| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Sepsis is a life-threatening, medical emergency caused by an infection in the blood stream that can affect different organs. |
| La sepsi è un’emergenza medica pericolosa per la vita causata da un’infezione nel flusso sanguigno che può colpire diversi organi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to compare the safety and efficacy of different doses and regimens of Allocetra-OTS to that of Placebo in the treatment of organ failure in adult sepsis patients |
| Confrontare la sicurezza e l’efficacia di dosi e regimi diversi di Allocetra-OTS rispetto a placebo nel trattamento dell’insufficienza organica in pazienti adulti con sepsi |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To compare other clinical manifestations of different doses and regimens of Allocetra-OTS associated with organ failure in sepsis patients and assess long term safety follow up |
| Confrontare altre manifestazioni cliniche di dosi e regimi diversi di Allocetra-OTS associate a insufficienza organica nei pazienti con sepsi e valutare il follow-up di sicurezza a lungo termine |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female =18 years and =90 years of age.
2. Meets Sepsis 3 criteria: the presence of organ dysfunction as identified by a total SOFA score =2 points above pre-admission SOFA. Patients in septic shock with SOFA score up to 9 may be included.
3. Initiation of antibiotics treatment for the suspected infection.
4. Sepsis due to infection in at least one of the below organs:
4.1. Suspected, presumed or documented Community-Acquired Pneumonia (CAP).
4.2 Urinary tract infection
4.3. Acute cholecystitis
4.4. Acute cholangitis
4.5. Other Intra-Abdominal Infections (IAI)
5. Adequate source control if necessary as determined by the investigator, or source control is scheduled to be completed prior to IP administration. In case source control will not be completed prior to IP administration, Sponsor pre-approval is
required for IP administration.
6. Signed written informed consent by the patient, or consent obtained according to local regulations if the patient is unable to provide informed consent.
7. Women of childbearing potential and all men must agree to use 2 methods of an adequate contraception: One barrier method (e.g. diaphragm, or condom or sponge, each of which are to be combined with a spermicide) and one hormonal method (e.g. oral, transdermal patch, implanted contraceptives or intrauterine device) prior to study entry and for the duration of study participation through 4 weeks following IP administration. Subjects that are highly unlikely to conceive (e.g. surgically sterile, postmenopausal, or not heterosexually active) are exempt.
Non-childbearing potential is defined as (by other than medical reasons):
=45 years of age and has not had menses for over 2 years.
<45 years of age and amenorrhoeic for > 2 years without a hysterectomy and oophorectomy and a Follicle Stimulating Hormone (FSH) value in the postmenopausal range upon pre-trial (screening) evaluation.
For women, post hysterectomy, bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or bilateral tubal ligation and vasectomy for men at least 6 weeks prior to screening. Documented hysterectomy or oophorectomy must be confirmed with medical records of the actual procedure or confirmed by ultrasound. Tubal ligation must be confirmed with medical records of the actual procedure. |
1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età =18 e =90 anni.
2. Soddisfacimento del criterio Sepsi 3, ovvero presenza di disfunzione organica identificata da un punteggio SOFA totale =2 punti rispetto al SOFA pre-ricovero. Possono essere inclusi pazienti in shock settico con punteggio SOFA fino a 9.
3. Inizio del trattamento antibiotico per la sospetta infezione.
4. Sepsi dovuta a infezione in almeno uno dei seguenti organi:
4.1. Polmonite acquisita in comunità (Community-Acquired Pneumonia, CAP)
4.2. Infezione delle vie urinarie diagnosticata mediante:
4.3. Colecistite acuta
4.4. Colangite acuta
4.5. Altre infezioni intra-addominali (IIA)
5. Se necessario, è previsto un adeguato controllo del focolaio infettivo, come stabilito dallo sperimentatore, o il controllo del focolaio infettivo deve essere completato prima della
somministrazione dell’IP. Nel caso in cui il controllo del focolaio non venga completato prima della somministrazione dell’IP, è necessaria la pre-approvazione dello sponsor per la
somministrazione dell’IP.
6. Consenso informato scritto firmato dal paziente o consenso ottenuto in base alle normative locali se il paziente non è in grado di fornire il consenso informato.
7. Le donne potenzialmente fertili e tutti gli uomini devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi adeguati: un metodo barriera (ad es. diaframma, preservativo o spugna,
ciascuno dei quali deve essere combinato a uno spermicida) e un metodo ormonale (ad es. contraccettivo orale, cerotto transdermico, contraccettivo impiantato o dispositivo
intrauterino) a partire da prima dell’ingresso nello studio, per l’intera partecipazione allo studio e fino a 4 settimane dopo la somministrazione dell’IP. Si esentano i soggetti con
scarsissime probabilità di concepire (ad es. chirurgicamente sterili, in post-menopausa o non eterosessualmente attivi). I criteri per stabilire che i soggetti non sono potenzialmente
fertili (per motivi diversi da quelli medici) sono:
• età =45 anni e assenza di mestruazioni da più di 2 anni,
• età <45 anni e amenorrea da un periodo >2 anni in assenza
di isterectomia e ooforectomia e con valore dell’ormone follicolo-stimolante (Follicle Stimulating Hormone, FSH) nell’intervallo postmenopausale alla valutazione presperimentazione
(screening). Per le donne, isterectomia, ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o legatura bilaterale delle tube e per gli uomini, vasectomia effettuata almeno 6 settimane prima dello screening. L’isterectomia e l’ooforectomia devono essere documentate e confermate dalla cartella clinica della rispettiva procedura o mediante ecografia. La legatura delle
tube deve essere confermata dalla cartella clinica della relativa procedura. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Sepsis due to infection other than lung infection, UTI or IAI, or sepsis patients where site of infection is unclear or unknown.
2. On chronic dialysis.
3. Patients with acute pancreatitis (serum amylase > 3 ULN with clinical abdominal pain).
4. Invasive ventilated patient and PaO2/FiO2 < 100 mmHg.
5. Weight <50 kg or >120 kg or Body Mass Index (BMI) >40 kg/m2.
6. SOFA score = 10 at screening (Day -2 to -1).
7. Patients with risk of nosocomial infection due to hospitalization or surgery within 30 days prior to diagnosis of sepsis.
8. A known malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 months.
9. Patient with end-stage disease (unrelated to sepsis) defined as patients who prior to the current hospitalization are expected to live < 6 months (as assessed by the study physician).
10. Known active symptomatic severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) or chronic viral infections, such as, hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV), human immunodeficiency virus (HIV) or other chronic infections.
11. Chronic respiratory disease requiring home oxygen therapy on a regular basis for > 6 h/day.
12. Known active upper gastrointestinal (GI) tract ulceration or hepatic dysfunction including but not limited to biopsy-proven cirrhosis; End-stage cirrhosis (Child Pugh Class C); portal hypertension; episodes of past upper GI bleeding attributed to portal hypertension; or prior episodes of hepatic failure, encephalopathy, or coma.
13. Known New York Heart Association (NYHA) class IV heart failure or unstable angina, ventricular arrhythmias, acute coronary disease, or myocardial infarction within six months prior to diagnosis of sepsis.
14. Known immunocompromised state or medications known to be immunosuppressive as follows:
• Hydrocortisone (for the treatment of septic shock) > 300 mg /d Prednisone or equivalent to a dose =10 mg/day, for more than 14 days within the last 28 days.
• Methotrexate, cyclophosphamide, cyclosporine A (unless as ophthalmic formulation), leflunomide/teriflunomide (unless as monotherapy), tacrolimus (unless as a topical formulation), sirolimus, everolimus, temsirolimus, mycophenolate mofetil or azathioprine, in the last 60 days;
• Chemotherapy in the last 3 months;
• Mycophenolate mofetil (MMF) or sirolimus for solid organ transplant or bone marrow transplant with no time limitation.
• Thalidomide within the last 72 hours.
• Anti-tumor necrosis factor (TNF) agents, interleukin (IL)-1 receptor antagonists (IL-1-RA), CTLA-4 fusion proteins, anti-CD20, anti-CD52, anti-IL-2, anti-IL-6R, anti-IL-12/23, anti-B-cell activation factor (BAFF) or integrin inhibitor agents within the last 8 weeks.
15. Organ allograft or previous history of stem cell transplantation.
16. Women who are pregnant or breastfeeding. Child-bearing potential females must have a negative serum ß-hCG or hCG blood test at screening. Pregnancy testing is not required for postmenopausal or surgically sterilized women.
17. Known hypersensitivity to any component of study treatment or excipients.
18. Participation in an interventional investigational study within 30 days prior to diagnosis of sepsis.
19. Likely to be non-compliant or uncooperative during the study (e.g. substance abuse such as drug or alcohol abuse, uncontrolled psychiatric disorder or any chronic condition that may interfere with study conduct). |
1. Sepsi dovuta a infezione diversa da infezione polmonare, IVU o IIA o sepsi la cui sede d’infezione non è chiara o è sconosciuta.
2. Dialisi cronica.
3. Pazienti con pancreatite acuta (amilasi sierica > 3 ULN con dolore addominale clinico).
4. Ventilazione invasiva in corso e PaO2/FiO2 <100 mmHg.
5. Peso <50 kg o >120 kg o indice di massa corporea (IMC) >40 kg/m2.
6. Punteggio SOFA =10 allo screening (Giorni da -2 a -1).
7. Pazienti con rischio di infezione nosocomiale dovuto a ricovero ospedaliero nei 30 giorni precedenti la diagnosi di sepsi.
8. Tumore maligno noto in progressione o che abbia richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 mesi.
9. Malattia in stadio terminale (non correlata alla sepsi) ovvero previsione di sopravvivenza precedente all’attuale ricovero <6 mesi (secondo la valutazione del medico dello studio).
10. Presenza di infezioni attive note da sindrome respiratoria acuta grave da Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) o infezioni virali croniche quali virus dell’epatite B (HBV), virus dell’epatite C (HCV), virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o altre infezioni croniche.
11. Malattia respiratoria cronica che richiede ossigenoterapia a domicilio su base regolare per un periodo >6 h/die.
12. Presenza delle seguenti condizioni attive note: ulcerazione del tratto gastrointestinale superiore (GI) o disfunzione epatica, che comprende, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, cirrosi comprovata da biopsia, cirrosi allo stadio terminale (Classe C Child-Pugh), ipertensione portale, episodi di pregresso sanguinamento del tratto GI superiore attribuito a ipertensione portale, precedenti episodi di insufficienza epatica, encefalopatia e coma.
13. Presenza delle seguenti condizioni attive note: insufficienza (NYHA), angina instabile, aritmie ventricolari, coronaropatia acuta e infarto miocardico nei sei mesi precedenti la diagnosi di sepsi.
14. Stato noto di immunocompromissione o assunzione di medicinali noti per essere immunosoppressori come i seguenti:
• Idrocortisone (per il trattamento dello shock settico) >300 mg/die prednisone o equivalente a una dose =10 mg/die, per più di 14 giorni negli ultimi 28 giorni.
• Metotrexato, ciclofosfamide, ciclosporina A (tranne che in caso di formulazione oftalmica), leflunomide/teriflunomide (tranne che in monoterapia), tacrolimus (tranne che in formulazione topica), sirolimus, everolimus, temsirolimus, micofenolato mofetile o azatioprina negli ultimi 60 giorni;
• Chemioterapia negli ultimi 3 mesi;
• Micofenolato mofetile (MMF) o sirolimus per trapianto di organo solido o trapianto di midollo osseo senza limitazioni di tempo.
• Talidomide nelle ultime 72 ore.
• Agenti anti-fattore di necrosi tumorale (TNF), antagonisti del recettore dell’interleuchina (IL)-1 (IL-1-RA), proteine di fusione CTLA-4, anti-CD20, anti-CD52, anti-IL-2, anti-IL-6R,
anti-IL-12/23, anti-fattore di attivazione delle cellule B (BAFF) o agenti inibitori dell’integrina nelle ultime 8 settimane.
15. Allotrapianto d’organo o anamnesi di trapianto di cellule staminali.
16. Donne in gravidanza o che allattano al seno. Le donne in età fertile devono presentare un test ematico negativo per ß-hCG o hCG nel siero allo screening. a meno che non si tratti di donne in postmenopausa o chirurgicamente sterili.
17. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del trattamento dello studio o agli eccipienti.
18. Partecipazione a uno studio sperimentale interventistico nei 30 giorni precedenti la diagnosi di sepsi.
19. Probabilità di non conformità o incapacità di collaborare durante lo studio (ad es. abuso di sostanze quali droga e alcol, disturbo psichiatrico non controllato o altre condizioni croniche che possano interferire con la conduzione dello studio). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy: Change from baseline in SOFA score throughout 28 days.
Safety: Number and severity of AEs and Serious Adverse Events (SAEs) throughout 28 days follow up period. |
Efficacia: variazione rispetto al basale del punteggio SOFA nell’arco di 28 giorni.
Sicurezza: numero e gravità degli EA e degli eventi avversi seri (Serious Adverse Events, SAE) per tutto il periodo di follow-up di 28 giorni. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Ventilator-free days over 28 days
Vasopressor-free days over 28 days
All-cause mortality at Day 28 following first dose
Days without renal replacement therapy (dialysis) (evaluation up to 12 months)
Time in ICU and time in hospital (evaluation up to 12 months)
Number of days with creatinine = Baseline levels +20% (evaluation up to 12 months)
Changes from baseline in C-reactive protein (CRP) levels (evaluation up to 12 months)
Detection of autoimmune and human leukocyte antigen (HLA) antibodies (evaluation up to 12 months)
Number and severity of AEs and SAEs throughout 12 months follow-up period (evaluation up to 12 months) |
• Giorni senza ventilazione nell’arco di 28 giorni
• Giorni senza vasopressori nell’arco di 28 giorni
• Mortalità per tutte le cause al Giorno 28 dopo la prima dose
• senza terapia renale sostitutiva (dialisi)(valutazione fino a 12 mesi)
• Tempo trascorso in UTI e in ospedale (valutazione fino a 12 mesi)
• Numero di giorni con creatinina = livelli al basale +20% (valutazione fino a 12 mesi)
• Variazioni rispetto al basale dei livelli di proteina C-reattiva (PCR) (valutazione fino a 12 mesi)
• Rilevamento di anticorpi autoimmuni e anti-antigene leucocitario umano (Human Leukocyte Antigen, HLA)
• Numero e gravità degli EA e dei SAE durante il periodo di follow-up di 12 mesi (valutazione fino a 12 mesi) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 28 days and throughout 12 months follow-up period |
| 28 giorni e per tutto il periodo di follow-up di 12 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Georgia |
| Turkey |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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