soggetto.
4. Il soggetto ha una storia attuale o pregressa di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, quale valvulopatia cardiaca, infarto del miocardio o ictus, gravi aritmie ventricolari, o anomalia cardiaca strutturale clinicamente significativa, inclusi a titolo esemplificativo prolasso della valvola mitrale, difetti del setto atriale o ventricolare, pervietà del dotto arterioso, e pervietà del forame ovale con inversione di shunt. (Nota: la pervietà del forame ovale o una valvola aortica bicuspide non determinano l’esclusione.)
5. Il soggetto ha al momento un disturbo della nutrizione indicativo di anoressia nervosa o bulimia.
6. Il soggetto ha una storia attuale o pregressa di glaucoma.
7. Il soggetto assume > 4 ASM concomitanti. I medicinali di salvataggio non sono compresi nella conta.
8. Il soggetto sta ricevendo il trattamento concomitante con un cannabidiolo (CBD) diverso da Epidiolex/Epidyolex o è in trattamento attivo con tetraidrocannabinolo (THC) o qualsiasi altro prodotto a base di marijuana per qualsiasi patologia. I medicinali non concessi sono soggetti ai requisiti di wash-out.
9. Il soggetto ha una compromissione epatica da moderata a grave, valutata in base al sistema Child-Pugh (Appendice 1).
10. Il soggetto ha una compromissione renale da moderata a grave (tasso di filtrazione glomerulare stimato < 50 mL/min/1,73 m2 calcolato mediante l’equazione tracciabile di Schwart della spettrometria di massa a diluizione isotopica (IDMS) per i bambini e l’equazione sviluppata dalla Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) per gli adulti, usando il peso corporeo effettivo).
11. Il soggetto sta ricevendo la terapia concomitante con uno dei seguenti farmaci: agenti anoressizzanti che agiscono a livello centrale, inibitori delle monoamino ossidasi, qualsiasi composto che agisce a livello centrale con una quantità clinicamente apprezzabile di proprietà serotonino-agoniste o antagoniste, compresa inibizione della ricaptazione della serotonina, altri agonisti noradrenergici che agiscono a livello contrale, compresa atomoxetina; o ciproeptadina (vedere l’Appendice 2 per un elenco dei medicinali proibiti). (Nota: i requisiti a breve termine per i medicinali proibiti saranno gestiti caso per caso dal monitor clinico.)
12. Il soggetto ha partecipato a un’altra sperimentazione clinica interventistica nei 30 precedenti la Visita di screening o sta al momento ricevendo un medicinale sperimentale.
13. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza o allattare con latte materno. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario o sierico negativo allo Screening. I soggetti in età fertile o i soggetti di sesso maschile in grado di procreare devono essere disposti a usare metodi contraccettivi approvati altamente efficaci, inclusa l’astinenza, durante la partecipazione e per 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
14. Il soggetto ha una positività nota per il virus dell’immunodeficienza umana.
15. Il soggetto ha epatite B o C in atto nota.
16. Il soggetto è ricoverato in un istituto che non fornisce cure specializzate per l’epilessia.
17. Il soggetto è stato precedentemente trattato con Fintepla® (fenfluramina) prima della Visita di screening. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of Part 1 is the primary endpoint of the entire study:
• The median percentage change from the Baseline Period (Baseline) in "monthly (28 days) countable motor seizure frequency," or CMSF, during the combined Titration and Maintenance Periods (T+M) in the ZX008 0.8 mg/kg/day group compared with the placebo group |
L’endpoint primario della Parte 1 corrisponde all’endpoint primario dell’intero studio.
• Percentuale mediana di cambiamento dal Periodo basale (Basale) nella “frequenza mensile (28 giorni) delle crisi convulsive motorie numerabili” o CMSF, nei Periodi combinati di Titolazione e Mantenimento (T+M) nel gruppo ZX008 0,8 mg/kg/die rispetto al gruppo placebo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| One time point at end of 14 weeks (T + M) period. |
| Un punto temporale alla fine del periodo di 14 settimane (T + M). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary:
• The percentage of subjects who achieve a = 50% reduction from Baseline in CMSF during T+M in the ZX008 0.8 mg/kg/day group compared with the placebo group
• The percentage of subjects who achieve a CGI-I rating of much or very much improved as assessed by the Investigator at the end of T+M in the ZX008 0.8 mg/kg group compared with the placebo group
• The median percentage change from Baseline in monthly GTC seizure frequency during T+M in the ZX008 0.8 mg/kg/day group compared with the placebo group |
Secondari chiave:
• Percentuale di soggetti che raggiungono una riduzione = 50% dal Basale delle CMSF durante T+M nel gruppo ZX008 0,8 mg/kg/die rispetto al gruppo placebo
• Percentuale di soggetti che raggiungono una valutazione CGI-I di molto o moltissimo migliorato in base alla valutazione dello Sperimentatore alla fine del T+M nel gruppo ZX008 0,8 mg/kg rispetto al gruppo placebo
• Percentuale mediana di cambiamento dal Basale nella frequenza mensile delle crisi convulsive GTC durante T+M nel gruppo ZX008 0,8 mg/kg/die rispetto al gruppo placebo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| One time point at end of 14 weeks (T + M) period. |
| Un punto temporale alla fine del periodo di 14 settimane (T + M). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Japan |
| United States |
| Austria |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| Ireland |
| Portugal |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| After subject has received study drug for 1 year in the Part 2 OLE Treatment Period |
| Dopo che il soggetto ha ricevuto il farmaco in studio per 1 anno nella Parte 2: Periodo di trattamento in aperto (OLE) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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