| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pyruvate Kinase Deficiency |
| Deficiencia de piruvato cinasa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lack of Pyruvate Kinase enzyme |
| Ausencia de enzima piruvato cinasa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10037682 |
| E.1.2 | Term | Pyruvate kinase deficiency anaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of treatment with mitapivat compared with placebo, as assessed by the reduction in transfusion burden in pediatric subjects with pyruvate kinase deficiency (PK deficiency) who are regularly transfused |
| Determinar la eficacia del tratamiento con mitapivat en comparación con el placebo, evaluada mediante la reducción de la carga de transfusiones en sujetos pediátricos con deficiencia de piruvato cinasa (deficiencia de PC) que reciben transfusiones con regularidad. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
_To evaluate the efficacy of treatment with mitapivat compared with placebo, on additional measures of transfusion burden in pediatric
subjects with PK deficiency who are regularly transfused.
_To evaluate the safety of mitapivat compared with placebo in pediatric subjects with PK deficiency who are regularly transfused.
_To evaluate the effect of mitapivat compared with placebo on iron metabolism and iron overload in pediatric subjects with PK deficiency
who are regularly transfused.
_To evaluate the effect of mitapivat compared with placebo on healthrelated quality of life (HRQOL) measures in pediatric subjects with
PK deficiency who are regularly transfused.
_To characterize the pharmacokinetics of mitapivat in pediatric subjects with PK deficiency who are regularly transfused. |
- Evaluar la eficacia del tratamiento con mitapivat en comparación con el placebo en medidas adicionales de la carga de transfusiones en sujetos pediátricos con deficiencia de PC que reciben transfusiones con regularidad.
- Evaluar la seguridad de mitapivat en comparación con el placebo en sujetos pediátricos con deficiencia de PC que reciben transfusiones con regularidad.
- Evaluar el efecto de mitapivat en comparación con el placebo en el metabolismo del hierro y la sobrecarga de hierro en sujetos pediátricos con deficiencia de PC que reciben transfusiones con regularidad.
- Evaluar el efecto de mitapivat en comparación con el placebo en las medidas de la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) en sujetos pediátricos con deficiencia de PC que reciben transfusiones con regularidad.
- Caracterizar la farmacocinética de mitapivat en sujetos pediátricos con deficiencia de PC que reciben transfusiones con regularidad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent from the subject, or the subject’s legally authorized representative, parent(s), or legal guardian, and the subject’s assent, where applicable (informed consent/assent) must be obtained before any study-related procedures are conducted, and subjects must be willing to comply with all study procedures for the duration of the study.
2. Aged 1 to <18 years. Subjects between 12 and 24 months of age must weigh a minimum of 7 kg.
3. Clinical laboratory confirmation of PK deficiency, defined as documented presence of at least 2 mutant alleles in the PKLR gene, of which at least 1 is a missense mutation, as determined per the genotyping performed by the study central genotyping laboratory
4. Six to 26 transfusion episodes in the 52-week period before providing informed consent/assent
5. Have complete records of transfusion history for the 52 weeks before providing informed consent/assent, defined as having all the following available: (1) all the transfusion dates, (2) the RBC transfusion volume (milliliters and/or number of units) for all the transfusions, and (3) Hb concentrations within 1 week before transfusion for at least 80% of the transfusions
6. Receiving folic acid supplementation as part of routine clinical care for at least 21 days before administration of the first dose of study drug, to be continued during study participation
7. Female subjects who have attained menarche and/or breast development in Tanner Stage 2, as well as male subjects with partners who have attained menarche, must be abstinent of sexual activities that may induce pregnancy as part of their usual lifestyle, or agree to
use 2 forms of contraception, 1 of which must be considered highly effective, from the time of informed consent/assent, throughout the study, and for 28 days after the last dose of study drug (including the time required to dose taper) for female subjects who have attained menarche and 90 days after the last dose of study drug (including the time required to dose taper) for male subjects. The second form of contraception can include
an acceptable barrier method. |
1. Debe obtenerse el consentimiento informado por escrito del sujeto o del representante legal, del progenitor/de los progenitores o del tutor legal del sujeto, así como el asentimiento del sujeto, cuando corresponda (consentimiento/asentimiento informado) antes de llevar a cabo cualquier procedimiento relacionado con el estudio, y los sujetos deben estar dispuestos a cumplir con todos los procedimientos del estudio durante todo el estudio.
2. Entre 1 y <18 años. Los sujetos de entre 12 y 24 meses deben pesar un mínimo de 7 kg.
3. Confirmación por el laboratorio clínico de deficiencia de PC, definida como la presencia documentada de al menos 2 alelos mutados en el gen PKLR, de los cuales al menos uno es una mutación de sentido alterado, según lo determinado por el genotipado realizado por el laboratorio central de genotipado del estudio.
4. Seis a 26 episodios de transfusión en el periodo de 52 semanas antes de proporcionar el consentimiento/asentimiento informado.
5. Tener registros completos de los antecedentes de transfusiones de las 52 semanas anteriores a proporcionar el consentimiento/asentimiento informado, definidos por tener los siguientes datos disponibles: (1) todas las fechas de las transfusiones, (2) el volumen de transfusiones de ERI (mililitros o número de unidades) para todas las transfusiones y (3) las concentraciones de Hb en la semana anterior a la transfusión para al menos el 80 % de las transfusiones.
6. Aporte complementario de ácido fólico como parte de la atención clínica habitual durante al menos 21 días antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, que debe continuar durante la participación en el estudio.
7. Los sujetos de sexo femenino que hayan tenido la menarquia o tengan la mama desarrollada en estadio de Tanner 2, así como los sujetos de sexo masculino con parejas que hayan tenido la menarquia, deben abstenerse de mantener relaciones sexuales, que puedan dar lugar a un embarazo, como parte de su estilo de vida habitual o acceder a utilizar 2 métodos anticonceptivos, uno de los cuales debe considerarse altamente eficaz, desde el momento del consentimiento/asentimiento informado, durante todo el estudio y durante 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio (incluido el tiempo necesario para reducir la dosis) en el caso de los sujetos de sexo femenino que hayan tenido la menarquia y 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio (incluido el tiempo necesario para reducir la dosis) para los sujetos de sexo masculino. El segundo método anticonceptivo puede incluir un método de barrera aceptable. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or breastfeeding
2. Homozygous for the R479H mutation or have 2 nonmissense mutations, without the presence of another missense mutation, in the PKLR gene as determined per the genotyping performed by the study central genotyping laboratory
3. History of malignancy
4. History of active and/or uncontrolled cardiac or pulmonary disease or clinically relevant QT prolongation within 6 months before providing informed consent/assent
5. Hepatobiliary disorders including, but not limited to:
a. Liver disease with histopathological evidence of cirrhosis or severe fibrosis
b. Clinically symptomatic cholelithiasis or cholecystitis (subjects with prior cholecystectomy are eligible)
c. History of drug-induced cholestatic hepatitis
d. Aspartate aminotransferase >2.5×ULN (unless due to hemolysis and/or hepatic iron deposition) and alanine aminotransferase >2.5×ULN (unless due to hepatic iron deposition)
6. Renal dysfunction as defined by an estimated glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73 m2 (bedside Schwartz equation; Schwartz et al, 2009)
7. Nonfasting triglycerides >440 mg/dL (5 mmol/L)
8. Active uncontrolled infection requiring systemic antimicrobial therapy
9. Subjects with a high likelihood of exposure to, or parental history of, hepatitis B or hepatitis C who subsequently test positive for hepatitis B antigen or hepatitis C virus antibody with signs of active hepatitis B or hepatitis C virus infection
10. Subjects with a high likelihood of exposure to, or parental history of, HIV who subsequently test positive for HIV-1 or -2 antibodies
11. History of major surgery (including splenectomy) ≤6 months before providing informed consent/assent and/or planning on undergoing a major surgical procedure during the Screening or Double-blind Period
12. Current enrollment or past participation (within 90 days before the first dose of study drug or a time frame equivalent to 5 half-lives of the investigational study drug, whichever is longer) in any other clinical study involving an investigational study drug or device
13. Prior bone marrow or stem cell transplantation
14. Currently receiving hematopoietic stimulating agents; the last dose must have been administered at least 28 days or a time frame equivalent to 5 half-lives (whichever is longer) before randomization
15. Receiving products that are strong inhibitors of CYP3A4/5 that have not been stopped for ≥5 days or a time frame equivalent to 5 half-lives (whichever is longer), or strong inducers of CYP3A4 that have not been stopped for ≥28 days or a time frame equivalent to 5 half-lives (whichever is longer), before randomization
16. Receiving anabolic steroids, including testosterone preparations, that have not been stopped for at least 28 days before randomization
17. Known allergy to mitapivat or its excipients (microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium stearyl fumarate, mannitol, and magnesium stearate)
18. Any medical, hematologic, psychological, or behavioral condition(s) or prior or current therapy that, in the opinion of the Investigator, may confer an unacceptable risk to participating in the study and/or could confound the interpretation of the study data |
1. Embarazadas o mujeres en periodo de lactancia.
2. Ser homocigótico para la mutación R479H o tener 2 mutaciones que no sean de sentido alterado, sin la presencia de otra mutación de sentido alterado, en el gen PKLR según lo determinado por el genotipado realizado por el laboratorio central de genotipado del estudio.
3. Antecedentes de neoplasia maligna.
4. Antecedentes de enfermedad cardíaca o pulmonar activa o no controlada o prolongación del intervalo QT clínicamente relevante en los 6 meses anteriores a proporcionar el consentimiento/asentimiento informado.
5. Trastornos hepatobiliares, incluidos, entre otros:
a. Enfermedad hepática con indicios histopatológicos de cirrosis o fibrosis grave.
b. Colelitiasis o colecistitis clínicamente sintomáticas (los sujetos con colecistectomía previa son aptos).
c. Antecedentes de hepatitis colestásica inducida por fármacos.
d. Aspartato aminotransferasa >2,5 × límite superior de la normalidad (LSN) (salvo que se deba a hemólisis o depósito de hierro hepático) y alanina aminotransferasa >2,5 × LSN (salvo que se deba al depósito de hierro hepático).
6. Disfunción renal definida por una tasa de filtración glomerular estimada <60 ml/min/1,73 m2 (ecuación de Schwartz a pie de cama).
7. Triglicéridos sin ayunar >440 mg/dl (5 mmol/l).
8. Infección activa no controlada que requiera tratamiento antimicrobiano sistémico.
9. Sujetos con una probabilidad alta de exposición a o antecedentes parentales de hepatitis B o hepatitis C que posteriormente den positivo para el antígeno de la hepatitis B o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C con signos de infección activa por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C.
10. Sujetos con una probabilidad alta de exposición a o antecedentes parentales de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que posteriormente den positivo en las pruebas de anticuerpos contra el VIH-1 o VIH-2.
11. Antecedentes de cirugía mayor (incluida esplenectomía) ≤6 meses antes de proporcionar el consentimiento/asentimiento informado o planificación de someterse a una cirugía mayor durante el periodo de selección o doble ciego.
12. Inscripción actual o participación previa (en los 90 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o un marco temporal equivalente a 5 semividas del fármaco del estudio en investigación, lo que dure más) en cualquier otro estudio clínico que implique un fármaco o dispositivo del estudio en investigación.
13. Trasplante de médula ósea o de células madre previo
14. Estar recibiendo en la actualidad agentes estimulantes hematopoyéticos; la última dosis debe haberse administrado al menos 28 días o un marco temporal equivalente a 5 semividas (lo que dure más) antes de la aleatorización.
15. Estar recibiendo productos que sean inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP)3A4/5 que no se hayan interrumpido durante ≥5 días o un marco temporal equivalente a 5 semividas (lo que dure más) o inductores potentes del CYP3A4 que no se hayan interrumpido durante ≥28 días o un marco temporal equivalente a 5 semividas (lo que dure más) antes de la aleatorización.
16. Estar recibiendo corticoesteroides anabólicos, incluidos preparados con testosterona, que no se hayan interrumpido durante al menos 28 días antes de la aleatorización.
17. Alergia conocida a mitapivat o sus excipientes (celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearilfumarato sódico, manitol y estearato de magnesio).
18. Cualquier afección médica, hematológica, psicológica o conductual o tratamiento anterior o actual que, en opinión del investigador, pueda conferir un riesgo inaceptable a la participación en el estudio o confundir la interpretación de los datos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| _Transfusion reduction response (TRR), defined as achievement of a ≥33% reduction in the total red blood cell (RBC) transfusion volume from Week 9 through Week 32 of the Double-blind Period normalized by weight and actual study drug duration compared with the historical transfusion volume standardized by weight and to 24 weeks. |
| La respuesta de reducción de transfusiones (RRT), definida como el logro de una reducción ≥33 % en el volumen total de transfusiones de eritrocitos (ERI) desde la semana 9 hasta la semana 32 del periodo doble ciego normalizado por peso y duración real del fármaco del estudio en comparación con el volumen de transfusiones histórico normalizado por peso y hasta las 24 semanas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| _From Week 9 through Week 32 of the Doubleblind Period. |
| desde la semana 9 hasta la semana 32 del periodo doble ciego |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
_Transfusion-free response, defined as achievement of 0 transfusions administered from Week 9 through Week 32 of the Double-blind Period
_Change in the number of transfusion episodes from Week 9 through Week 32 of the Double-blind Period compared with the historical number of transfusion episodes standardized to 24 weeks.
_Percentage change in weight-normalized and study treatment duration–normalized total transfusion volume from Week 9 through Week 32 of the Doubleblind Period compared with the historical transfusion volume standardized by weight and to 24 weeks.
_Normal hemoglobin (Hb) response, defined as
achievement of Hb concentrations in the normal range at least once, 8 weeks or more after a transfusion during Week 9 through Week 32 of the Double-blind Period.
_Changes in safety assessments including measurement of sex hormones, sexual maturity rating with Tanner stage, development and the assessment of ovarian cysts (female subjects only)
_Changes over time in height-for-age z-score, weightfor-age z-score, and body mass index–for-age z-score
_Changes over time in bone mineral density z-score.
_Change from baseline in markers of iron metabolism and indicators of iron overload (serum iron, serum ferritin, total iron-binding capacity, transferrin/transferrin saturation).
_Change from baseline in quality of life assessments:Pyruvate Kinase Deficiency Diary and Pyruvate Kinase Deficiency Impact Assessment.
_Pharmacokinetic parameters including, but not limited to, Cmax (maximum concentration), AUC (area under the concentration-time curve), Css (concentration at steady state), and Ctrough (trough concentration). |
- Respuesta sin transfusión, definida como el logro de 0 transfusiones administradas desde la semana 9 hasta la semana 32 del periodo doble ciego.
- Cambio en el número de episodios de transfusión desde la semana 9 hasta la semana 32 del periodo doble ciego en comparación con el número histórico de episodios de transfusión normalizado hasta las 24 semanas.
- Cambio porcentual en el volumen total de transfusiones normalizado por el peso y por la duración del tratamiento del estudio desde la semana 9 hasta la semana 32 del periodo doble ciego en comparación con el volumen de transfusiones histórico normalizado por peso y hasta las 24 semanas.
- Respuesta de hemoglobina (Hb) normal, definida como el logro de concentraciones de Hb en el intervalo normal al menos una vez, 8 semanas o más después de una transfusión durante la semana 9 hasta la semana 32 del periodo doble ciego.
- Cambios en las evaluaciones de la seguridad, incluida la medición de las hormonas sexuales, la puntuación de la madurez sexual mediante el estadio de Tanner, el desarrollo y la evaluación de los quistes ováricos (solo para mujeres).
- Cambios a lo largo del tiempo en la puntuación z de la estatura para la edad, la puntuación z del peso para la edad y la puntuación z del índice de masa corporal para la edad.
- Cambios en la puntuación z de la densidad mineral ósea a lo largo del tiempo.
- Cambio desde el inicio en los marcadores del metabolismo del hierro e indicadores de la sobrecarga de hierro (hierro sérico, ferritina sérica, capacidad total de fijación del hierro, saturación de transferrina/transferrina).
- Cambio desde el inicio en las evaluaciones de la calidad de vida: diario de deficiencia de piruvato cinasa y evaluación del impacto de la deficiencia de piruvato cinasa.
- Parámetros farmacocinéticos incluidos, entre otros, Cmáx (concentración máxima), ABC (área bajo la curva de concentración-tiempo), Cse (concentración en situación de equilibrio) y Cmín (concentración mínima). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
_1 to 4: From Week 9 through Week 32 f the Doubleblind Period.
_5 to 10: From Baseline through the study. |
-1 al 4: desde la semana 9 hasta la semana 32 del periodo doble ciego
-5 al 10: desde el inicio hasta el estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Turkey |
| Czechia |
| Denmark |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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