| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| immune hyperactivation in COVID-19 patients |
| hiperactivación inmunológica en pacientes con COVID-19 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| immune hyperactivation in COVID-19 patients |
| hiperactivación inmunológica en pacientes con COVID-19 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the clinical trial will be to evaluate the safety of allogeneic thyTreg infusion in the treatment of patients with hyperinflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 infection. |
| El objetivo principal del ensayo clínico será evaluar la seguridad de la infusión de thyTreg alogénicas en el tratamiento de pacientes con síndrome hiperinflamatorio asociado a la infección por SARS-CoV-2. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the efficacy and impact of thyTreg infusion in patients admitted to the ICU for COVID-19 on:
1. clinical markers of severity
Immunological and inflammatory markers |
Evaluar la eficacia e impacto de la infusión de thyTreg en los pacientes ingresados en UCI por COVID-19 sobre:
1. Marcadores clínicos de gravedad
2. Marcadores inmunológicos e inflamatorios |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Donors must meet ALL of the following criteria:
1. male and female patients aged 0-5 years who are candidates for cardiac surgery.
2. Parents or legal guardians must give their consent for participation in the study after having read and understood the information provided in the informed consent document.
patients must comply with ALL of the following:
1. Signature of the informed consent form by the patient.
2. Age between 18 and 60 years
3. Severe COVID-19 pneumonia defined as:
(a) Positive test for SARS-CoV-2 by RT-PCR or validated test.
(b) Lung infiltrates consistent with pneumonia by X-ray (or other technique)
c) One or more of the following criteria:
i. Ambient air oxygen saturation ≤ 94%
ii. Pa:FiO2 (partial pressure O2 / fraction of inspired O2) ≤ 300
iii. Sa:FiO2 (O2 saturation / fraction of inspired O2) ≤350
d) High suspicion of Cytokine Storm Syndrome or macrophage activation syndrome (at least one of the following):
i. Absolute lymphocytes <800/ul
ii. D-dimer >1500 ng/ml OR increasing (3 consecutive measurements that reach >1000 ng/ml)
iii. IL-6 >40pg/ml
iv. Serum ferritin >300 ng/ml
v. CRP >3mg/dl or increasing in the last 24 hours
vi. LDH >300 IU/L |
Los donantes deben cumplir con TODOS los siguientes criterios:
1. Pacientes de ambos sexos con edad comprendida entre 0 y 5 años que sean candidatos a cirugía cardiaca.
2. Los padres o representantes legales deberán otorgar su consentimiento para la participación en el estudio tras haber leído y comprendido la información facilitada en el documento de consentimiento informado.
Para participar en el estudio las pacientes han de cumplir TODOS los siguientes:
1. Firma del consentimiento informado por parte del paciente
2. Edad entre 18 y 60 años
3. Neumonía grave por COVID-19 definida como:
a) Test positivo para SARS-CoV-2 por RT-PCR o test validado
b) Infiltrados pulmonares compatibles con neumonía por Rayos X (u otra técnica)
c) Uno o más de los siguientes criterios:
i. Saturación de oxígeno en el aire ambiente ≤ 94%
ii. Pa:FiO2 (presión parcial O2 / fracción de O2 inspirado) ≤ 300
iii. Sa:FiO2 (saturación de O2 / fracción de O2 inspirado) ≤350
d) Alta sospecha de Síndrome de tormenta de citoquinas o síndrome de activación macrofágica (al menos uno de los siguientes):
i. Linfocitos absolutos <800/ul
ii. Dímero D >1500 ng/ml O en aumento (3 mediciones consecutivas que alcancen >1000 ng/ml)
iii. IL-6 >40pg/ml
iv. Ferritina sérica >300 ng/ml
v. PCR >3mg/dl o en aumento en las últimas 24 horas
vi. LDH >300 UI/L |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Donors must not meet ANY of the following criteria:
1. test positive for SARS-CoV-2 by RT-PCR
2. Patients diagnosed with DiGeorge Syndrome or severe autoimmune disease (celiac disease, autoimmune hypothyroidism, autoimmune diabetes).
3. Patients who have previously undergone thymectomy.
4. Patients who are candidates for heart transplantation.
5. Patients with positive serology for HIV, HBV, HCV and syphilis.
6. Patients with active EBV infection.
7. Patients with a history of previous malignancy.
8. Patients who have participated in other interventional studies in the last month.
In order to participate in the study, patients must not meet ANY of the following:
1. Pregnant and/or lactating women
2. Body mass index >35
3. Low life expectancy in the next 48 hours
4. Patients on extracorporeal respiratory support
5. Absolute number of neutrophils <1000/uL
6. Severe thrombocytopenia (<50000/uL)
7. Positive serology for HIV, HBV and/or HCV
8. Severe bacterial sepsis or pneumonia, or suspicion of other pathogens.
9. Life expectancy of less than 6 months due to other pathologies.
10. History of chronic respiratory disease with need for O2 prior to COVID-19 infection.
11. History of autoimmune disease
12. History of haematopoietic malignancy or oncologic disease
13. History of haematopoietic or solid organ transplantation
14. Congenital or induced immunodeficiency due to other causes
15. Treatment with thymoglobulin, basiliximab or anti-T-lymphocyte biologic therapies in the 6 months prior to inclusion.
16. Other cell therapy within the last 12 months.
17. Received or been receiving intravenous immunoglobulins within the last 5 months.
18. Have participated in other COVID-19 intervention studies in the 30 days prior to enrollment |
Los donantes no deben cumplir NINGUNO de los siguientes criterios:
1. Test positivo para SARS-CoV-2 por RT-PCR
2. Pacientes con diagnóstico de Síndrome de DiGeorge o enfermedad autoinmune grave (celiaquía, hipotiroidismo autoinmune, diabetes autoinmune).
3. Pacientes que hayan sido previamente timectomizados.
4. Pacientes que sean candidatos a trasplante cardiaco.
5. Pacientes con serología positiva para VIH, VHB, VHC y sífilis.
Para participar en el estudio, los pacientes no han de cumplir NINGUNO de los siguientes:
1. Mujeres embarazadas y/o lactantes
2. Índice de masa corporal >35
3. Poca expectativa de vida en las siguientes 48 horas
4. Pacientes con soporte respiratorio extracorpóreo
5. Número absoluto de neutrófilos <1000/uL
6. Trombocitopenia grave (<50000/uL)
7. Serología positiva para VIH, VHB y/o VHC
8. Sepsis o neumonía bacteriana grave, o sospecha por otros patógenos
9. Esperanza de vida inferior a 6 meses por otras patologías
10. Historia de enfermedad respiratoria crónica con necesidad de O2 previa a la infección por COVID-19
11. Historia de enfermedad autoinmune
12. Historia de neoplasia hematopoyética o enfermedad oncológica
13. Historia de trasplante hematopoyético o de órgano solido
14. Inmunodeficiencia congénita o inducida debido a otras causas
15. Tratamiento con timoglobulina, basiliximab o terapias biológicas anti-linfocito T los 6 meses anteriores a la inclusión
16. Haber recibido otra terapia celular en los últimos 12 meses
17. Haber recibido o estar recibiendo inmunoglobulinas intravenosas en los últimos 5 meses
18. Haber participado en otros estudios de intervención para el COVID-19 los 30 días previos a la inclusión
6. Pacientes con infección activa por VEB.
7. Pacientes con historia de malignidad previa.
8. Pacientes que hayan participado en otros estudios de intervención en el último mes. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Assessment of serious adverse events associated with thyTreg administration. |
| Evaluación de los acontecimientos adversos graves asociados a la administración de thyTreg. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| infusion visit, Follow-up visits (2 to 12). Days 1, 3, 7, 14, 14, 21, 21, 30, 60, 60, 90, 90, 180, 270 and 365 post-infusion. |
| visita de infusion, Visitas de seguimiento (2 a 12). Días 1, 3, 7, 14, 21, 30, 60, 90, 180, 270 y 365 post-infusión |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Related to COVID-19 and clinical severity:
- ICU length of stay
- Need for respiratory support (PaO2/FiO2 levels and SaO2/FiO2)
- Clinical evolution:
o Vital signs (weight, height, body mass index, blood pressure, body temperature, heart rate and respiratory rate.
o Assessment of new-onset arrhythmias (electrocardiogram)
o Patient status and severity of illness using the SOFA (Sequential Organ Failure Assessment score) and APACHE III (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) scales during ICU stay
o Patient's condition using the Barthel scales and the degree of dependency during the stay on the ward.
o SARS-CoV-2 screening
o Laboratory markers (ferritin, D-dimer, LDH, IL-6 and CRP)
- Patient survival
Related to clinical recovery of patients:
- Persistence of signs and symptoms associated with COVID-19 including, but not limited to fatigue, fever, shortness of breath, cough, joint pain, chest pain, memory, concentration or sleep problems, muscle pain.
- Record of new comorbidities including, but not limited to heart disease, lung disease, hypertension, joint pain, allergy, skin problems, depression, anxiety.
- Functional status and dyspnoea using the PCFS [Post-COVID-19 Functional Status Scale (PCFS)] and mMRC [Medical Research Council Modified Dyspnoea Scale (mMRC)] scales.
- Patient quality of life using the EQ-5D scale and degree of dependency.
4.4.3. Secondary immunological endpoints
Related to the restoration of immune homeostasis:
- Monitoring of peripheral blood Treg lymphocytes.
- Monitoring of peripheral blood leukocyte populations (T, B, NK, monocytes, dendritic cells and granulocytes).
- Plasma cytokine concentrations (IFN-g, TNF-a, IL-6 and IL-10).
Related to the immunogenic response to allogeneic thyTreg:
- Phenotype of leukocyte subpopulations including, and not limited to, T, B, NK lymphocytes, monocytes, dendritic cells and granulocytes by flow cytometry and gene expression.
- Plasma concentration of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines and soluble factors associated with inflammation.
- HLA compatibility between donor and patient.
- Quantification of anti-HLA antibodies in the patient.
- Detection of thyTreg cells in peripheral blood and bronchoalveolar lavage in the patient (only if intubated).
- In-vitro immunogenic response between the patient's cells and the infused thyTreg cells: alloreactivity study. |
Relacionadas con el COVID-19 y la gravedad clínica:
• Tiempo de estancia en UCI
• Necesidad de soporte respiratorio (niveles de PaO2/FiO2 y SaO2/FiO2)
• Evolución clínica:
o Constantes vitales (peso, talla, índice de masa corporal, tensión arterial, temperatura corporal, frecuencia cardiaca y frecuencia respiratoria
o Evaluación de arritmias de reciente aparición (electrocardiograma)
o Estado del paciente y gravedad de su enfermedad mediante las escalas SOFA (Sequential Organ Failure Assessment score) y APACHE III (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) durante la estancia en UCI
o Estado del paciente mediante las escalas Barthel y el grado de dependencia durante la estancia en planta
o Detección de SARS-CoV-2
o Marcadores de laboratorio (ferritina, dímero D, LDH, IL-6 y PCR)
• Supervivencia de los pacientes
Relacionadas con la recuperación clínica de los pacientes:
• Persistencia de signos y síntomas asociados con el COVID-19 incluyendo, pero no limitados a fatiga, fiebre, dificultad para respirar, tos, dolor articular, dolor en el pecho, problemas de memoria, de concentración o para dormir, dolor muscular.
• Registro de nuevas comorbilidades incluyendo, pero no limitados a enfermedad del corazón, enfermedad pulmonar, hipertensión, dolor articular, alergia, problemas de piel, depresión, ansiedad.
• Estado funcional y la disnea mediante las escalas PCFS [Escala de estado funcional post-COVID-19 (PCFS)] y mMRC Escala de disnea modificada del Medical Research Council (mMRC)].
• Calidad de vida del paciente mediante la escala EQ-5D y el grado de dependencia.
4.4.3. Variables secundarias de evaluación inmunológica
Relacionadas con la restauración de la homeostasis inmunológica:
• Monitorización de los linfocitos Treg de sangre periférica.
• Monitorización de las poblaciones leucocitarias de sangre periférica (T, B, NK, monocitos, células dendríticas y granulocitos)
• Concentración de citoquinas en plasma (IFN-g, TNF-a, IL-6 e IL-10).
Relacionadas con la respuesta inmunogénica a las thyTreg alogénicas:
• Fenotipo de las subpoblaciones leucocitarias incluyendo, y no limitado a, linfocitos T, B, NK, monocitos, células dendríticas y granulocitos mediante citometría de flujo y expresión génica.
• Concentración en plasma de citoquinas proinflamatorias y anti-inflamatorias y factores solubles asociados con inflamación.
• Compatibilidad HLA entre el donante y el paciente.
• Cuantificación de los anticuerpos anti-HLA en el paciente.
• Detección de las células thyTreg en sangre periférica y lavado bronco alveolar en el paciente (solo si está intubado).
• Respuesta inmunogénica in-vitro entre las células del paciente y las thyTreg infundidas: estudio de aloreactividad. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Follow-up visits (2 to 12). Days 1, 3, 7, 14, 14, 21, 21, 30, 60, 60, 90, 90, 180, 270 and 365 post-infusion. |
| Visitas de seguimiento (2 a 12). Días 1, 3, 7, 14, 21, 30, 60, 90, 180, 270 y 365 post-infusión |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last patient last visit |
| ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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