| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multifocal Motor Neuropathy |
| Neuropatia Motoria Multifocale |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multifocal Motor Neuropathy |
| neuropatia motoria multifocale |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065579 |
| E.1.2 | Term | Multifocal motor neuropathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of ARGX-117 compared to placebo
in adult participants previously stabilized with IVIg |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ARGX-117 rispetto al placebo in partecipanti adulti precedentemente stabilizzati con IVIg |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of ARGX-117 compared to placebo on muscle
strength and/or motor function in adult participants previously
stabilized with IVIg
- To evaluate the efficacy of ARGX-117 on functional ability, arm and
hand function, quality of life, and fatigue in adult participants with MMN
- To evaluate the effect of ARGX-117 on health-related productivity and
work productivity
- To evaluate medication treatment satisfaction
- To assess the PK, PD, and immunogenicity of ARGX-117 |
- Valutare l’efficacia di ARGX-117 rispetto al placebo sulla forza muscolare e/o sulla funzione motoria in partecipanti adulti precedentemente stabilizzati con IVIg
- Valutare l’efficacia di ARGX-117 sull’abilità funzionale, sulla funzione del braccio e della mano, sulla qualità della vita e sulla stanchezza nei partecipanti adulti con MMN
- Valutare l’effetto di ARGX-117 sulla produttività correlata alla salute e Sulla produttività lavorativa
- Valutare la soddisfazione in merito al trattamento farmacologico
- Valutare PK, PD e immunogenicità di ARGX-117 |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Capable of giving signed informed consent which includes compliance
with the requirements and restrictions listed in the informed consent
form (ICF) and in this protocol (including consent for the use and
disclosure of research related health information). Participants must be
able to read and write and be willing and able to comply with the trial
protocol procedures (including attending the required trial visits)
2. Male/female at least 18 years of age at the time the ICF is signed
at screening confirmed by the MCC
3. Probable or definite MMN according to the EFNS/PNS 2010 guidelines
at screening confirmed by the MCC
4. Receiving a stable IVIg regimen before screening and both of the
following:
a) IVIg treatment interval of 2 to 5 weeks
b) IVIg dose of 0.4 to 2.0 g per kg body weight and infusion
5. IVIg treatment dependency confirmation by the MCC at screening or
at IMV1, based on 1 of the following:
a) Recently initiated IVIg treatment (less than 3 months):
Clinical improvement following IVIg initiation documented in the
participant's medical record
b) Maintenance therapy with IVIg (longer than 3 months), based on 1 of
the following:
- Clinical deterioration following IVIg withdrawal, IVIg dose reduction,
or IVIg delayed administration within 12 months prior to screening
(documented in the participant's medical record)
- Clinical deterioration following IVIg delayed administration during the
IVDP
6. Immunization with the first meningococcal vaccine and pneumococcal
vaccine, and the single Haemophilus influenza type B vaccine must be
performed at least 14 days before IMP administration at V1 according to
local country-specific immunization schedules. A documented history of
vaccination against Neisseria meningitides, Haemophilus influenza type
B, and streptococcus pneumonia will be permitted
7. Contraceptive use by men and women should be consistent with local
regulations regarding the methods of contraception for those
participating in clinical studies
a) Male participants must agree to not donate sperm from the time the
ICF is signed until 12 months after the last IMP administration
b) Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative
serum pregnancy test at screening and a negative urine pregnancy test
at baseline before IMP can be administered |
1. Capacità di fornire il consenso informato firmato come descritto nella Sezione 10.1.3 dell’Appendice 1, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (Informed Consent Form, [ICF]) e nel presente protocollo (compreso il consenso all’uso e alla divulgazione di informazioni sanitarie correlate alla ricerca). I partecipanti devono essere in grado di leggere e scrivere ed essere disposti e in grado di attenersi alle procedure del protocollo dello studio (inclusa la partecipazione alle visite dello studio richieste).
2. Soggetti ambosesso di almeno 18 anni di età al momento della firma dell’ICF
3. NMM probabile o accertata secondo le linee guida EFNS/PNS 2010 (Appendice 8: Sezione 10.8) allo screening, confermata dall’NCC
4. Ricezione di un regime stabile con IVIg prima dello screening ed entrambi i seguenti punti:
a. intervallo di trattamento con IVIg da 2 a 5 settimane;
b. dose di IVIg da 0,4 a 2,0 grammi per kg di peso corporeo e infusione.
5. Conferma della dipendenza dal trattamento con IVIg da parte dell’NCC allo screening o alla IMV1, sulla base di 1 dei seguenti:
a. Trattamento con IVIg avviato di recente (meno di 3 mesi):
- miglioramento clinico successivo all’avvio del trattamento con IVIg documentato nella cartella clinica del partecipante.
b. Terapia di mantenimento con IVIg (di durata superiore a 3 mesi), in base a 1 dei seguenti:
- deterioramento clinico in seguito a sospensione del trattamento con IVIg, riduzione della dose di IVIg o somministrazione ritardata di IVIg nei 12 mesi precedenti lo screening (documentata nella cartella clinica del partecipante);
- deterioramento clinico in seguito al ritardo nella somministrazione di IVIg durante il periodo di dipendenza dal trattamento con IVIg (IVIg Dependency Period, [IVDP]).
6. L’immunizzazione con il primo vaccino meningococcico e il vaccino pneumococcico e il singolo vaccino contro Haemophilus influenzae di tipo B devono essere eseguiti almeno 14 giorni prima della somministrazione dell’IMP alla V1 in base ai programmi di immunizzazione locali specifici per il Paese. Sarà consentita un’anamnesi documentata di vaccinazione contro Neisseria meningitides, Haemophilus influenzae di tipo B e polmonite da streptococco.
7. L’uso di contraccettivi da parte di uomini e donne deve essere coerente con le normative locali riguardanti i metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici.
a. I partecipanti di sesso maschile devono acconsentire a non donare sperma dal momento della firma dell’ICF fino a 12 mesi dopo l’ultima somministrazione dell’IMP.
b. Le donne in età fertile (Women Of Child Bearing Potential, [WOCBP]) (come definito nella Sezione 10.4.1.1 dell’Appendice 4) devono risultare negative a un test di gravidanza sierico allo screening e a un test di gravidanza sulle urine al basale prima che l’IMP possa essere somministrato.
I requisiti contraccettivi per le WOCBP sono descritti nella Sezione 10.4.2 dell’Appendice 4). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any coexisting condition which may interfere with the outcome
assessments (eg, diabetic neuropathy, CIDP, inflammatory arthritis, or
osteoarthritis affecting the hand)
2. Clinical signs or symptoms suggestive for neuropathies other than
MMN such as motor neuron disease (eg, bulbar signs or brisk reflexes)
or other inflammatory neuropathies (eg, sensory neuropathy)
3. Severe psychiatric disorder (such as severe depression, psychosis,
bipolar disorder), history of suicide attempt, or current suicidal ideation
that in the opinion of the investigator could create undue risk to the
participant or could affect adherence with the trial protocol.
4. Clinically significant uncontrolled active or chronic bacterial, viral, or
fungal infection during the screening and/or IVMP.
5. Any other known autoimmune disease that, in the opinion of the
investigator, would interfere with an accurate assessment of clinical
symptoms of MMN or put the participant at undue risk (eg, SLE).
6. History of malignancy unless resolved by adequate treatment with no
evidence of recurrence for =3 years before the first administration of the
IMP. Participants with the following carcinomas will be eligible:
a. Adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer
b. Carcinoma in situ of the cervix
c. Carcinoma in situ of the breast
or
d. Incidental histological finding of prostate cancer (TNM stage T1a or
T1b)
7. Clinical evidence of other significant serious diseases, have had a
recent major surgery, or who have any other condition in the opinion of
the investigator, that could confound the results of the trial or put the
participant at undue risk
8. Prior/concomitant therapy
a. Cyclophosphamide and/or rituximab and/or eculizumab and/or
mycophenolate mofetil within 3 months prior to screening
b. Use of an investigational product within 3 months or 5 half-lives
(whichever is longer) before the first dose of the IMP.
9. Positive serum test at screening for an active viral infection with any
of the following conditions:
a. Hepatitis B virus (HBV) that is indicative of an acute or chronic
infection
(https://www.cdc.gov/hepatitis/HBV/PDFs/SerologicChartv8.pdf)
b. Hepatitis C virus (HCV) based on HCV antibody assay
c. HIV based on test results that are associated with an AIDS-defining |
1.Qualsiasi condizione coesistente che possa interferire con le valutazioni degli esiti (ad es., neuropatia diabetica, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica [CIDP], artrite infiammatoria od osteoartrite a carico della mano)
2.Segni o sintomi clinici indicativi di neuropatie diverse da NMM, come neuropatia motoria (per es., segni bulbari o riflessi attivi) o altre neuropatie infiammatorie
3.Disturbo psichiatrico grave (quali forme gravi di depressione, psicosi, disturbo bipolare), anamnesi di tentativo di suicidio, o ideazione suicidaria in atto che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe comportare un rischio eccessivo per il partecipante o potrebbe compromettere l’aderenza al protocollo dello studio clinico.
Nota: allo screening la suicidalità sarà valutata utilizzando la scala della Columbia University per la valutazione della gravità del rischio di suicidio; vedere Sezione 8.2.6.1); i partecipanti con un alto rischio di suicidio saranno esclusi dallo studio clinico (ovvero, saranno esclusi i partecipanti con risposta positiva alle domande n. 4 e/o n. 5 della sottoscala relativa all’ideazione suicidaria [negli ultimi 3 mesi]; e/o con qualsiasi risposta positiva alla sottoscala relativa al comportamento suicidario [durante l’ultimo anno]). Qualsiasi risposta positiva a queste domande sotto la dicitura “Nel corso della vita, periodo in cui il soggetto ha avuto più tendenze suicide” deve essere valutata attentamente per un eventuale rischio di suicidio attuale da parte dello sperimentatore prima dell’ingresso nello studio clinico.4.Infezione batterica, virale o fungina attiva o cronica non controllata clinicamente significativa durante lo screening e/o il periodo di monitoraggio con IVIg 5.Qualsiasi altra malattia autoimmune nota che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con una valutazione accurata dei sintomi clinici di NMM o esporrebbe il partecipante a un rischio inopportuno (per es. lupus eritematoso sistemico [LES]).
6.Anamnesi di neoplasia a meno che non si sia risolta con un trattamento adeguato senza alcuna evidenza di recidiva per =3 anni prima della prima somministrazione dell’IMP. Saranno idonei i partecipanti con i seguenti carcinomi:
a.tumore cutaneo basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato;
b.carcinoma della cervice uterina in situ;
c.carcinoma mammario in situ; o
d.risultato istologico casuale di tumore prostatico
7.Evidenza clinica di altre malattie gravi e significative, recente intervento di chirurgia maggiore o presenza di qualsiasi altra patologia che, a parere dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati della sperimentazione o esporre il partecipante a un rischio inopportuno.
8.Terapia pregressa/concomitante
a.Ciclofosfamide e/o rituximab e/o eculizumab e/o micofenolato mofetile nei 3 mesi precedenti lo screening
b.Uso di prodotto sperimentale nei 3 mesi o nelle 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) precedenti alla prima dose dell’IMP
9.Positività del test sierico per una infezione virale attiva allo screening con una qualsiasi delle seguenti condizioni:
a.virus dell’epatite B (Hepatitis B Virus, [HBV]) che è indicativo di un’infezione acuta o cronica
b.virus dell’epatite C (Hepatitis C Virus, [HCV]) in base al test degli anticorpi anti-HCV;
c.virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, [HIV]) in base a risultati del test che sono associati a una condizione che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (Acquired Immunodeficiency Syndrome, [AIDS]) o una conta dei CD4 <200 cellule/mm3.
10.Anamnesi attuale o pregressa di abuso di alcol, farmaci o sostanze stupefacenti
11.Nota reazione di ipersensibilità a 1 dei componenti dell’IMP o a uno qualsiasi dei suoi eccip
12.Partecipanti di sesso femminile con test di gravid. su siero o urine positivo, donne in fase di allattamento e donne che intendono avviare una gravidanza durante la sperimentazione o entro 9 mesi dopo l’ultima dose dell’IMP |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety outcomes based on adverse event (AE) monitoring and other
safety assessments |
| Esiti di sicurezza basati sul monitoraggio degli eventi avversi (EA) e altre valutazioni di sicurezza |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Days 1, 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 78, 85, 99, 102 and 113 + continuous
monitoring (CM) |
| giorni 1, 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 78, 85, 99, 102 e 113 + continuo monitoraggio (CM) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
A. Time to the first retreatment with IVIg since the final IVIg treatment
of the IVIg monitoring period
B. Difference between the time to the first retreatment with IVIg (cycle)
and the second time to retreatment with IVIg
C. AUC of the change from baseline in mMRC-10 sum score
D. Change from baseline in the 2 most important muscle groups as
assessed by the mMRC-14 sum score
E. Value and change from baseline in the mMRC-14 sum score
F. Proportion of participants showing a deterioration of 1 or more points
in at least 2 muscle groups as assessed by the mMRC-14 sum score
G. Percentage of time with no deterioration in 2 or more muscle groups
as assessed by mMRC-14 sum score
H. AUC of the change from baseline in GS
I. Proportion of participants with a GS decrease of 8 kilopascal (kPa) or
more over 3 consecutive days
J. Values, change, and percent change from baseline in GS
K. Values and change from baseline in the Rasch-built overall disability
scale for MMN (MMN-RODS©)
L. Values and change from baseline in upper extremity (arm and hand)
function (9-Hole Peg Test [9-HPT], or timed Peg Board Test)
M. Values and change from baseline in quality of life using the Euro-
Quality of Life 5 Dimensions 5 Levels (EQ-5D-5L) scale
N. Values and change from baseline in the chronic acquired
polyneuropathy patient-reported index (CAP-PRI)
O. Values and change from baseline in the Patient Global Impression
Change (PGIC) scale
P. Values and change from baseline in the 9-item Fatigue Severity Scale
(FSS)
Q. Values and change from baseline in the Health-Related Productivity
Questionnaire (HRPQ)
R. Values and change from baseline in the Treatment Satisfaction 14-I
tem Questionnaire for Medication (TSQM)
S. Serum concentrations and PK parameters for ARGX-117
T. Values and change from baseline in free C2, total C2, functional
complement activity (CH50)
U. Serum titer levels of binding antibodies (BAbs) against ARGX-117 |
A. Tempo al primo ritrattamento con IVIg dal trattamento IVIg finale del periodo di monitoraggio IVIg
B. Differenza tra il tempo al primo ritrattamento con IVIg (ciclo) e il secondo tempo al ritrattamento con IVIg
C. AUC della variazione dal basale nel punteggio mMRC-10-sum
D. Variazione rispetto al basale nei 2 gruppi muscolari più importanti valutato mediante il punteggio mMRC-14-sum
E. Valore e variazione rispetto al basale nel punteggio mMRC-14-sum
F. Percentuale di partecipanti che mostra un deterioramento di 1 o più punti in almeno 2 gruppi muscolari valutato mediante il punteggio mMRC 14-sum
G. Percentuale di tempo senza deterioramento in 2 o più gruppi muscolari valutato mediante il punteggio mMRC-14-sum
H. AUC della variazione dal basale nella GS
I. Percentuale di partecipanti con una diminuzione della GS di 8 kilopascal (kPa) o più in 3 giorni consecutivi
J. Valori, variazione e variazione percentuale rispetto al basale nella GS
K. Valori e variazione rispetto al basale nella scala di disabilità complessiva di Rasch per MMN (MMN-RODS©)
L. Valori e variazione rispetto al basale nella funzione degli arti superiori (braccio e mano) (9-Hole Peg Test [9-HPT] o Peg Board Test a tempo)
M. Valori e variazione rispetto al basale della qualità della vita utilizzando la scala Euro-Quality of Life 5 Dimensions 5 Levels (EQ 5D 5L)
N. Valori e variazione rispetto al basale dell’indice riferito dal paziente di polineuropatia cronica acquisita (CAP-PRI)
O. Valori e variazione rispetto al basale nella scala Patient Global Impression Change (PGIC)
P. Valori e variazione rispetto al basale nella Fatigue Severity Scale (FSS) a 9 item
D. Valori e variazione rispetto al basale nel questionario sulla produttività correlata alla salute (HRPQ)
R. Valori e variazione rispetto al basale nel Treatment Satisfaction 14 Item Questionnaire for Medication (TSQM)
S. Concentrazioni sieriche e parametri farmacocinetici per ARGX-117
T. Valori e variazione rispetto al basale di C2 libero, C2 totale, attività del complemento funzionale (CH50)
U. Livelli sierici di anticorpi leganti (BAbs) contro ARGX-117 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
vA & S: Days 1, 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 78, 85, 99, 102 and 113
B: Days 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 78, 85, 99, 102 and 113
C, D, E, F, G: Days 1, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 85, 99 and 113
H, I & J: Days 1, 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 78, 85, 99, 102 and 113 +
cm
K & L: Days 1, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 85, 99, and 113
M, N & Q: Days 1, 15, 29, 57, 85 and 113
O: Days 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99 and 113
P: Days 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99 and 113
R: Days 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113
T: Days 1, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 85 and 113
U: Days 1 and 113 |
A & S: giorni 1, 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 78, 85, 99, 102 e113
B: giorni 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 78, 85, 99, 102 e 113
C, D, E, F, G & P: Days 1, 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 85, 99 e 113
H, I & J: giorni 1, 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 78, 85, 99, 102 e 113 +
cm
K & L: giorni 1, 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 85, 99, e 113
M, N & Q: giorni 1, 15, 29, 57, 85 e 113
O: giorni 1, 4, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 102 e 113
R: giorni 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113
T: giorni 1, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 85 e 113
U: giorni 1 e 113 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, Quality of Life |
| immunogenicità, qualità della vita |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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