| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| EGFR mutated NSCLC patients with oligometastatic disease |
| pazienti con NSCLC EGFR mutati e in stadio oligometastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| patients NonSmal Cell Lung Cancer, EGFR mutated oligometastatic disease |
| pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR mutati e in stadio oligometastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of a first-line Osimertinib plus consolidation radiotherapy compared with standard Osimertinib alone by assessment of progression-free survival (PFS) in oligometastatic NSCLC EGFR mutated patients. |
| L’obiettivo dello studio è quello di valutare l’efficacia in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) dell’associazione in prima linea di Osimertinib e radioterapia di consolidamento in pazienti con NSCLC EGFR mutati e oligometastatici rispetto ad Osimertinib da solo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Objective Response Rate (ORR) according to RECIST, version 1.1
• Time to new lesion progression (TNP), defined as the time from randomization to appearance of new lesions
• Time to treatment failure (TTF), defined as the time from randomization to osimertinib discontinuation, irrespective of disease progression
• Overall survival (OS), defined as the time from randomization to death from any cause
• Toxicity according NCIC-CTCAE version 5.0
• Quality of life evaluated with European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ)- C30 and EORTC QLQ-LC13 |
• Tasso di risposta obiettiva (ORR), secondo i criteri RECIST, versione 1.1
• Tempo alla progressione di nuove lesioni (TNP), definite come il tempo dalla randomizzazione alla comparsa di nuove lesioni
• Tempo al fallimento dal trattamento (TTF), definite come il tempo dalla randomizzazione all’interruzione di Osimertinib, indipendentemente dalla progressione di malattia
• Sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa
• Tossicità, in accordo a NCIC-CTCAE versione 5.0
• Qualità della vita valutata attraverso gli European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ)- C30 e EORTC QLQ-LC13 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Previously untreated advanced EGFR-mutated NSCLC patient, candidate to receive osimertinib as first-line treatment
2. Male or female and = 18 years of age
3. Life expectancy = 12 weeks
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 to 1
5. Disease staging with FDG-PET and brain imaging (CT scan or MRI) evidencing an oligometastatic disease, defined according to EORTC criteria (from 1 to 5 metastatic lesions)
6. Tumor disease susceptible of radiotherapy treatment to primary tumor (T size < 7 cm) and metastatic sites, considering normal tissue dose constraints
7. Adequate hematological function defined by white blood cell (WBC) count = 2.500/mm3 with absolute neutrophil count (ANC) = 1.500/mm3, platelet count =100,000/mm3 and hemoglobin = 9 g/dL
8. Adequate hepatic function defined by a total bilirubin = 1.5 x the upper limit of normal (ULN) range (except subjects with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL), serum alanine aminotransferase ALT) and aspartate aminotransferase (AST) = 2.5 x ULN (= 5 if liver function test elevations are due to liver metastases)
9. Adequate renal function defined by a serum creatinine = 1.5 x ULN or an estimated creatinine clearance of 50 mL/minute for patients with creatinine levels above institutional limits (if using the Cockcroft-Gault formula)
10. Stable medical condition, including the absence of acute exacerbations of chronic illnesses, serious infections, or major surgery within 4 weeks before registration, and otherwise noted in other inclusion/exclusion criteria
11. For Females: must be using highly effective contraceptive measures and must have a negative pregnancy test prior to start of dosing if of childbearing potential, or must have evidence of non-childbearing potential by fulfilling one of the following criteria at screening:
- Post-menopausal, defined as aged more than 50 years and amenorrheic for at least 12 months following cessation of all exogenous hormonal treatments;
- Women under 50 years old would be considered postmenopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and with luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone levels in the post-menopausal range for the institution;
- Documentation of irreversible surgical sterilization by hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral salpingectomy but not tubal ligation.
Women of childbearing potential must use highly effective contraception measures for a minimum of 2 weeks before entering the trial, during the entire study treatment period and for a period of 6 weeks after the last dose of study drug, or agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject.
12. For Males: even if surgically sterilized (i.e. post-vasectomy status) agree to practice effective barrier contraception, with a failure rate of less than 1% per year, during the entire study treatment period and for a period of 16 weeks after the last dose of investigational product, or practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject
13. Ability to comply with protocol requirements
14. The patient or the patient’s legal representative is able to provide written informed consent. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that the patient may withdraw consent at any time without prejudice to future medical care. |
1. Tumore polmonare non a piccole cellule avanzato EGFR mutato non precedentemente trattato e candidato a ricevere Osimertinib come trattamento di prima linea;
2. Maschio o femmina ed età = 18 anni
3. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 12 settimane.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) da 0 a 1
5. Evidenza, alla stadiazione con PET con FDG e all’imaging dell’encefalo (con TC o RMN), di malattia oligometastatica, definita secondo i criteri EORTC (da 1 a 5 lesioni metastatiche)
6. Malattia suscettibile di trattamento radioterapico sul tumore primitivo (dimensioni < 7 cm) e sui siti metastatici, tenendo conto dei normali tissue dose constraints.
7. Adeguata funzionalità ematologica definita da un numero di globuli bianchi = 2.500/mm3 con conta assoluta di neutrofili (ANC) = 1.500/mm3, di piastrine =100.000/mm3 e un valore di emoglobina = 9 g/dL.
8. Adeguata funzionalità epatica definita da un valore di bilirubina totale =1.5 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) (eccetto che per i soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3.0 mg/dl), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = 2.5 volte l’ULN (= 5 se l’aumento degli indici di funzionalità epatica è da ascrivere alla presenza di metastasi epatiche).
9. Adeguata funzione renale definita da creatinina sierica = 1.5 volte l’ULN o clearance della creatinina calcolata di 50 ml/minuto per i pazienti con valore di Creatinina al di sopra dei limiti (se si usa la formula di Cockcroft-Gault).
10. Condizione clinica stabile, assenza di esacerbazioni acute di malattie croniche, infezioni severe o chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti la registrazione nello studio, e tutto quanto altrimenti indicato in altri criteri di inclusione/esclusione.
11. Nelle donne: se in età fertile, dovranno usare metodi contraccettivi altamente efficaci e dovranno avere un test di gravidanza negativo prima della somministrazione della terapia.
Sono definite “in età non fertile” quelle donne che soddisfano uno dei seguenti criteri allo screening:
- Stato menopausale, definito come età maggiore di 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni;
- Donne con età minore di 50 anni dovrebbero essere considerate in post menopausa se presentano amenorrea da 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e che presentino livelli sierici di LH e FSH suggestivi di stato menopausale;
- Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile in seguito a intervento di isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma senza la legatura delle tube.
Donne in età fertile dovranno usare metodi contraccettivi altamente efficaci per un minimo di due settimane prima dell’ingresso nel trial, durante l’intero periodo di trattamento e per un periodo di 6 settimane dopo l’ultima dose del farmaco in studio, o dovranno accettare di praticare la vera astinenza sessuale, quando questo è in linea con le abitudini preferite ed usuali del soggetto.
12. Per gli uomini: anche chirurgicamente sterili (per esempio dopo vasectomia) dovranno accettare di utilizzare un’efficace barriera contraccettiva, con un tasso di fallimento minore dell’1% all’anno, durante l’intero periodo di trattamento e per un periodo di 16 settimane dopo l’ultima dose del farmaco in studio, o la vera astinenza sessuale, quando questo è in linea con le abitudini preferite e usuali del soggetto.
13. Capacità di soddisfare i requisiti del protocollo.
14. Il paziente, o il legale rappresentante del paziente, deve essere in grado di fornire un consenso firmato scritto. Il consenso scritto volontario deve essere fornito prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che sia al di fuori della normale pratica clinica, con la possibilità che il paziente ritiri il consenso in qualsiasi momento senza che questo pregiudichi il futuro trattamento medico. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. ECOG PS > 1
2. Concurrent anticancer treatment, immune therapy or cytokine therapy
3. History of hypersensitivity to active or inactive excipients of osimertinib or drugs with a similar chemical structure or class to osimertinib
4. Previous treatment with EGFR-TKI
5. Patients who have received treatment with an investigational drug within five half-lives of the compound or 3 months prior the screening visit
6. Patients currently receiving medications or herbal supplements known to be strong inducers of cytochrome P450 (CYP) 3A4.
7. Patients with any unresolved toxicities from prior therapy greater than CTCAE Grade 1 at the time of starting study treatment with the exception of alopecia and Grade 2 prior platinum-therapy related neuropathy
8. Patients with any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases, including uncontrolled hypertension and active bleeding diatheses
9. Patients with refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal diseases, inability to swallow the formulated product, or previous significant bowel resection that would preclude adequate absorption of osimertinib
10. Patients with any of the following cardiac criteria:
a. Mean resting corrected QTc > 470 msec, obtained from ECGs, using the screening clinic ECG machine-derived QTc value
b. Any clinically important abnormalities in rhythm, conduction, or morphology of resting ECG
c. Patients with any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events such as the following electrolyte abnormalities, heart failure, congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome, or unexplained sudden death under 40 years of age in first-degree relatives or any concomitant medication known to prolong the QT interval and cause Torsades de Pointes (TdP):
d. Hypokalemia (serum potassium < 3.5 mmol/L)
e. Hypomagnesemia (serum magnesium < 0.7 mmol/L)
f. Hypocalcemia (corrected serum calcium < 2.1 mmol/L)
11. Previous thoracic radiotherapy treatment
12. Patients with central nervous system involvement
13. Patients with contraindications to radiotherapy treatment, such as the presence of severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD), the presence of idiopathic pulmonary fibrosis, active autoimmune diseases or in case of inability to maintain the position for radiotherapy treatment
14. Patients past medical history of interstitial lung disease, drug-induced interstitial lung disease or any evidence of clinically active interstitial lung disease.
15. Not adequate lung pulmonary functions with a FEV1< 40% and/or an absolute value < 1.5 l/min
16. Major surgery for any reason within 4 weeks from randomization and/or if the subject has not fully recovery from the surgery within 4 weeks of registration.
17. Patients with other concurrent neoplasms
18. Subjects with previous malignancies
19. Any medical condition, within 6 months before receiving the first dose of study drug, considered relevant by Investigator. Chronic stable atrial fibrillation on stable anticoagulant therapy is allowed. Patients who present particular clinical conditions or relevant comorbidity may be enrolled into the study upon discussion with the Study Coordinator
20. Any severe infection, including COVID-19, within 4 weeks prior to initiation of study treatment, including, but not limited to, hospitalization for complications of infections
21. For female subjects: positive serum pregnancy test, pregnancy or breast feeding
22. Unwilling or unable to comply with the protocol or cooperate fully with the investigator and site personnel. |
1. ECOG PS > 1
2. Altri trattamenti antineoplastici concomitanti, immunoterapia o terapia con citochine
3. Storia pregressa di ipersensibilità a eccipienti attivi o inattivi di Osimertinib o di altri farmaci con struttura chimica simile o della stessa classe di Osimertinib.
4. Precedente trattamento con EGFR-TKI
5. Pazienti che abbiano ricevuto trattamento con un farmaco sperimentale nelle cinque emivite di eliminazione della molecola o entro 3 mesi prima della visita di screening.
6. Pazienti che abitualmente ricevono farmaci o rimedi erboristici che si sappia essere forti inducenti del citocromo P450 (CYP) 3A4.
7. Pazienti con qualsiasi tossicità non risolta dalla precedente terapia di grado maggiore di 1 al momento dell’inizio del trattamento in studio con l’eccezione dell’alopecia e della neuropatia di grado 2 correlata a precedente trattamento a base di platino.
8. Pazienti con evidenza di malattia sistemica severa o non controllata, inclusa l’ipertensione non controllata e la diatesi emorragica attiva,
9. Pazienti con nausea o vomito refrattari, malattie croniche gastrointestinali, incapacità a deglutire la formulazione del prodotto, o precedente significativa resezione intestinale che potrebbe precludere un adeguato assorbimento del farmaco
10. Pazienti con uno dei seguenti criteri cardiologici:
a. Intervallo QT corretto a riposo > 470 msec;
b. Qualsiasi anormalità clinicamente importante presente nel ritmo, nella conduzione, o nella morfologia all’ECG eseguito a riposo;
c. Paziente con qualsiasi fattore che incrementi il rischio di allungamento del QTc o che aumenti il rischio di eventi aritmici come le seguenti anormalità elettrolitiche, scompenso cardiaco, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo, o morti inspiegabili avvenute in parenti di primo grado al di sotto di 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante che prolunghi l’intervallo QT e causi Torsioni di punta
d. Ipokaliemia (Potassio plasmatico < 3.5 mmol/L)
e. Ipomagnesemia (magnesio plasmatico < 0.7 mmol/L)
f. Ipocalcemia (calcio plasmatico corretto < 2.1 mmol/L)
11. Precedente radioterapia toracica
12. Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale
13. Pazienti con controindicazioni al trattamento radioterapico, come la presenza di severa broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), presenza di fibrosi polmonare idiopatica, malattie autoimmuni in fase attiva o in caso di incapacità a mantenere la posizione durante la radioterapia.
14. Pazienti con anamnesi positiva per malattia interstiziale polmonare, malattia interstiziale polmonare secondaria a terapia o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
15. Funzionalità respiratoria non adeguata con a FEV1< 40% e/o un valore assoluto < 1.5 l/min
16. Chirurgia maggiore per qualsiasi ragione entro 4 settimane dalla randomizzazione e/o se il soggetto non è guarito completamento dalla chirurgia entro 4 settimane dalla registrazione
17. Pazienti con altre neoplasie concomitanti
18. Soggetti con precedenti neoplasie
19. Qualsiasi condizione medica, nei sei mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio, considerata rilevante per lo sperimentatore. La fibrillazione atriale cronica in terapia cronica anticoagulante è permessa. Pazienti che presentano condizioni cliniche particolari o comorbidità rilevanti possono essere arruolati nello studio, previa discussione con il Coordinatore dello studio.
20. Qualsiasi infezione severa, inclusa l’infezione COVID-19, entro le 4 settimane dall’inizio del trattamento in studio, inclusi, ma non solo, i ricoveri per le complicanze delle infezioni
21. Per le donne: test di gravidanza positivo, gravidanza o allattamento
22. Mancata volontà o capacità di rispettare il protocollo o cooperare pienamente con lo sperimentatore e il personale del centro. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the progression-free survival (PFS) as determined by investigator assessments, according to RECIST, version 1.1. Progression-free survival is defined as the time from randomization to objective disease progression or death from any cause in the absence of progression, irrespective of withdrawal from the trial or treatment with another anticancer therapy before progression. The primary endpoint will evaluate the efficacy of experimental treatment in terms of hazard ratio of progression at the 18th month form the patient’s randomization. |
| L'endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) come determinato dalle valutazioni dello sperimentatore, secondo RECIST, versione 1.1. La sopravvivenza libera da progressione è definita come il tempo dalla randomizzazione alla progressione oggettiva della malattia o alla morte per qualsiasi causa in assenza di progressione, indipendentemente dal ritiro dallo studio o dal trattamento con un'altra terapia antitumorale prima della progressione. L'endpoint primario valuterà l'efficacia del trattamento sperimentale in termini di hazard ratio di progressione al 18° mese dalla randomizzazione del paziente. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24-months of enrolment and each subject will followed-up for a maximum of 30 months after the randomization in the study. |
| 24 mesi di arruolamento e che ciascun paziente sarà seguito nel periodo di follow up per un massimo di 30 mesi dopo la randomizzazione nello studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective response:
Objective response (OR) is defined as a complete response (CR) or a partial responses (PR), based on the Investigator’s assessment, and will be measured according to standard RECIST criteria v1.1. The following paragraphs are a quick reference to the RECIST criteria.
- Time to treatment failure:
Time to treatment failure (TTF) is calculated as the interval from the randomization to discontinuation of osimertinib treatment for any reason, including disease progression, treatment toxicity, and death.
- Time to new lesion progression:
Time to new lesion progression (TNP) is calculated as the interval from the randomization to appearance of new lesions.
- Overall survival:
Overall survival (OS) is defined as the time from the date of randomization to the date of death, whatever the cause. The follow-up of patients still alive will be censored at the moment of last visit/contact. |
- Risposta obiettiva:
La risposta obiettiva (OR) è definita come una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR), basata sulla valutazione dello sperimentatore, e sarà misurata secondo i criteri RECIST standard v1.1. I paragrafi seguenti sono un rapido riferimento ai criteri RECIST.
- Tempo al fallimento del trattamento:
Il tempo al fallimento del trattamento (TTF) è calcolato come l'intervallo dalla randomizzazione all'interruzione del trattamento con osimertinib per qualsiasi motivo, inclusa la progressione della malattia, la tossicità del trattamento e la morte.
- Tempo alla progressione della nuova lesione:
Il tempo alla progressione della nuova lesione (TNP) è calcolato come l'intervallo dalla randomizzazione alla comparsa di nuove lesioni.
- Sopravvivenza globale:
La sopravvivenza globale (OS) è definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di morte, qualunque ne sia la causa. Il follow-up dei pazienti ancora in vita sarà censurato al momento dell'ultima visita/contatto. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| followed-up for a maximum of 30 months after the randomization in the study. |
| follow up per un massimo di 30 mesi dopo la randomizzazione nello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Farmaco in studio in associazione alla radioterapia |
| study drug in association with radiotherapy |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 54 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 54 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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