| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed and/or Refractory Follicular Lymphoma |
| Linfoma follicolare recidivante e/o refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer that forms in white blood cells that has come back or has been resistant to previous therapies |
| Cancro che si forma nei globuli bianchi che è ritornato o che è resistente alle terapie precedenti |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10085262 |
| E.1.2 | Term | Follicular lymphomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to determine if axicabtagene ciloleucel is superior to SOCT, as measured by PFS per a blinded independent radiologic review committee (hereafter referred to as blinded central assessment) in subjects with r/r FL. |
| L'obiettivo primario dello studio è determinare se axicabtagene ciloleucel è superiore alla terapia standard di cura (SOCT) sulla base della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un comitato di revisione radiologica indipendente operante in cieco (di seguito indicata come “valutazione centrale in cieco”) in soggetti con LF r/r |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective of this study is to further characterize the efficacy and safety profile and patient reported outcomes associated with axicabtagene ciloleucel compared with SOCT. |
| L'obiettivo secondario dello studio è caratterizzare ulteriormente il profilo di sicurezza ed efficacia e gli esiti segnalati dai pazienti associati ad axicabtagene ciloleucel rispetto alla SOCT |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Histologically-confirmed FL (Grade 1, 2, or 3a) per local diagnosis. If clinically permissible, a new biopsy is strongly recommended at screening to exclude subjects with transformed disease (ie, subjects with newly elevated lactate dehydrogenase (LDH) compared to previous lab assessments, systemic B symptoms, or high positron emission
tomography [PET] avidity) or those who were initially misdiagnosed. Tumor tissue must be provided for retrospective central pathology review. If an archival specimen is not available, a new biopsy is required prior to randomization.
2) R/r disease as defined as one of the following options:
a) First-line systemic chemoimmunotherapy and high-risk disease, defined as relapse or progression within 24 months of initiation of the initial course of chemoimmunotherapy
i) The initial chemoimmunotherapy regimen must consist of an anti-CD20 monoclonal antibody plus either B, CHOP, or CVP. The subject must have received at least 3 cycles of the anti-CD20 monoclonal antibody plus either B, CHOP, or CVP regimen. In the case of the anti-20 monoclonal antibody plus CHOP regimen, the CHOP regimen may have included a prednisone-equivalent dose of any corticosteroid.
ii) Progression is measured from the first day of the first cycle of the initial chemoimmunotherapy.
iii) Note: Subjects who received frontline anti-CD20 monoclonal antibody monotherapy prior to the initial line of chemoimmunotherapy are eligible. However, progression within 24 months will be counted from C1D1 of the chemoimmunotherapy regimen and not from the start of the frontline anti-CD20 monoclonal antibody monotherapy that precedes the chemoimmunotherapy.
Or
b) R/r disease after = 2 prior systemic lines of therapy where:
i) Relapsed disease is defined as subjects who progressed more than 6 months from completion of prior systemic therapy
ii) Refractory disease is defined as subjects who experienced PD within 6 months of prior systemic therapy completion
iii) Note: (1) Involved field/site radiation, maintenance, and consolidation therapies are not considered separate lines of therapy for purposes of eligibility. Single-agent anti-CD20 will not be considered a separate line of therapy for purposes of eligibility. (2) Prior therapy must have included an anti-CD20 monoclonal antibody combined with an alkylating agent.
3) Clinical indication for treatment, including but not limited to local symptoms due to progressive or bulky disease, systemic B symptoms, compromised organ function due to disease progression, cytopenias due to marrow involvement, or symptomatic extranodal disease.
4) At least 1 measurable lesion per the Lugano Classification on anatomical imaging such as CT imaging. Previously irradiated lesions are considered measurable only if progression was documented following completion of radiation therapy.
5) No known history or suspicion of CNS lymphoma involvement
[etc] |
1) FL istologicamente confermato (Grado 1, 2 o 3a) per diagnosi locale. Se clinicamente consentito, una nuova biopsia è fortemente raccomandata allo screening per escludere i soggetti con trasformata malattia (cioè, soggetti con lattato deidrogenasi (LDH) recentemente elevata rispetto al precedente valutazioni di laboratorio, sintomi B sistemici o avidità della tomografia ad alta emissione di positroni [PET]) o quelli che inizialmente erano stati diagnosticati erroneamente. Il tessuto tumorale deve essere fornito per la retrospettiva revisione centrale della patologia. Se un campione d'archivio non è disponibile, è necessaria una nuova biopsia prima della randomizzazione.
2) Malattia R/r definita come una delle seguenti opzioni:
a) Chemioimmunoterapia sistemica di prima linea e malattia ad alto rischio, definita come recidiva o progressione entro 24 mesi dall'inizio del ciclo iniziale di chemioimmunoterapia (cioè, POD24)
i) Il regime di chemioimmunoterapia iniziale deve consistere in un monoclonale anti-CD20 anticorpo più B, CHOP o CVP. Il soggetto deve aver ricevuto almeno 3 cicli dell'anticorpo monoclonale anti-CD20 più il regime B, CHOP o CVP. Nel caso del regime di anticorpi monoclonali anti-20 più CHOP, CHOP il regime può aver incluso una dose equivalente al prednisone di qualsiasi corticosteroide.
ii) La progressione si misura dal primo giorno del primo ciclo dell'iniziale chemioimmunoterapia (Ciclo 1 Giorno 1 [C1D1]).
iii) Nota: Soggetti che hanno ricevuto in prima linea la monoterapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 prima della linea iniziale di chemioimmunoterapia sono eleggibili. Tuttavia, la progression entro 24 mesi verranno conteggiati dal C1D1 del regime di chemioimmunoterapia
e non dall'inizio della monoterapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 in prima linea che precede la chemioimmunoterapia.
O
b) Malattia R/r dopo = 2 precedenti linee di terapia sistemica dove:
i) Per malattia recidiva si intendono i soggetti che sono progrediti da più di 6 mesi completamento della precedente terapia sistemica
ii) Per malattia refrattaria si intendono i soggetti che hanno manifestato PD entro 6 mesi da precedente completamento della terapia sistemica
iii) Nota:
(1) Radiazioni di campo/sito coinvolte, manutenzione (ovvero manutenzione anti-CD20) e terapie di consolidamento (compreso l'auto-SCT dopo la risposta a un salvataggio regime) non sono considerate linee terapeutiche separate ai fini dell'idoneità. L'anti-CD20 in monoterapia non sarà considerato una linea terapeutica separata per finalità di ammissibilità.
(2) La terapia precedente deve aver incluso un anticorpo monoclonale anti-CD20 combinato con un agente alchilante.
3) Indicazione clinica per il trattamento, inclusi ma non limitati a sintomi locali dovuti a malattia progressiva o voluminosa, sintomi B sistemici, funzione d'organo compromessa a causa di progressione della malattia, citopenie dovute al coinvolgimento del midollo o extranodale sintomatico patologia.
4) Almeno 1 lesione misurabile secondo la Classificazione Lugano {Cheson 2014} su imaging come la tomografia computerizzata (TC) (imaging funzionale come la PET può non essere utilizzato per identificare una lesione misurabile). Una lesione misurabile è definita maggiore di
1,5 cm LDi per i linfonodi e maggiore di 1,0 cm LDi per le lesioni extranodali. Le lesioni precedentemente irradiate sono considerate misurabili solo se la progressione è stata documentata dopo il completamento della radioterapia.
5) Nessuna storia nota o sospetto di coinvolgimento di linfomi del sistema nervoso centrale (SNC).
[etc] |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) History of transformed FL or clinical evidence of transformed FL at the time of screening
2) FL Grade 3b
3) History of malignancy other than nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ unless disease-free and without anticancer therapy (with the exception of hormonal therapy in the case of breast cancer) for at least 3 years. Subjects with asymptomatic localized low-grade prostate cancer, for which a watch-and-wait approach is SOCT, are eligible.
4) Intention for subject to proceed to auto-SCT or allogeneic SCT
5) History of allogenic SCT except if no donor cells are detected on chimerism, the subject is off all immunosuppression, and there is no evidence of active GVHD of any grade
6) Auto-SCT within 6 weeks of the planned axicabtagene ciloleucel infusion
7) Prior CD19-targeted therapy
8) Prior CAR therapy or other genetically modified T-cell therapy
9) History of severe, immediate hypersensitivity reaction attributed to aminoglycosides.
10) Presence or suspicion of fungal, bacterial, viral, or other infection that is uncontrolled or requiring IV antimicrobials for management. Simple urinary tract infections and uncomplicated bacterial pharyngitis are permitted if the subject is responding to active treatment and after consultation with the Kite medical monitor.
11) Infection with human immunodeficiency virus, hepatitis B virus , or hepatitis C virus . If there is a positive history of HBV or hepatitis C virus, the viral load must be undetectable per quantitative polymerase chain reaction and/or nucleic acid testing. a) Note: Subjects who are seropositive for HBV are eligible if they are
HBsAgnegative and negative for viral DNA. Subjects who are seropositive because of HBV vaccination are eligible. subjects on prophylactic and suppressive antiviral medications against HBV or/and HCV administered per institutional or clinical practice guidelines are eligible. The axicabtagene ciloleucel IB is a central source for guidance on the management of important risks and AEs including the important risks for reactivation of HBV and strategies to prevent such cases in the future.
12) History or presence of a CNS disorder, such as hemorrhage, dementia, cerebellar disease, or any autoimmune disease with CNS involvement, posterior reversible encephalopathy syndrome, or cerebral edema with confirmed structural defects by appropriate imaging. History of stroke or transient ischemic attack within 12 months before
randomization, or seizure disorders requiring active anticonvulsive medication.
13) History of autoimmune disease (eg, Crohn's, rheumatoid arthritis, or systemic lupus) resulting in or requiring systemic immunosuppression and/or systemic disease-modifying
agents within the last 2 years.
14) Detectable cerebral spinal fluid (CSF) malignant cells or brain metastases or a history of CNS lymphoma, primary CNS lymphoma, or spinal epidural involvement.
15) Cardiac atrial or cardiac ventricular lymphoma involvement
16) History of myocardial infarction, cardiac angioplasty or stenting, unstable angina, or other clinically significant cardiac disease within 6 months of randomization
17) History of concomitant genetic syndrome associated with bone marrow failure such as Fanconi anemia, Kostmann syndrome, or Shwachman-Diamond syndrome
[etc] |
1) Storia di FL trasformata o evidenza clinica di FL trasformata al momento dello screening
2) FL Grado 3b
3) Storia di tumore maligno diverso da cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ (p. es., cervice, vescica, mammella) a meno che non siano indenni da malattia e senza terapia antitumorale (ad eccezione di terapia ormonale in caso di tumore al seno) da almeno 3 anni. Soggetti con carcinoma prostatico di basso grado localizzato asintomatico, per il quale è previsto un approccio "watch-and-wait". SOCT, sono ammissibili.
4) Intenzione per il soggetto di procedere ad auto-SCT o SCT allogenico
5) Storia di SCT allogenico tranne se non vengono rilevate cellule donatrici sul chimerismo, il soggetto lo è off tutta l'immunosoppressione e non vi è alcuna evidenza di GVHD attiva di qualsiasi grado
6) Auto-SCT entro 6 settimane dall'infusione pianificata di axicabtagene ciloleucel
7) Precedente terapia mirata al CD19
8) Precedente terapia CAR o altra terapia con cellule T geneticamente modificate
9) Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata attribuita agli aminoglicosidi.
10) Presenza o sospetto di infezione fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata o
che richiedono antimicrobici per via endovenosa per la gestione. Infezioni delle vie urinarie semplici e la faringite batterica semplice è consentita se il soggetto sta rispondendo all'attivo
trattamento e dopo aver consultato il monitor medico Kite.
11) Infezione da virus dell'immunodeficienza umana, virus dell'epatite B (HBV; cioè, epatite B
antigene di superficie [HBs] [HBsAg] positivo) o virus dell'epatite C (virus anti-epatite C positivo). Se c'è una storia positiva di HBV o virus dell'epatite C, la carica virale deve essere non rilevabile per reazione a catena della polimerasi quantitativa e/o test dell'acido nucleico.
a) Nota: Soggetti sieropositivi per HBV (ossia, HBs e/o anticorpo core positivo per l'epatite B)
sono eleggibili se sono HBsAg-negativi e negativi per il DNA virale. Soggetti che sono sieropositivi a causa della vaccinazione HBV sono eleggibili (cioè, HBs positivi agli anticorpi, epatite core anticorpo-negativo e HBsAg-negativo). soggetti sulla profilassi e farmaci antivirali soppressivi contro HBV e/e HCV somministrati per istituto o linee guida di pratica clinica sono ammissibili. L'axicabtagene ciloleucel IB è una centrale fonte di indicazioni sulla gestione di importanti rischi e eventi avversi tra cui il rischi importanti per la riattivazione dell'HBV e strategie per prevenire tali casi in futuro (axicabtagene ciloleucel IB Versione 10.0, Sezione 6.5.5.4).
12) Storia o presenza di un disturbo del SNC, come emorragia, demenza, malattia cerebellare o
qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC, encefalopatia posteriore reversibile
sindrome o edema cerebrale con difetti strutturali confermati mediante imaging appropriato.
Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi prima della randomizzazione, o
disturbi convulsivi che richiedono farmaci anticonvulsivanti attivi.
13) Storia di malattie autoimmuni (p. es., morbo di Crohn, artrite reumatoide o lupus sistemico)
determinando o richiedendo un'immunosoppressione sistemica e/o modificante la malattia sistemica agenti negli ultimi 2 anni.
14) Cellule maligne rilevabili del liquido spinale cerebrale (CSF) o metastasi cerebrali o una storia di Linfoma del SNC, linfoma primario del SNC o interessamento dell'epidurale spinale.
15) Interessamento di linfoma cardiaco atriale o cardiaco ventricolare
16) Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile o altro
cardiopatia clinicamente significativa entro 6 mesi dalla randomizzazione
17) Storia di sindrome genetica concomitante associata a insufficienza del midollo osseo come
Anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann o sindrome di Shwachman-Diamond
[etc] |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is PFS, defined as the time from randomization to disease progression per the International Working Group Lugano Classification {Cheson 2014} as determined per a blinded central assessment, or death due to any cause. |
| L'endpoint primario dello studio è la PFS, definita come il tempo che intercorre dalla randomizzazione alla progressione della malattia in base alla Classificazione di Lugano dell’International Working Group {Cheson 2014}, stabilita sulla base di una valutazione centrale in cieco, o al decesso per qualsiasi causa |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Schedules of assessments and procedures to be performed for subjects in the axicabtagene ciloleucel treatment arm during the treatment and post-treatment follow-up periods and the long term follow-up (LTFU) period are provided in Table 10 and Table 11, respectively. Schedules of assessments and procedures to be performed for subjects in the standard of care
therapy (SOCT) arm during the treatment and post-treatment follow-up periods and the LTFU period are provided in Table 12 and Table 13, respectively. |
| Nella Tabella 10 e nella Tabella 11 sono forniti rispettivamente i programmi delle valutazioni e delle procedure da eseguire per i soggetti nel braccio di trattamento con axicabtagene ciloleucel durante i periodi di follow-up del trattamento e post-trattamento e il periodo di follow-up a lungo termine (LTFU). Nella Tabella 12 e nella Tabella 13 sono forniti rispettivamente i programmi di valutazionie e le procedure da eseguire per i soggetti nello standard di cura terapia (SOCT) durante il trattamento e i periodi di follow-up post-trattamento e il periodo LTFU. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoint of this study is: CR rate per Lugano Classification {Cheson 2014} as determined per a blinded central assessment
The additional secondary endpoints are:
ORR (CR + PR per Lugano Classification {Cheson 2014}) as determined per a blinded central assessment
DOR
Duration of CR
OS
EFS
TTNT
Incidence of adverse events (AEs) and clinically significant changes in safety laboratory values
Changes from baseline in the Global Health Status Quality of Life scale and the physical functioning domain of the European Organisation for Research and
Treatment of Cancer-Quality of Life Questionnaire-30 (EORTC QLQ-C30) and the Low Grade Non-Hodgkin Lymphoma-20 (NHL-LG20)
Changes from baseline indexEuroQol 5 Dimension 5 Level and reply to analogic scale |
L'endpoint secondario chiave è: Tasso di risposta completa (CR) in base alla Classificazione di Lugano dell’International Working Group {Cheson 2014}, stabilito sulla base di una valutazione centrale in cieco.
Gli endpoints secondari aggiuntivi sono:
Tasso di risposta obiettiva (CR + risposta parziale in base alla Classificazione di Lugano dell’International Working Group {Cheson 2014}), stabilito sulla base di una valutazione centrale in cieco
Durata della risposta
Durata della CR
Sopravvivenza complessiva
Sopravvivenza priva di eventi
Tempo al trattamento successivo
Incidenza di eventi avversi (EA) e variazioni clinicamente significative nei valori di laboratorio relativi alla sicurezza
Variazione dal basale nella scala Global Health Status Quality of Life e nel dominio del funzionamento fisico degli strumenti European Organisation for Research and Treatment of Cancer-30 e Low Grade Non-Hodgkin Lymphoma-20
Variazione dal basale dell’indice EuroQoL 5 Dimension 5 Level e della scala analogica visiva |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Schedules of assessments and procedures to be performed for subjects in the axicabtagene ciloleucel treatment arm during the treatment and post-treatment follow-up periods and the longterm follow-up (LTFU) period are provided in Table 10 and Table 11, respectively.
Schedules of assessments and procedures to be performed for subjects in the standard of care therapy (SOCT) arm during the treatment and post-treatment follow-up periods and the LTFU period are provided in Table 12 and Table 13, respectively. |
I programmi delle valutazioni e delle procedure da eseguire per i soggetti nel braccio di trattamento con axicabtagene ciloleucel durante i periodi di follow-up del trattamento e post-trattamento e il periodo di follow-up a lungo termine (LTFU) sono forniti rispettivamente nella Tabella 10 e nella Tabella 11.
I programmi delle valutazioni e delle procedure da eseguire per i soggetti nel braccio della terapia standard (SOCT) durante il trattamento e i periodi di follow-up post-trattamento e il periodo LTFU sono forniti rispettivamente nella Tabella 12 e nella Tabella 13. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End-of-study is defined as the time when all subjects, regardless of whether they receive study treatment, have been followed for at least 5 years after randomization, are lost to follow-up, withdraw consent, or die. Five years after the last study subject is randomized, subjects in the axicabtagene ciloleucel treatment arm who received axicabtagene ciloleucel will be transitioned to a separate LTFU study of subjects who have received an infusion of gene-modified cells |
| La fine dello studio è il momento in cui tutti i soggetti, indip dal fatto che abbiano ricevuto il trattamento in studio, sono stati seguiti per almeno 5 anni dopo la random, sono persi al follow-up, revocano il consenso o muoiono. 5 anni dopo la random dell'ultimo soggetto, quelli nel braccio di trattam con axicabtagene ciloleucel che hanno ricevuto axicabtagene ciloleucel saranno trasferiti a uno studio LTFU separato di soggetti che hanno ricevuto un'infusione di cellule modificate con il gene |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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