E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Myeloid malignancies (acute myeloid leukemia [AML], myelodysplastic syndromes [MDS], and myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasms [MDS/MPN]) |
Neoplasias malignas mieloides ( leucemia mieloide aguda [LMA], síndromes mielodisplásicos [SMD], y síndrome mielodisplásico/neoplasias mieloproliferativas [SMD/NMP]) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cancers of the blood (acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, and myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasms |
Cánceres de la sangre ( leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicos y síndrome mielodisplásico/neoplasias mieloproliferativas |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1 (dose regimen finding) and Part 2 (safety expansion) • To determine the safety and tolerability of BGB-11417 in combination with azacitidine in patients with myeloid malignancies • To select the dose regimens of BGB-11417 in combination with azacitidine to be evaluated in Part 2 (in Part 1 only) • To determine the recommended Phase 2 dose (RP2D) of BGB-11417 in combination with azacitidine to be evaluated in Part 3
Part 3 (efficacy expansion) • To evaluate the antileukemic activity of BGB-11417 in combination with azacitidine as measured by response rates • To evaluate the effect of posaconazole on the pharmacokinetics of BGB-11417 when coadministered in a drug-drug interaction (DDI) cohort (Note: the DDI evaluation with posaconazole will not be conducted in Europe) |
Parte 1 (determinación de la pauta posológica) y parte 2 (expansión de seguridad) • Determinar la seguridad y tolerabilidad de BGB‐11417 en combinación con azacitidina en pacientes con neoplasias malignas mieloides. • Seleccionar las pautas posológicas de BGB-11417 en combinación con azacitidina que se evaluarán en la parte 2 (solo en la parte 1). • Determinar la dosis recomendada para la fase II (DRP2) de BGB‐11417 en combinación con azacitidina que se evaluará en la parte 3.
Parte 3 (Expansión de eficacia)
• Evaluar la actividad antileucémica de BGB‐11417 en combinación con azacitidina determinada mediante las tasas de respuesta. • Evaluar el efecto de posaconazol en la farmacocinética de BGB-11417 cuando se administra de forma concomitante en una cohorte de interacción farmacológica (IF). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1 (dose regimen finding) and Part 2 (safety expansion) • To evaluate the antileukemic activity of BGB-11417 in combination with azacitidine as measured by response rates • To assess the pharmacokinetics (PK) of BGB-11417 and azacitidine when given in combination
Part 3 (efficacy expansion) • To evaluate the safety and tolerability of the selected BGB-11417 dose regimen in combination with azacitidine • To evaluate the antileukemic activity of BGB-11417 in combination with azacitidine as measured by duration of responses, time to responses, and additional time-to-event outcomes • To assess the pharmacokinetics of BGB-11417 in combination with azacitidine • To evaluate the safety of BGB-11417 when coadministered with posaconazole in a DDI cohort (Note: the DDI evaluation with posaconazole will not be conducted in Europe) |
Parte 1 (determinación de la pauta posológica) y parte 2 (expansión de seguridad) • Evaluar la actividad antileucémica de BGB‐11417 en combinación con azacitidina determinada mediante las tasas de respuesta. • Evaluar la farmacocinética (FC) de BGB‐11417 y azacitidina cuando se administran en combinación.
Parte 3 (Expansión de eficacia) • Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la pauta posológica seleccionada de BGB‐11417 en combinación con azacitidina. • Evaluar la actividad antileucémica de BGB‐11417 en combinación con azacitidina determinada a través de la duración de las respuestas, el tiempo hasta las respuestas y los resultados adicionales de tiempo hasta el acontecimiento. • Evaluar la farmacocinética de BGB‐11417 y azacitidina cuando se administran en combinación. • Evaluar la seguridad de BGB-11417 administrado concomitantemente con posaconazol en una cohorte de IF. (Nota: La evaluación IF con posaconazol no será realizada en Europa) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Confirmed diagnosis of one of the following by 2016 World Health Organization criteria: • acute myeloid leukemia (AML), nonacute promyelocytic leukemia; • myelodysplastic syndrome (MDS); or • myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN) 2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2. 3. Adequate organ function defined as: • Creatinine clearance ≥ 50 milliliters/minute (mL/min) • Adequate liver function 4. Life expectancy of > 12 weeks. 5. Ability to comply with the requirements of the study. Note: other protocol-defined inclusion criteria may apply. |
1. Diagnóstico confirmado de una de los siguientes criterios de 2016 de la Organización Mundial de la salud: • Leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia promielocítica no aguda; • síndrome mielodisplásico (SMD); o • síndrome mielodisplásico/neoplasias mieloproliferativas [SMD/NMP] 2. Estado General de 0 a 2 según la escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3. Con una función orgánica adecuada definida como: • Aclaramiento de Creatinina ≥ 50 mililitros/minuto (mL/min) • Función hepática adecuada. 4. Esperanza de vida mayor de 12 semanas. 5. Capacidad de cumplir con los requisitos del estudio. Nota: podrán aplicar otros criterios de inclusión definidos por protocolo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A diagnosis of acute promyelocytic leukemia. 2. Prior malignancy within the past 2 years, except for curatively treated localized skin cancer, superficial bladder cancer, carcinoma in situ of the cervix or breast, or localized Gleason score ≤ 6 prostate cancer. 3. Antecedent MPN including myelofibrosis, essential thrombocytosis, polycythemia vera, or chronic myelogenous leukemia with or without BCR-ABL1 translocation and AML with BCR-ABL1 translocation. 4. Prior therapy with a B-cell lymphoma-2 inhibitor or azacitidine. 5. Known central nervous system involvement by leukemia. Note: other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
1. Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda. 2. Neoplasias previas en los 2 años anteriores, excepto cáncer de piel localizado tratado hasta curación, cáncer superficial de vejiga, carcinoma in situ de cérvix o mama, o cáncer de próstata localizado con una puntuación de Gleason ≤6. 3. Antecedentes de NMP incluidos mielofibrosis, trombocitosis esencial, policitemia vera, o leucemia mielógena crónica con o sin translocación BCR-ABL1 y LMA con translocación BCR-ABL1. 4. Terapia previa con un inhibidor de células B2 de linfoma o azacitidina. 5. Afectación del Sistema nervioso central conocida por la leucemia. Nota: podrán aplicar otros criterios de exclusión definidos por protocolo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1 (dose regimen finding) and Part 2 (safety expansion) • Safety and tolerability of BGB-11417 in combination with azacitidine as assessed by dose-limiting toxicities (DLTs)and the incidence, timing, and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs), according to NCI-CTCAE v5.0.
Part 3 (efficacy expansion) • For AML: - complete remission (CR) + complete remission with partial hematologic recovery (CRh) rate; - In the DDI cohort: PK endpoints of BGB-11417, including but not limited to area under the curve (AUC) and maximum plasma concentration (Cmax), derived from the plasma concentration-time profiles • For MDS: modified overall response (mOR) rate, including CR, marrow complete remission (mCR), and partial remission (PR). |
Parte 1 (determinación de la pauta posológica) y parte 2 (expansión de seguridad) • Seguridad y tolerabilidad de BGB-11417 en combinación con azacitidina evaluada mediante las toxicidades limitantes de dosis (TLD) y la incidencia, el momento y la gravedad de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), de acuerdo con los criterios NCI-CTCAE v5.0.
Parte 3 (Expansión de eficacia) • Para LMA: -Tasa de remisión completa (RC) + tasa de remisión completa con recuperación hematológica parcial (RCh); - En la cohorte IF : los criterios de valoración FC de BGB-11417, incluidos pero no limitados a el área bajo la curva (ABC) y la concentración plasmática máxima observada (Cmáx), derivadas de los perfiles de concentración plasmática frente al tiempo .
• Para SMD: tasa de respuesta global modificada (RGm), incluidas RC, remisión completa de médula (RCm) y remisión parcial (RP). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the study. |
A lo largo del estudio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1 (dose regimen finding) and Part 2 (safety expansion)
For AML: • CR + morphologic complete remission with partial hematologic recovery (CRh) rate.
For MDS: • Modified overall response (mOR) rate. mOR is defined as achieving a CR, marrow complete remission (mCR), or partial remission (PR) at any time point during the study per modified IWG 2006 criteria for MDS/MPN (Cheson et al 2006)
Secondary pharmacokinetic (PK) endpoints for both AML and MDS: • Derived PK parameters, including: − For azacitidine: maximum observed plasma concentration (Cmax), area under plasma concentration-time curve (AUC0-t, AUC0-∞), half-life (t1/2), apparent total clearance of drug from plasma (CL/F), and apparent volume of distribution (Vz/F) as appropriate; − For BGB-11417: AUClast,ss, Cmax,ss, steady-state trough plasma concentration (Ctrough,ss) and tmax,ss.
Part 3 (efficacy expansion)
For AML: • CR rate; • CR + CR with incomplete hematologic recovery (CRi) rate; • ORR (CR + CRi + PR + morphologic leukemia-free state [MLFS]); • Duration of response of CR, CR + CRi, OR and CR + CRh; • Time to response (TTR) of CR, CR + CRi, OR and CR + CRh; • Event-free survival (EFS); • Overall survival (OS).
For MDS: • CR rate; • Hematological improvement – erythroid (HI-E), as per IWG 2018 criteria; • Hematological improvement – platelet (HI-P), as per IWG 2018 criteria; • Hematological improvement – neutrophil (HI-N), as per IWG 2018 criteria; • Transfusion independence (for at least consecutive 56-day post-baseline); • EFS; • OS.
Safety endpoints for both AML and MDS: • Safety and tolerability of BGB-11417 in combination with azacitidine or posaconazole as assessed by the incidence, timing, and severity of TEAEs, according to NCI-CTCAE v5.0. |
Parte 1 (determinación de la pauta posológica) y parte 2 (expansión de seguridad) Para LMA: • Tasa de RC + Tasa de remisión completa morfológica con recuperación parcial hematológica (RCh).
Para SMD: • Tasa de Respuesta Global Modificada (RGm). RGm se define como alcanzar una RP , remisión completa de médula (RCm), o remisión parcial (RP) en cualquier momento durante el estudio según los criterios modificados IWG 2006 para SMD/NMP (Cheson et al 2006)
Criterios de valoración secundarios farmacocinéticos (FC) para ambos LMA y MDS: Parámetros derivados de FC, incluidos: - Para azacitidina: Concentración máxima observada de plasma (Cmáx), área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo (ABC-t, ABC-∞), vida media (t1/2), aclaramiento total aparente del fármaco en el plasma (Ac/F), y volumen de distribución aparente (Vz/F) como corresponde. - Para BGB-11417: AUClast,ee, Cmax,ee, concentración en estado estacionario por plasma ( Cpee) y tmax,ee.
Parte 3 (Expansión de eficacia) Para LMA: • Tasa RC; • Tasa RC + Tasa RC con recuperación hematológica incompleta (RCi); • TRG (RC + RCi + RP + estado morfológico libre de leucemia [EMLL); • Duración de la respuesta de RC, RC + RCi, RG and RC + RCh; • Tiempo hasta respuesta (THR) de RC, RC + RCi, RG and RC + RCh; • Supervivencia libre de eventos (SLE); • Supervivencia Global (SG). For SMD: • Tasa de RC; • Mejora Hematológica – Eritrocitos (ME-E), según los criterios IWG 2018; • Mejora Hematológica – Plaquetas (ME-P), según los criterios IWG 2018; • Mejora Hematológica – Neutrófilos (ME-N), según los criterios IWG 2018; • Independencia de Transfusiones (por lo menos por 56 días consecutivos después de basal); • SLE; • SG. Objetivos de seguridad para ambos LMA y SMD: • Seguridad y Tolerabilidad de BGB-11417 en combinación con azacitidina o posaconazol evaluado por la incidencia el momento y la gravedad de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), de acuerdo con los criterios NCI-CTCAE v5.0. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the study. |
A lo largo del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
Dose finding and expansion study |
Estudio de búsqueda de dosis y expansión |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
China |
New Zealand |
United States |
Germany |
Spain |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS (Note: includes long-term and survival follow-up which may be conducted via telephone) |
UVUP (Nota: incluye seguimientos a largo plazo y de supervivencia que podrían ser realizados por teléfono) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |