| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Small Cell Lung Cancer Subjects with KRASG12C Mutation After Failure of Prior Standard Therapies |
| Soggetti con tumore polmonare non a piccole cellule con mutazione KRASG12C dopo il fallimento delle terapie standard precedenti |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-Small Cell Lung Cancer Subjects with KRASG12C Mutation After Failure of Prior Standard Therapies |
| Soggetti con tumore polmonare non a piccole cellule con mutazione KRASG12C dopo il fallimento delle terapie standard precedenti |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the antitumor effects of RMC-4630 and sotorasib in locally advanced or metastatic NSCLC subjects with KRASG12C mutation with and without coexisting genetic aberrations in specific genes such as STK11/LKB1, KEAP1, and PIK3CA after failure of prior standard therapy |
| Valutare gli effetti antitumorali di RMC-4630 e sotorasib in soggetti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione KRASG12C con e senza aberrazioni genetiche coesistenti in geni specifici come STK11/LKB1, KEAP1, e PIK3CA dopo il fallimento della terapia standard precedente |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1- To characterize the safety, tolerability, and PK of RMC-4630 in combination with sotorasib for subjects with KRASG12C mutant NSCLC after failure of prior standard therapy
2- To further characterize efficacy of RMC-4630 in combination with sotorasib as assessed by DOR, DCR, PFS, and OS in subjects with KRASG12C mutant locally advanced or metastatic NSCLC after failure of prior standard therapy
Exploratory
• To explore PK relationships with safety and/or efficacy endpoints
• To investigate potential biomarkers by biochemical and/or genetic analysis of blood and/or tumor tissue samples |
1- Caratterizzare la sicurezza, la tollerabilità e la PK di RMC-4630 in combinazione con sotorasib nei soggetti affetti da NSCLC con mutazione KRASG12C dopo il fallimento della terapia standard precedente
2- Caratterizzare ulteriormente l'efficacia di RMC-4630 in combinazione con sotorasib come valutato mediante DOR, DCR, PFS e OS in soggetti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione KRASG12C dopo il fallimento della terapia standard precedente
Esplorativi
• Esplorare le relazioni della PK con gli endpoint di sicurezza e/o efficacia
• Studiare potenziali biomarcatori tramite analisi biochimiche e/o genetiche di campioni di sangue e/o tessuto tumorale |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject must be =18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF).
2. Subject must have pathologically documented, locally advanced or metastatic KRASG12C
NSCLC (not amenable to curative surgery) that has progressed on prior standard therapies (no more than 3 prior lines of therapies are allowed), as follows:
a. Subject with actionable oncogenic driver mutations (eg, epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase [ALK], and ROS1) must have received standard-of-care anticancer treatments, including approved drugs for oncogenic drivers in their tumor type.
b. Subject’s tumor must harbor a KRASG12C mutation assessed by a CLIA-/CAP-certified laboratory.
3. Subject must have measurable disease per RECIST v1.1, criteria.
4. Subject must have a life expectancy of at least 3 months.
5. The subject’s ECOG PS of 0 to 1 with no deterioration in PS 2 weeks prior to C1D1. Rescreening is required if PS is >1 for any reason prior to C1D1.
6. Subject must have the ability to typically ingest and retain PO medications.
7. Subject must have adequate hematological and biological function, as follows:
a. Bone marrow function:
i. Absolute neutrophil count (ANC) =1.5 × 109/L without use of hematopoietic growth factors
ii. Hemoglobin =9 g/dL; subject must not have received a red blood cell (RBC) transfusion within 28 days of Screening
iii. Platelets =100 × 109/L; subject must not have received a platelet transfusion within 14 days of Screening
b. Subject must have hepatic function as follows:
i. AST and ALT =2.5 × upper limit of normal (ULN)
ii. Bilirubin =1.5 × ULN (<2.0 × ULN for subject with documented Gilbert’s syndrome or <3.0 × ULN for subject for whom the indirect bilirubin level suggests an extrahepatic source of elevation)
c. Subject must have renal function as follows: Serum creatinine =1.5 × ULN or creatinine clearance (CrCl) of >50 mL/min (using the Cockcroft-Gault formula or 24-hour urine collection)
d. Subject must have coagulation function as follows: Prothrombin time (PT)/international normalized ratio (INR) and activated partial thromboplastin time (aPTT)/partial thromboplastin time (PTT) <1.3 × ULN, or within target range if taking prophylactic anticoagulant(s).
8. Female subject is eligible to participate if she meets the following criteria:
a. Is not a woman of childbearing potential (WOCBP), OR
b. Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (ie, with a failure rate of <1% per year), preferably with low user dependency, during the treatment period and for at least 2 months after the last dose of study treatment and agree not to donate eggs (ie, ova and oocytes) for the purpose of reproduction during this period. The investigator should evaluate the effectiveness of the contraceptive method in relationship to the first dose of study treatment. Hormonal contraception efficacy may potentially be decreased due to interaction with sotorasib; therefore, male condoms must be used in addition to any hormonal-based contraception methods.
For Inclusion Criteria from 9 to 11, please refer to Protocol. |
1. Il soggetto deve avere un’età = 18 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato (ICF).
2. Il soggetto deve presentare NSCLC documentato patologicamente, localmente avanzato o metastatico con mutazione KRASG12C (non suscettibile di chirurgia curativa) che è progredito con le terapie standard precedenti (non sono ammesse più di 3 linee di terapie precedenti), come segue:
a. I soggetti con mutazioni driver oncogene azionabili (ad esempio, recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), chinasi del linfoma anaplastico [ALK], e ROS1) devono aver ricevuto trattamenti antitumorali standard di cura, compresi i farmaci approvati per i driver oncogeni nel loro tipo di tumore.
b. Il tumore del soggetto deve contenere una mutazione KRASG12C valutata da un laboratorio certificato CLIA-/CAP.
3. Il soggetto deve avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
4. Il soggetto deve avere un’aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
5. Stato di performance (PS) ECOG del soggetto da 0 a 1 senza deterioramento del PS 2 settimane prima del C1G1. Il rescreening è richiesto se PS è >1 per qualsiasi motivo prima del C1G1.
6. Il soggetto deve avere la capacità di ingerire e trattenere normalmente i farmaci PO.
7. Il soggetto deve avere una funzione ematologica e biologica adeguata, come segue:
a. Funzionalità del midollo osseo:
i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1,5 × 109/L senza uso di fattori di crescita ematopoietica
ii. Emoglobina =9 g/dl; il soggetto non deve aver ricevuto una trasfusione di globuli rossi (RBC) entro 28 giorni dallo screening
iii. Piastrine =100 × 109/L; il soggetto non deve aver ricevuto una trasfusione di piastrine entro 14 giorni dallo screening
b. Il soggetto deve avere una funzione epatica come segue:
i. AST e ALT =2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
ii. Bilirubina =1,5 × ULN (<2,0 × ULN per i soggetti con documentata sindrome di Gilbert o <3,0 × ULN per i soggetti per i quali il livello di bilirubina indiretta suggerisce una fonte di elevazione extraepatica)
c. Il soggetto deve avere una funzione renale come segue: Creatinina sierica =1,5 × ULN o clearance della creatinina (CrCl) di >50 mL/min (usando la formula di Cockcroft-Gault o la raccolta delle urine delle 24 ore)
d. Il soggetto deve avere una funzione della coagulazione come segue: Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) <1.3 × ULN, o all'interno del target range se si assumono anticoagulanti profilattici.
8. Il soggetto di sesso femminile è eleggibile per la partecipazione se soddisfa i seguenti criteri:
a. Non è una donna potenzialmente fertile (WOCBP), OPPURE
b. È una WOCBP e sta usando un metodo contraccettivo che è altamente efficace (cioè, con un tasso di fallimento di <1% all'anno), preferibilmente con ridotta dipendenza dall'utente, durante il periodo di trattamento e per almeno 2 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e accetta di non donare ovuli (cioè, ovuli e ovociti) a scopo di riproduzione durante questo periodo. Lo sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose del trattamento in studio. L'efficacia della contraccezione ormonale può essere potenzialmente diminuita a causa dell'interazione con sotorasib; pertanto, i preservativi maschili devono essere usati in aggiunta a qualsiasi metodo di contraccezione a base ormonale.
Per i criteri di inclusione dal 9 all'11, si prega di far riferimento al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects with:
1.Primary central nervous system tumor(s)
2 Have known or suspected leptomeningeal or brain metastases or spinal cord compression. However, a subject who was previously treated for these conditions who have had stable CNS diseases are eligible to participate in the study, as long as stable disease is documented by a brain MRI performed within 28-days (D) of C1D1.
3 Have any of the following cardiac abnormalities:
a Medically uncontrolled hypertension,
b Congestive heart failure Class =2,
c Acute coronary syndrome; myocardial infarction within 6M of ICF,
d History or evidence of current, uncontrolled, clinically significant, unstable arrhythmias: i Subject with medically controlled atrial fibrillation >1M prior to Study Day 1 is eligible. ii Subject who has a pacemaker in place to control atrial arrhythmias is a candidate for the study.
e History of congenital long QT syndrome or prolonged corrected QT interval (QTc) >470 msec for females and > 450 msec for males using Fridericia’s formula or uncorrectable abnormalities in serum electrolytes: i Subject may use average of triplicate readings for assessing QTc interval. ii Subject with an implantable defibrillator is not eligible to participate in the study
f Current cardiomyopathy or history within in the past 12M prior to ICF
g Baseline left ventricular ejection fraction below the institutional lower limit
of normal or <50%, whichever is lower.
4 Any prior history of (or active) ILD or pneumonitis, or prior thoracic radiotherapy within 2M of enrollment.
5 Subject has a history or current evidence of retinal pigment epithelial detachment (RPED), central serous retinopathy, retinal vein occlusion (RVO), or predisposing factors to RPED or RVO
6 Visible retinal pathology as assessed on ophthalmic examination that is considered a significant risk factor for RVO or RPED by ophthalmologist
7 Have of Grade =2 proteinuria
8 Have a history of cerebrovascular accident or transient ischemic attack previous 6M of signing the ICF
9 Have a known activating SHP2 mutation
10 Have an active autoimmune disease requiring systemic treatment within the past 2 years of signing the ICF; includes current autoimmune sequelae or previous Grade >2 autoimmune sequelae from checkpoint inhibitors or other immunomodulatory treatments that require systemic therapy. Subject with autoimmune endocrine disorder on hormonal supplementation may be enrolled, even if Grade >2 upon initial presentation,
11 Have known HIV infection
12 Have an active/chronic hepatitis B or C virus infection
13 Have a known impairment of gastrointestinal function that may significantly alter the absorption of RMC-4630
14 Have a history of severe allergic reactions
15 Have major surgical procedures =28 D or non-study-related minor procedures =7D prior to Cycle 1 Day 1 (C1D1)
16 Have any clinically significant concurrent medical condition that would, in the opinion of the investigator, and/or impact their ability to comply with the protocol. Any subject who had a pulmonary embolism within 3M of C1D1 will also be excluded.
17 Have had prior therapy with one or both of the following agents, meets criteria for exclusion: a KRASG12C inhibitor and b. SHP2 inhibitor
18 Have had treatment with chemotherapy or biologics/monoclonal antibodies <21D or 5 half-lives before C1D1
19 Have had treatment with non-thoracic radiation therapy <14D before C1D1
20 Have had treatment with tyrosine kinase inhibitor (TKI), hormonal therapy <7D before C1D1
For Exclusion Criteria from 20 to 29, please refer to Protocol. |
Soggetti con:
1.Tumore/i primario/i del sistema nervoso centrale
2. Presentano metastasi leptomeningee o cerebrali note o sospette o compressione del midollo spinale. Tuttavia, un soggetto che è stato precedentemente trattato per queste condizioni che ha avuto malattie del SNC stabili è eleggibile per la partecipazione allo studio, a condizione che la malattia stabile sia documentata da una RMI cerebrale eseguita entro 28 giorni (G) dal C1G1.
3. Aver manifestato una qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache:
a. ipertensione non controllata dal punto di vista medico,
b. insufficienza cardiaca congestizia di classe =2,
c. Sindrome coronarica acuta; infarto miocardico entro 6 mesi dalla firma del Modulo di consenso informato,
d. Storia o evidenza di aritmie instabili attuali, non controllate, clinicamente significative: i Soggetto con fibrillazione atriale controllata dal punto di vista medico >1mese prima del Giorno 1 dello studio è eleggibile. ii Soggetto che ha un pacemaker in atto per controllare le aritmie atriali è un candidato per lo studio.
e. Storia di sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT corretto prolungato (QTc) >470 msec per le femmine e > 450 msec per i maschi usando la formula di Fridericia o anomalie non correggibili negli elettroliti del siero: i Il soggetto può usare la media di tre letture per valutare l'intervallo QTc. ii Il soggetto con un defibrillatore impiantabile non può partecipare allo studio
f. Cardiomiopatia attuale o storia di cardiomiopatia negli ultimi 12 mesi prima della firma dell’ICF g Frazione di eiezione ventricolare sinistra al basale inferiore al limite inferiore istituzionale della norma o <50%, qualunque sia inferiore.
4. Qualsiasi storia precedente di (o attiva) ILD o polmonite, o precedente radioterapia toracica entro 2 mesi dall'arruolamento.
5. Il soggetto ha una storia o un'evidenza attuale di distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED), retinopatia sierosa centrale, occlusione della vena retinica (RVO), o fattori predisponenti alla RPED o RVO
6. Patologia retinica visibile valutata all'esame oftalmico che è considerata un fattore di rischio significativo per RVO o RPED dall'oftalmologo
7. Presentano proteinuria di grado =2
8. Hanno una storia di incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la firma dell'ICF
9. Hanno una mutazione attiva nota di SHP2
10. Presentano una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni dalla firma dell'ICF; include sequele autoimmuni attuali o precedenti sequele autoimmuni di grado >2 da inibitori del checkpoint o altri trattamenti immunomodulatori che richiedono una terapia sistemica. I soggetti con disordini endocrini autoimmuni con integrazione ormonale possono essere arruolati, anche se di grado >2 alla presentazione iniziale,
11. Presentano infezione da HIV nota
12. Presentano infezione attiva/cronica da virus dell'epatite B o C
13. Presentano una nota compromissione della funzione gastrointestinale che potrebbe alterare significativamente l'assorbimento di RMC-4630
14. Hanno una storia di gravi reazioni allergiche
15. Sottoposti a procedure chirurgiche maggiori =28 G o procedure minori non correlate allo studio =7G prima del Giorno 1 del Ciclo (C1G1)
16. Presentano qualsiasi condizione medica concomitante clinicamente significativa che secondo l'opinione dello sperimentatore, avrebbe un impatto sulla loro capacità di rispettare il protocollo.
Anche qualsiasi soggetto che abbia avuto un'embolia polmonare entro 3 mesi dal di C1G1 sarà escluso.
17. Hanno avuto una terapia precedente con uno o entrambi i seguenti agenti, soddisfa i criteri di esclusione: a inibitore KRASG12C e b. inibitore SHP2
18. Trattamento con chemioterapia o anticorpi biologici/monoclonali <21G o 5 emivite prima del C1G1
19. Trattamento con radioterapia non toracica <14G prima del C1G1
Per i criteri di esclusione dal 20 al 29, si prega di far riferimento al protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate as assessed per Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Version 1.1; |
| Tasso di risposta obiettiva valutato in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, Versione 1.1; |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| By March 31, 2023 |
| Entro 31 Marzo 2023 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Incidence, nature, and severity of treatment-emergent adverse event, SAEs, clinically significant changes in laboratory tests, ECGs, and vital signs
• Trough and approximate peak concentrations of RMC-4630 and sotorasib
• duration of response, disease control rate and progression-free survival as assessed per RECIST v1.1, and overall survival
Exploratory
• Sotorasib and RMC-4630 exposure/safety and exposure/efficacy relationships
• Quantification of biomarker expression (protein, RNA, and DNA levels) as appropriate in ctDNA and archival tumor tissues (or fresh, if archival tumor is not available) |
• Incidenza, natura e gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento, SAE, cambiamenti clinicamente significativi nei test di laboratorio, ECG e segni vitali
• Concentrazioni minime e di picco approssimativo di RMC-4630 e sotorasib
• Durata della risposta, tasso di controllo della malattia e sopravvivenza libera da progressione secondo RECIST v1.1, e sopravvivenza globale
Esplorativi
• Sotorasib e RMC-4630 relazioni esposizione/sicurezza ed esposizione/efficacia
• Quantificazione dell'espressione dei biomarcatori (livelli di proteine, RNA e DNA)
come appropriato nel ctDNA e nei tessuti tumorali d'archivio (o freschi, se il tumore d'archivio non è disponibile) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| By March 31, 2023 |
| Entro 31 Marzo 2023 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| Tollerabilità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Farmaco in studio combinato con Sotorasib |
| Study drug combined with Sotorasib |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study duration is approximately 2 years. The End of study is defined as the date of last subject, last visit or 12 months after the last subject receives the first dose of study treatment, whichever occurs first. |
| Lo studio avrà una durata di circa 2 anni. La fine dello studio è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo soggetto, o 12 mesi dopo che l'ultimo soggetto ha ricevuto la prima dose del trattamento in studio, a seconda di quale si verifica per prima. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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