| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of participants with Relapsed or Refractory Diffuse Large BCell Lymphoma |
| Trattamento di partecipanti con linfoma diffuso a grandi cellule recidivato o refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diffuse Large B Cell Lymphoma (a type of non-Hodgkin's lymphoma, in patients who failed prior therapies) |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B (un tipo di linfoma non Hodgkin, in pazienti che hanno fallito terapie precedenti) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012857 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large cell lymphoma (Diffuse large B-cell lymphoma) (Working Formulation) refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the safety and tolerability and to establish a RP2D of zilovertamab vedotin when used in combination with R-GemOx and BR.
2. To compare zilovertamab vedotin in combination with R-GemOx to RGemOx with respect to PFS per Lugano response criteria by BICR in part 2 of the study.
3. To compare zilovertamab vedotin in combination with BR to BR with respect to PFS per Lugano response criteria by BICR in part 2 of the study. |
1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità e stabilire un RP2D di zilovertamab vedotin quando usato in combinazione con R-GemOx e BR.
2. Confrontare zilovertamab vedotin in combinazione con R-GemOx con RGemOx rispetto alla PFS secondo i criteri di risposta di Lugano di BICR nella parte 2 dello studio.
3. Confrontare zilovertamab vedotin in combinazione con BR con BR rispetto a rispetto alla PFS secondo i criteri di risposta di Lugano secondo il BICR nella parte 2 dello studio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare zilovertamab vedotin in combination with R-GemOx to RGemOx with respect to OS in part 2 of the study.
2. To compare zilovertamab vedotin in combination with BR to BR with respect to OS in part 2 of the study.
3. To compare zilovertamab vedotin in combination with R-GemOx to RGemOx with respect to ORR per Lugano response criteria as assessed by BICR in part 2 of the study.
4. To compare zilovertamab vedotin in combination with BR to BR with respect to ORR per Lugano response criteria by BICR in part 2 of the study.
5. To evaluate zilovertamab vedotin in combination with R-GemOx and R-GemOx with respect to DOR per Lugano response criteria as assessed by BICR in part 2 of the study.
6. To evaluate zilovertamab vedotin in combination with BR and BR with respect to DOR per Lugano response criteria as assessed by BICR in part 2 of the study. |
1. Confrontare zilovertamab vedotin in combinazione con R-GemOx con RGemOx rispetto all'OS nella parte 2 dello studio.
2. Confrontare zilovertamab vedotin in combinazione con BR con BR per quanto riguarda rispetto alla OS nella parte 2 dello studio.
3. Confrontare zilovertamab vedotin in combinazione con R-GemOx con RGemOx rispetto all'ORR secondo i criteri di risposta di Lugano valutati da BICR nella parte 2 dello studio.
4. Confrontare zilovertamab vedotin in combinazione con BR con BR rispetto a rispetto all'ORR secondo i criteri di risposta di Lugano secondo il BICR nella parte 2 dello studio.
5. Valutare zilovertamab vedotin in combinazione con R-GemOx e R-GemOx rispetto all'ORR secondo i criteri di risposta di Lugano come valutato da BICR nella parte 2 dello studio.
6. Valutare zilovertamab vedotin in combinazione con BR e BR con rispetto al DOR secondo i criteri di risposta di Lugano come valutato dal BICR nella parte 2 dello studio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Histologically confirmed diagnosis of DLBCL, by prior biopsy, according to the WHO classification of neoplasms of the hematopoietic and lymphoid tissues
2.Has radiographically measurable DLBCL per the Lugano response criteria with at least 1 nodal lesion (nonirradiated) that is =1.5 cm in the long axis, regardless of length of the short axis, AND/OR extranodal lesion of =1.0 cm in the long and short axis.
Cohort A
3.Has relapsed or refractory DLBCL and is ineligible for or have failed ASCT and have failed at least 1 line of prior therapy. Participants with DLBCL who have failed at least 2 lines of prior therapy will be capped at 50%
4.Has post-CAR-T cell therapy failure or is ineligible for CAR-T cell therapy Cohort B
5.Has relapsed or refractory DLBCL and is ineligible for or have failed ASCT and have failed at least 2 lines of prior therapy
6.Has post-CAR-T therapy failure or is ineligible for CAR-T cell therapy Demographics
7.Is male or female, from 18 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent.
8.Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
-Zilovertamab vedotin 110 days
- Oxaliplatin 180 days
-Bendamustine or gemicitabine 90 days
- Rituximab no contraception needed
Refrain from donating sperm, PLUS either: Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle and agree to remain abstinent
OR Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic as detailed below:
-Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant.
-Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
Female Participants
9.A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies: Is not a WOCBP, OR Is a WOCBP and:
- Uses a contraceptive method that is highly effective, with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention and agrees not to donate eggs to others or freeze/store for her own use for the purpose of reproduction during this period. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
-Zilovertamab vedotin: 50 days
-Gemcitabine or bendamustine: 180 days
-Oxaliplatin: 270 days
-Rituximab: 365 days
For further inclusion criteria, please refer to the Study Protocol. |
1. Diagnosi confermata istologicamente di DLBCL, mediante biopsia preliminare, secondo la classificazione OMS delle neoplasie dei tessuti ematopoietici e tessuti linfoidi
2. Ha un DLBCL radiograficamente misurabile secondo i criteri di risposta di Lugano
criteri di risposta di Lugano con almeno 1 lesione linfonodale (non irradiata) che sia =1,5 cm sull'asse lungo, indipendentemente dalla lunghezza dell'asse corto, E/O lesione extranodale =1,0 cm sull'asse lungo e sull'asse corto.
Coorte A
3. Ha DLBCL recidivato o refrattario e non è eleggibile per o ha fallito ASCT e ha fallito almeno 1 linea di terapia precedente. Partecipanti con DLBCL che hanno fallito almeno 2 linee di terapia precedente saranno limitati al 50%
4. Ha fallito la terapia cellulare post-CAR-T o non è idoneo alla terapia cellulare CAR-T
terapia con cellule CAR-T Coorte B
5. Ha DLBCL recidivato o refrattario e non è eleggibile per o ha fallito ASCT e ha fallito almeno 2 linee di terapia precedente
6. Ha fallito la terapia CAR-T o non è eleggibile per la terapia cellulare CAR-T Demografia
7. È maschio o femmina, dai 18 anni in su, al momento della firmare il consenso informato.
8.I partecipanti di sesso maschile sono ammissibili a partecipare se accettano di
seguente durante il periodo di intervento e per almeno il tempo necessario per eliminare ogni intervento di studio dopo l'ultima dose di studio intervento. La durata del tempo necessario per continuare la contraccezione per ogni intervento di studio è il seguente:
-Zilovertamab vedotin 110 giorni
- Oxaliplatino 180 giorni
-Bendamustina o gemicitabina 90 giorni
- Rituximab nessuna contraccezione necessaria
Astenersi dal donare lo sperma, PLUS o: Essere in astinenza da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale stile di vita e accettare di rimanere astinenti OPPURE Devono accettare di usare la contraccezione a meno che non sia confermato che sono azoospermici come dettagliato di seguito:
-Accettare di usare un preservativo maschile più l'uso da parte del partner di un ulteriore metodo contraccettivo aggiuntivo quando si hanno rapporti sessuali pene-vaginali con un WOCBP che non è attualmente incinta.
-L'uso del contraccettivo da parte degli uomini deve essere coerente con i regolamenti locali relativi ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici.
Partecipanti di sesso femminile
9.Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o allattamento, e si applica almeno una delle seguenti condizioni:
Non è una WOCBP, OPPURE è una WOCBP e:
- Utilizza un metodo contraccettivo che sia altamente efficace, con bassa dipendenza dipendenza dell'utente, o essere astinenti da rapporti eterosessuali come loro stile di vita preferito e abituale durante il periodo di intervento e per almeno
almeno il tempo necessario per eliminare ogni intervento di studio dopo l'ultima dose di intervento dello studio e accetta di non donare ovuli ad altri o di congelare/conservare per uso personale a scopo di riproduzione durante questo periodo. La durata del tempo necessario per continuare la contraccezione per ogni intervento dello studio è il seguente:
-Zilovertamab vedotin: 50 giorni
-Gemcitabina o bendamustina: 180 giorni
-Oxaliplatino: 270 giorni
-Rituximab: 365 giorni
Per ulteriori criteri di inclusione consultare il protocollo di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has history of transformation of indolent disease to DLBCL
2. Has received solid organ transplant at any time
3. Has received a diagnosis of PMBCL
4. Has clinically significant (ie, active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (<6 months prior to enrollment), myocardial infarction (<6 months prior to enrollment), unstable angina, congestive heart failure (New York Heart Association Classification Class =II), or serious cardiac arrhythmia requiring medication
5. Has ongoing GVHD of any grade, or is receiving treatment for their GVHD
6. Has pericardial effusion or clinically significant pleural effusion
7. Has ongoing Grade >1 peripheral neuropathy
8. Has a history of a second malignancy, unless potentially curative treatment has been completed with no evidence of malignancy for 2 years
9. Has a demyelinating form of Charcot-Marie-Tooth disease Prior/Concomitant Therapy
10. Has received prior therapy with a ROR1-directed therapy. Prior exposure to MMAEcontaining drugs (eg, polatuzumab vedotin) is allowed
11. Has contraindication to any of the study intervention components
12. Has received prior systemic anticancer therapy, including investigational agents within 4 weeks prior to the first dose of study intervention
13. Has received prior radiotherapy within 4 weeks of start of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis
14. Has ongoing corticosteroid therapy (exceeding 30 mg daily of prednisone equivalent). Prednisone equivalent dosing must have been stable for at least 4 weeks prior to C1D1
15. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines are allowed
16. Has received a strong inhibitor or inducer of CYP3A4 (including itraconazole, ketoconazole, posaconazole, or voriconazole) within 7 days prior to C1D1 or expected requirement for chronic use of a strong CYP3A4 inhibitor or inducer during Cycle 1 of study therapy Prior/Concurrent Clinical Study Experience
17. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks before the first dose of study intervention Diagnostic Assessments
18. Has known active CNS lymphoma involvement or active CNS involvement by lymphoma. Participants with prior CNS involvement are eligible if their CNS disease is in radiographic, cytological (for cerebrospinal fluid disease), and clinical remission
19. Has an active infection requiring systemic therapy
20. Has a known history of HIV infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority
21. Has a known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection
22. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality, or other circumstance that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
23. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant's ability to cooperate with the requirements of the study |
Condizioni mediche
1. Ha una storia di trasformazione della malattia indolente in DLBCL
2. Ha ricevuto trapianti di organi solidi in qualsiasi momento
3. Ha ricevuto una diagnosi di PMBCL
4. Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente cerebrale incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca (classe =II della New York Heart Association), o grave aritmia cardiaca che richiede un trattamento farmacologico
5. Ha GVHD in corso di qualsiasi grado, o sta ricevendo un trattamento per la GVHD
6. Ha versamento pericardico o versamento pleurico clinicamente significativo
7. Ha in corso una neuropatia periferica di grado >1
8. Ha una storia di un secondo tumore maligno, a meno che un trattamento potenzialmente curativo sia stato completato senza evidenza di malignità per 2 anni
9. Ha una forma demielinizzante della malattia di Charcot-Marie-Tooth
Terapia precedente/comitante
10. Ha ricevuto una precedente terapia con una terapia diretta da ROR1. Precedente
esposizione a farmaci contenenti MMAE (es. polatuzumab vedotin) è consentita
11. Ha controindicazioni a qualsiasi componente dell'intervento dello studio
12. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica, compresi
agenti sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose di intervento di studio
13. Ha ricevuto una radioterapia precedente entro 4 settimane dall'inizio dello studio
intervento. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate a radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto una polmonite
14. Ha in corso una terapia con corticosteroidi (superiore a 30 mg al giorno di
prednisone equivalente). Il dosaggio di prednisone equivalente deve essere stato
stabile per almeno 4 settimane prima del C1D1
15. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo-attenuato entro 30 giorni prima la prima dose di intervento dello studio. La somministrazione di vaccini uccisi è consentita.
16. Ha ricevuto un forte inibitore o induttore del CYP3A4 (inclusi itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo o voriconazolo) nei 7 giorni prima del C1D1 o della richiesta prevista di uso cronico di un forte inibitore o induttore del CYP3A4 durante il ciclo 1 della terapia di studio
Esperienza di studio clinico precedente/concorrente
17. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente in fase di sperimentazione o ha usato un dispositivo in fase di sperimentazione entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento di studio
Valutazioni diagnostiche
18. Ha un noto coinvolgimento attivo del linfoma del SNC o un coinvolgimento attivo del SNC da parte del linfoma. I partecipanti con precedente coinvolgimento del SNC sono ammissibili se la loro malattia del SNC è in radiografia, citologica (per malattia del liquido cerebrospinale) e in remissione clinica
19. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
20. Ha una storia nota di infezione da HIV. Non è richiesto alcun test HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale
21. Ha una nota infezione attiva da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA
[qualitativo] è rilevato) infezione
22. Ha una storia o un'evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anormalità di laboratorio, o altre circostanze che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera partecipazione per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nell'interesse del partecipante a partecipare, a giudizio dello sperimentatore curante
23. Ha un noto disturbo psichiatrico o di abuso di sostanze che potrebbe interferire con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Percentage of Participants with Dose-limiting Toxicities (DLTs)
2. Percentage of Participants with Adverse Events (AEs)
3. Percentage of Participants who Discontinue Study Treatment due to AE
4. Progression-Free Survival (PFS). |
1. Percentuale di partecipanti con tossicità limitanti la dose (DLT)
2. Percentuale di partecipanti con eventi avversi (AE)
3. Percentuale di partecipanti che interrompono il trattamento dello studio a causa di AE
4. Sopravvivenza libera da progressione (PFS). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to ~6 weeks
2. Up to ~6 months
3. Up to ~6 months
4. Up to ~36 months |
1. Fino a 6 settimane
2. Fino a 6 mesi
3. Fino a 6 mesi
4. Fino a 36 mesi |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival (OS)
2. Objective Response (OR)
3. Duration of Response (DOR) |
1. Sopravvivenza globale (OS)
2. Risposta obiettiva (OR)
3. Durata della risposta (DOR) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to ~36 months
2. Up to ~36 months
3. Up to ~36 months |
1. Fino a 36 mesi
2. Fino a 36 mesi
3. Fino a 36 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient reported outcome; Anti-Drug Antibody testing |
| Risultato riportato dal paziente; test degli anticorpi anti-farmaco |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 130 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Guatemala |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Puerto Rico |
| South Africa |
| Thailand |
| United States |
| Estonia |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Ireland |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 72 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 72 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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