| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pyruvate Kinase Deficiency |
| Deficit di piruvato chinasi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lack of Pyruvate Kinase enzyme |
| Mancanza dell'enzima piruvato chinasi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10010331 |
| E.1.2 | Term | Congenital, familial and genetic disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of treatment with mitapivat compared with placebo, as assessed by the increase in Hb concentrations in pediatric subjects with PK deficiency who are not regularly transfused |
| Determinare l’efficacia del trattamento con mitapivat rispetto al placebo, valutata in base all’aumento delle concentrazioni di emoglobina (Hb) in soggetti pediatrici con deficit di piruvato chinasi (deficit di PK) non sottoposti regolarmente a trasfusione |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of treatment with mitapivat compared with placebo, as assessed by the increase in Hb concentrations in pediatric subjects with PK deficiency who are not regularly transfused
- To evaluate the safety of mitapivat compared with placebo in pediatric subjects with PK deficiency who are not regularly transfused
- To evaluate the effect of mitapivat compared with placebo on hemolysis, erythropoietic activity, and iron metabolism and iron overload in pediatric subjects with PK deficiency who are not regularly transfused
- To evaluate the effect of mitapivat compared with placebo on health related quality of life (HRQOL) measures in pediatric subjects with PK deficiency who are not regularly transfused
- To characterize the pharmacokinetics of mitapivat in pediatric subjects with PK deficiency who are not regularly transfused |
- Valutare l’efficacia del trattamento con mitapivat rispetto al placebo, stimata in base all’aumento delle concentrazioni di Hb in soggetti pediatrici con deficit di PK non sottoposti regolarmente a trasfusione
- Valutare la sicurezza di mitapivat rispetto al placebo in soggetti pediatrici con deficit di PK non sottoposti regolarmente a trasfusione
- Valutare l’effetto di mitapivat rispetto al placebo sull’emolisi, sull’attività eritropoietica, sul metabolismo del ferro e sul sovraccarico di ferro in soggetti pediatrici con deficit di PK non sottoposti regolarmente a trasfusione
- Valutare l’effetto di mitapivat rispetto al placebo sulle misure della qualità della vita correlata alla salute (HRQOL) in soggetti pediatrici con deficit di PK non sottoposti regolarmente a trasfusione
- Caratterizzare la farmacocinetica di mitapivat in soggetti pediatrici con deficit di PK non sottoposti regolarmente a trasfusione |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent from the subject, or the subject’s legally authorized representative, parent(s), or legal guardian, and the subject’s assent, where applicable (informed consent/assent) must be obtained before any study-related procedures are conducted and subjects must be willing to comply with all study procedures for the duration of the study.
2. Aged 1 to <18 years. Subjects between 12 and 24 months of age must weigh a minimum of 7 kg.
3. Clinical laboratory confirmation of PK deficiency, defined as documented presence of at least 2 mutant alleles in the PKLR gene, of which at least 1 is a missense mutation, as determined per the genotyping performed by the study central genotyping laboratory
4. No more than 5 RBC transfusions in the 52-week period before providing informed consent/assent and no RBC transfusions< =12 weeks before administration of the first dose of study drug
5. Hemoglobin concentration <=10 g/dL for subjects 12 to <18 years of age or <=9 g/dL for subjects 1 to <12 years of age during the Screening Period. Hemoglobin concentration must be based on an average of at least 2 Hb concentration measurements (separated by >=7 days) collected during the Screening Period.
6. Receiving folic acid supplementation as part of routine clinical care for at least 21 days before administration of the first dose of study drug, to be continued during study participation
7. Female subjects who have attained menarche and/or breast development in Tanner Stage 2, as well as male subjects with partners who have attained menarche, must be abstinent of sexual activities that may induce pregnancy as part of their usual lifestyle, or agree to use 2 forms of contraception, 1 of which must be considered highly effective, from the time of informed consent/assent, throughout the study, and for 28 days after the last dose of study drug (including the time required to dose taper) for female subjects who have attained menarche and 90 days after the last dose of study drug (including the time required to dose taper) for male subjects. The second form of contraception can include an acceptable barrier method (see Protocol Appendix 2 for the definition of women of childbearing potential and acceptable contraception methods) |
1. Il consenso informato scritto del soggetto, o del rappresentante legalmente autorizzato del soggetto, del genitore (o dei genitori) o del tutore legale, e l’assenso del soggetto, ove applicabile (consenso/assenso informato) devono essere ottenuti prima che venga condotta qualsiasi procedura correlata allo studio, e i soggetti devono essere disposti a rispettare tutte le procedure dello studio per tutta la durata dello studio
2. Età compresa tra 1 e <18 anni. I soggetti di età compresa tra 12 e 24 mesi devono pesare minimo 7 kg
3. Conferma clinica di laboratorio del deficit di PK, definita come presenza documentata di almeno 2 alleli mutanti nel gene PKLR, di cui almeno 1 è una mutazione missenso, determinata in base alla genotipizzazione eseguita dal laboratorio centrale di genotipizzazione dello studio
4. Non più di 5 trasfusioni di eritrociti (RBC) nel periodo di 52 settimane precedente alla fornitura del consenso/assenso informato e nessuna trasfusione di RBC <=12 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco dello studio
5. Concentrazione di emoglobina <=10 g/dl per i soggetti di età compresa tra 12 e <18 anni o <=9 g/dl per i soggetti di età compresa tra 1 e <12 anni durante il Periodo di screening. La concentrazione di emoglobina deve basarsi su una media di almeno 2 misurazioni della concentrazione di Hb (effettuate a distanza di >=7 giorni) eseguite durante il Periodo di screening
6. Somministrazione di integratori di acido folico nell’ambito delle cure cliniche di routine per almeno 21 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco dello studio, da proseguire durante la partecipazione allo studio
7. I soggetti di sesso femminile che hanno raggiunto il menarca e/o lo sviluppo mammario allo stadio 2 di Tanner, nonché i soggetti di sesso maschile con partner che hanno raggiunto il menarca, devono astenersi da attività sessuali che possano indurre una gravidanza nell’ambito del loro stile di vita abituale oppure accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi, 1 dei quali deve essere considerato altamente efficace, dal momento del consenso/assenso informato, per tutta la durata dello studio e per 28 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio (compreso il tempo necessario per la riduzione della dose) per i soggetti di sesso femminile che hanno raggiunto il menarca e 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio (incluso il tempo necessario per ridurre gradualmente la dose) per i soggetti di sesso maschile. Il secondo metodo contraccettivo può includere un metodo barriera accettabile |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are excluded from the study if any of the following criteria apply:
1. Pregnant or breastfeeding
2. Homozygous for the R479H mutation or have 2 nonmissense mutations, without the presence of another missense mutation, in the PKLR gene as determined per the genotyping performed by the study central genotyping laboratory
3. History of malignancy
4. History of active and/or uncontrolled cardiac or pulmonary disease or clinically relevant QT prolongation within 6 months before providing informed consent/assent
5. Hepatobiliary disorders including, but not limited to:
a. Liver disease with histopathological evidence of cirrhosis or severe fibrosis
b. Clinically symptomatic cholelithiasis or cholecystitis (subjects with prior cholecystectomy are eligible)
c. History of drug-induced cholestatic hepatitis
d. Aspartate aminotransferase >2.5×ULN (unless due to hemolysis and/or hepatic iron deposition) and alanine aminotransferase >2.5×ULN (unless due to hepatic iron deposition)
6. Renal dysfunction as defined by an estimated glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73 m2 (bedside Schwartz equation; Schwartz et al, 2009)
7. Nonfasting triglycerides >440 mg/dL (5 mmol/L)
8. Active uncontrolled infection requiring systemic antimicrobial therapy
9. Subjects with a high likelihood of exposure to, or parental history of, hepatitis B or hepatitis C who subsequently test positive for hepatitis B antigen or hepatitis C virus antibody with signs of active hepatitis B or hepatitis C virus infection
10. Subjects with a high likelihood of exposure to, or parental history of, HIV who subsequently test positive for HIV 1 or 2 antibodies
11. History of major surgery (including splenectomy) <=6 months before providing informed consent/assent and/or planning on undergoing a major surgical procedure during the Screening or Double-blind Period
12. Current enrollment or past participation (within 90 days before the first dose of study drug or a time frame equivalent to 5 half-lives of the investigational study drug, whichever is longer) in any other clinical study involving an investigational study drug or device
13. Prior bone marrow or stem cell transplantation
14. Currently receiving hematopoietic stimulating agents; the last dose must have been administered at least 28 days or a time frame equivalent to 5 half-lives (whichever is longer) before randomization
15. Receiving products that are strong inhibitors of CYP3A4/5 that have not been stopped for >=5 days or a time frame equivalent to 5 half-lives (whichever is longer), or strong inducers of CYP3A4 that have not been stopped for >=28 days or a time frame equivalent to 5 half-lives (whichever is longer), before randomization
16. Receiving anabolic steroids, including testosterone preparations, that have not been stopped for at least 28 days before randomization
17. Known allergy to mitapivat or its excipients (microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium stearyl fumarate, mannitol, and magnesium stearate)
18. Any medical, hematologic, psychological, or behavioral condition(s) or prior or current therapy that, in the opinion of the Investigator, may confer an unacceptable risk to participating in the study and/or could confound the interpretation of the study data |
1. Stato di gravidanza o allattamento al seno
2. Omozigoti per la mutazione R479H o presenza di 2 mutazioni non missenso, senza la presenza di un’altra mutazione missenso, nel gene PKLR secondo quanto determinato in base alla genotipizzazione eseguita dal laboratorio centrale di genotipizzazione dello studio
3. Anamnesi di tumore maligno
4. Anamnesi di malattia cardiaca o polmonare attiva e/o non controllata o prolungamento dell’intervallo QT clinicamente rilevante entro 6 mesi prima di fornire il consenso/assenso informato
5. Disturbi epatobiliari, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
a. Malattia epatica con evidenza istopatologica di cirrosi o fibrosi grave
b. Colelitiasi o colecistite clinicamente sintomatica (i soggetti con precedente colecistectomia sono idonei)
c. Anamnesi di epatite colestatica farmaco-indotta
d. Aspartato aminotransferasi >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia dovuta a emolisi e/o deposizione epatica di ferro) e alanina aminotransferasi >2,5 volte l’ULN (a meno che non sia dovuta a deposizione epatica di ferro)
6. Disfunzione renale definita da una velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m2 (equazione Bedside Schwartz)
7. Trigliceridi a digiuno >440 mg/dl (5 mmol/l)
8. Infezione attiva non controllata che richiede terapia antimicrobica sistemica
9. Soggetti con un’elevata probabilità di esposizione a o anamnesi genitoriale di epatite B o epatite C, che successivamente risultano positivi all’antigene dell’epatite B o all’anticorpo del virus dell’epatite C con segni di infezione attiva da virus dell’epatite B o dell’epatite C
10. Soggetti con elevata probabilità di esposizione a o anamnesi genitoriale di virus dell’immunodeficienza umana (HIV), che successivamente risultano positivi agli anticorpi anti-HIV-1 o -2
11. Anamnesi di intervento di chirurgia maggiore (compresa splenectomia) <=6 mesi prima di fornire il consenso/assenso informato e/o pianificazione di procedura chirurgica maggiore durante lo screening o il Periodo in doppio cieco
12. Attuale arruolamento o partecipazione pregressa (entro 90 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio o un intervallo di tempo equivalente a 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale periodo sia più lungo) in qualsiasi altro studio clinico che preveda l’uso di un farmaco o dispositivo sperimentale
13. Precedente trapianto di midollo osseo o cellule staminali
14. Attuale trattamento con agenti stimolanti ematopoietici; l’ultima dose deve essere stata somministrata almeno 28 giorni o un intervallo di tempo equivalente a 5 emivite (a seconda di quale periodo sia più lungo) prima della randomizzazione
15. Somministrazione di forti inibitori del citocromo P450 (CYP)3A4/5 che non sono stati interrotti da >=5 giorni o un intervallo di tempo equivalente a 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) o forti induttori di CYP3A4 che non sono stati interrotti da >=28 giorni o un intervallo di tempo equivalente a 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della randomizzazione
16. Somministrazione di steroidi anabolizzanti, compresi preparati a base di testosterone, che non sono stati interrotti da almeno 28 giorni prima della randomizzazione
17. Allergia nota a mitapivat o ai suoi eccipienti (cellulosa microcristallina, sodio croscarmelloso, sodio stearil fumarato, mannitolo e magnesio stearato)
18.Qualsiasi condizione (o condizioni) medica, ematologica, psicologica o comportamentale o terapia precedente o attuale che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe determinare un rischio inaccettabile per la partecipazione allo studio e/o potrebbe confondere l’interpretazione dei dati dello studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Hb response, defined as a >=1.5 g/dL (0.93 mmol/L) increase in Hb concentration from baseline that is sustained at 2 or more scheduled assessments at Weeks 12, 16, and 20 during the Double-blind Period. The individual subject’s baseline Hb concentration is defined as the average of all available Hb concentrations collected for that subject during the Screening Period up to the first dose of study drug. |
| Risposta dell’Hb, definita come un aumento >=1,5 g/dl (0,93 mmol/l) della concentrazione di Hb rispetto al basale mantenuto in 2 o più valutazioni programmate alle Settimane 12, 16 e 20 durante il Periodo in doppio cieco. La concentrazione di Hb al basale del singolo soggetto è definita come la media di tutte le concentrazioni di Hb disponibili raccolte per tale soggetto durante il Periodo di screening fino alla prima dose di farmaco dello studio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 12, 16, and 20 during the Double-blind Period |
| Settimane 12, 16, e 20 durante il periodo in doppio cieco |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Average change from baseline in Hb concentration at Weeks 12, 16, and 20
• Maximal Hb concentration increase from baseline during the Double-blind Period
• Changes in safety assessments including measurement of sex hormones, sexual maturity rating with Tanner stage, development and the assessment of ovarian cysts (female subjects only)
• Changes over time in height-for-age z-score, weight-for-age z score, and body mass index–for age z score
• Changes over time in bone mineral density z score
• Average change from baseline in indirect bilirubin and lactate dehydrogenase at Weeks 12, 16, and 20
• Change from baseline in haptoglobin at Week 16
• Change from baseline in reticulocytes
• Change from baseline in markers of iron metabolism and indicators of iron overload (serum iron, serum ferritin, total iron-binding capacity, transferrin/ transferrin saturation)
• Change from baseline in quality of life assessments: Pyruvate Kinase Deficiency Diary and Pyruvate Kinase Deficiency Impact Assessment
• Pharmacokinetic parameters including, but not limited to, Cmax (maximum concentration), AUC (area under the concentration-time curve), Css (concentration at steady state), and Ctrough (trough concentration)
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• Variazione media rispetto al basale della concentrazione di Hb alle Settimane 12, 16 e 20
• Aumento massimo della concentrazione di Hb rispetto al basale durante il Periodo in doppio cieco
• Variazioni delle valutazioni di sicurezza, tra cui misurazione degli ormoni sessuali, valutazione della maturità sessuale con stadio di Tanner, sviluppo e valutazione delle cisti ovariche (solo soggetti di sesso femminile)
• Variazioni nel tempo del punteggio z dell’altezza per età, del punteggio z del peso per età e del punteggio z dell’indice di massa corporea per età
• Variazioni nel tempo del punteggio z della densità minerale ossea
• Variazione media rispetto al basale della bilirubina indiretta e della lattato deidrogenasi alle Settimane 12, 16 e 20
• Variazione rispetto al basale dell’aptoglobina alla Settimana 16
• Variazione rispetto al basale dei reticolociti
• Variazione rispetto al basale dei marcatori del metabolismo del ferro e degli indicatori del sovraccarico di ferro (ferro sierico, ferritina sierica, capacità ferro-legante totale, transferrina/saturazione della transferrina)
• Variazione rispetto al basale delle valutazioni della qualità della vita: diario del deficit di piruvato chinasi e valutazione dell’impatto del deficit di piruvato chinasi
• Parametri farmacocinetici inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, Cmax (concentrazione massima), AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), Css (concentrazione allo stato stazionario) e Cmin (concentrazione minima) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Weeks 12, 16, and 20
from baseline during the Double-blind Period |
Settimane 12, 16, e 20
dal baseline durante il periodo in doppio cieco |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Turkey |
| United States |
| Denmark |
| France |
| United Kingdom |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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