| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Resectable, Early-stage (II to IIIA) Non-small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón no microcítico resecable, en estadio inicial (II a IIIA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029519 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029518 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029520 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIA |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To assess the antitumour activity of neoadjuvant treatment administered prior to surgery in terms of pCR
- To assess the safety and tolerability of neoadjuvant and adjuvant treatment |
- Evaluar la actividad antitumoral del tratamiento neoadyuvante administrado antes de la cirugía en
términos de pCR
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento neoadyuvante y adyuvante |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the efficacy of neoadjuvant treatment administered prior to surgery followed by adjuvant treatment post-surgery in terms of EFS and DFS
To assess the feasibility of receiving the planned surgical tumour resection in patients receiving neoadjuvant treatment
To assess the antitumor activity of neoadjuvant treatment administered prior surgery in terms of mPR
To assess the efficacy of neoadjuvant treatment administered prior to surgery in terms of ORR
To assess the efficacy of neoadjuvant and adjuvant treatment in terms of OS
To describe the PK of study drugs in patients receiving neoadjuvant/adjuvant treatment
To assess the immunogenicity of study drugs in patients receiving neoadjuvant/adjuvant treatment
For the rest of the secondary objectives, please refer to Protocol |
Evaluar la eficacia del tratamiento neoadyuvante administrado antes de la cirugía y seguido por tratamiento adyuvante después de la cirugía en términos de EFS y DFS
Evaluar la viabilidad de la práctica de la resección quirúrgica del tumor prevista en pacientes que reciben un tratamiento neoadyuvante
Evaluar la actividad antitumoral del tratamiento neoadyuvante administrado antes de la cirugía en
términos de mPR
Evaluar la eficacia del tratamiento neoadyuvante administrado antes de la cirugía en términos de ORR
Evaluar la eficacia del tratamiento neoadyuvante y adyuvante en términos de OS
Describir la PK de los fármacos del estudio en pacientes con tratamiento neoadyuvante/adyuvante
Evaluar la inmunogenia de los fármacos del estudio en pacientes con tratamiento neoadyuvante/adyuvante
Para el resto de objetivos secundarios, por favor referirse al Protocolo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Capable of giving signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol.
2) Provision of signed and dated written ICF prior to any mandatory study specific procedures, sampling, and analyses.
3) Provision of signed and dated written ICF prior to collection of samples for genetic analysis.
4) Patients must be ≥ 18 years at the time of screening.
5) Newly diagnosed and previously untreated patients with histologically or cytologically documented NSCLC. Patients should have resectable (Stage IIA to Stage IIIA) disease (according to Version 8 of IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology 2016. For patients with N2 disease, only those with 1 single nodal station ≤ 3 cm are eligible) and be candidate for lobectomy, sleeve resection, or bilobectomy at the time of screening.
- At screening, complete surgical resection of the primary NSCLC must be deemed achievable, as assessed by a multidisciplinary evaluation, which must include a thoracic surgeon who performs lung cancer surgery as a prominent part of his/her practice.
6) WHO or ECOG performance status of 0 or 1 at enrolment.
7) Adequate organ and marrow function as defined in protocol.
8) Must have a life expectancy of at least 12 weeks.
9) Body WT > 35 kg.
10) Male and/or female.
Females of childbearing potential should use an acceptable method of contraception from the time of screening throughout the total duration of the study and (for drugs that are potentially genotoxic) the drug washout period (180 days) after the last dose of study drugs) to prevent pregnancy.
11) Negative pregnancy test (serum or urine) for women of childbearing potential.
12) Provision of tumour samples (newly acquired or archival tumour tissue [≤ 6 months old]) to confirm PD-L1 status, EGFR, or ALK status where required during screening and prior to randomisation.
13) Provision of tumour appropriate for exploratory biomarker analyses.
Please refer to protocol for a complete list. |
1) Capacidad de otorgar el consentimiento informado, firmado, lo que comprende el cumplimiento de los requisitos y restricciones señalados en el documento de consentimiento informado y en este protocolo.
2) Firma y fecha en el documento de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento, obtención de muestras o análisis específicos del estudio de carácter obligatorio.
3) Firma y fecha en el documento de consentimiento informado por escrito antes de la obtención de muestras para análisis genético.
4) Edad >/=18 años en el momento de la selección.
5) Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (non-small cell lung cancer, NSCLC) documentado histológica o citológicamente, recién diagnosticados y no tratados previamente, con enfermedad resecable (de estadio IIA a estadio IIIA, según la Versión 8 del IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology 2016; en caso de enfermedad N2, solo serán elegibles los pacientes con 1 sola estación ganglionar ≤3 cm) y candidatos a lobectomía, resección en manguito o bilobectomía en el momento de la selección.
- En la selección, debe considerarse factible la resección quirúrgica completa del NSCLC primario, a juzgar por una evaluación multidisciplinaria, en la cual participe un cirujano torácico que intervenga el cáncer de pulmón como parte destacada de su práctica.
6) Estado funcional de la WHO o el ECOG de 0 o 1 en el momento de la inclusión.
7) Adecuada funcionalidad orgánica y medular, tal como se establece en el protocolo.
8) Esperanza de vida de como mínimo 12 semanas.
9) Peso corporal >35 kg.
10) Varón o mujer.
Las mujeres potencialmente fértiles deberán utilizar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la selección, a lo largo de todo el estudio y (para medicamentos que son potencialmente genotóxicos) el periodo de lavado del medicamento (180 días) después de la última dosis de los medicamentos del estudio), para evitar el embarazo.
11) Prueba de embarazo (en suero u orina) negativa si es una mujer potencialmente fértil.
12) Disponibilidad de muestras tumorales (tejido tumoral recién obtenido o de archivo [</=6 meses de antigüedad]) para confirmar el estado en cuanto a PD-L1, EGFR o ALK, en caso necesario, durante la selección y antes de la aleatorización.
13) Disponibilidad de muestra tumoral adecuada para análisis exploratorios de biomarcadores.
Véase la lista completa en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Patients with sensitising EGFR mutations or ALK translocations.
2) History of allogeneic organ transplantation.
3) Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn’s disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [eg, granulomatosis with polyangiitis, Graves’ disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, or uveitis]). Exceptions to this criterion are defined in protocol.
4) Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, uncontrolled cardiac arrhythmia, active ILD, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhoea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs, or compromise the ability of the patient to give written informed consent.
5) History of another primary malignancy, with exceptions as defined in protocol.
6) Patients with small-cell lung cancer or mixed small-cell lung cancer.
7) History of active primary immunodeficiency.
8) Active infection including tuberculosis, hepatitis B and HCV. More in protocol.
9) Patients who have preoperative radiotherapy treatment as part of their care plan.
10) Patients who require or may require pneumonectomy, segmentectomies, or wedge resections, as assessed by their surgeon, to obtain potentially curative resection of primary tumour.
11) QTcF interval ≥ 470 ms (NOTE: If prolonged, then 2 additional ECGs should be obtained
and the average QTcF interval should be used to determine eligibility).
12) Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients.
13) Any medical contraindication to treatment with chemotherapy as listed in the local labelling.
14) Patients with moderate or severe cardiovascular disease as defined in protocol.
15) Any concurrent chemotherapy, investigational product, biologic, or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormonal therapy for non-cancer-related conditions (eg, hormone replacement therapy) is acceptable.
16) Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study drugs.
Note: Patients, if enrolled, should not receive live vaccine while receiving study drugs and up to 30 days after the last dose of study drugs.
17) Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 30 days prior to the first dose of study drugs.
18) Prior exposure to immune-mediated therapy including, but not limited to, other anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, and anti-PD-L2 antibodies. Patients who received agents targeting the adenosine pathway (eg, anti-CD73, anti-A2AR, anti-CD39) and anti-NKG2A agents are also excluded.
19) Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of study drugs. The following are exceptions to this criterion:
- Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (eg, intra articular injection).
- Systemic corticosteroids ≤ 12 mg/day of prednisone or its equivalent.
- Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, CT scan premedication).
20) Participation in another clinical study with an investigational product administered within 30 days prior to enrolment.
21) Previous study drugs (durvalumab, oleclumab, or monalizumab) assignment in the present study.
Please refer to protocol for a complete list. |
1) Pacientes con mutaciones sensibilizantes de EGFR o translocaciones de ALK.
2) Antecedentes de trasplante alogénico de órgano.
3) Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios documentados, activos o previos (tales como enfermedad inflamatoria intestinal [p.ej., enfermedad de Crohn], diverticulitis [excepto diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). En el protocolo se establecen ciertas excepciones a este criterio.
4) Enfermedad intercurrente no controlada, como, entre otras, hipertensión arterial no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardiaca no controlada, neumopatía intersticial activa, trastornos digestivos crónicos importantes que cursen con diarrea, o trastornos psiquiátricos o situaciones sociales que dificulten el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumento considerable del riesgo de acontecimientos adversos, o compromiso de la capacidad del paciente para otorgar su consentimiento informado por escrito.
5) Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, salvo las excepciones establecidas en el protocolo.
6) Pacientes con cáncer de pulmón microcítico o cáncer de pulmón microcítico mixto.
7) Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
8) Infección activa, en especial, tuberculosis, hepatitis B y hepatitis C. Véase más información en el protocolo.
9) Pacientes con radioterapia preoperatoria como parte de su plan de tratamiento.
10) Pacientes que requieran o puedan requerir neumonectomía, segmentectomías o resecciones en cuña, a juicio de su cirujano, para lograr la resección potencialmente curativa del tumor primario.
11) Intervalo QTcF >/=470 ms (NOTA: si está prolongado, se deben obtener 2 ECG adicionales y emplear el intervalo QTcF promedio para determinar la elegibilidad).
12) Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes de los fármacos del estudio.
13) Contraindicación médica para la quimioterapia según figura en la ficha técnica local del producto.
14) Pacientes con enfermedad cardiovascular moderada o severa según se define en el protocolo.
15) Tratamiento antineoplásico concurrente con cualquier tipo de quimioterapia, producto en investigación, biofármaco u hormonoterapia. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para enfermedades no neoplásicas (p. ej., tratamiento hormonal sustitutivo).
16) Recepción de una vacuna de gérmenes vivos atenuados en el plazo de los 30 días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
Nota: Los pacientes incluidos en el estudio no deberán recibir vacunas de gérmenes vivos mientras reciban los fármacos del estudio y hasta 30 días después de la última dosis de los fármacos del estudio.
17) Procedimiento quirúrgico mayor (según lo defina el Investigador) en el plazo de los 30 días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
18) Exposición previa a inmunoterapia, como, sin limitación, otros anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-PD-L2. Tampoco podrán participar en el estudio los pacientes tratados con productos dirigidos a la vía de la adenosina (p. ej., anti-CD73, anti-A2AR, anti-CD39) y productos anti-NKG2A.
19) Tratamiento actual o previo con inmunosupresores en el plazo de los 14 días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio. Se aplican a este criterio las siguientes excepciones:
- Corticosteroides intranasales, inhalados, tópicos o en inyección local (p. ej., intraarticular).
- Corticosteroides sistémicos en dosis </=12 mg/día de prednisona o equivalente.
- Corticosteroides como premedicación frente a reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
20) Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado en el plazo de los 30 días anteriores a la inclusión.
21) Asignación anterior de fármacos del estudio (durvalumab, oleclumab o monalizumab) en el presente estudio.
Véase la lista completa en el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
pCR is defined as lack of any viable tumour cells after complete evaluation in the resected lung cancer specimen and all sampled regional lymph nodes as determined by central BIPR and described by IASLC 2020.
The measure of interest is the proportion of patients with 0% residual viable tumour cells within all resected tissue as assessed by the central blinded pathologist.
Safety and tolerability will be evaluated in terms of AEs, vital signs, and clinical laboratory. |
Se define como pCR la ausencia de células tumorales viables tras la evaluación completa de la muestra de cáncer de pulmón resecado y de todos los ganglios linfáticos regionales extirpados, en su determinación por el BIPR central y en la forma descrita por la IASLC 2020.
El parámetro de interés es el porcentaje de pacientes con un 0% de células tumorales residuales viables en todo el tejido resecado, en su evaluación por el anatomopatólogo central desconocedor del tratamiento.
Se evaluarán la seguridad y la tolerabilidad en términos de AEs, constantes vitales y determinaciones de laboratorio |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study design at various timepoints. |
| A lo largo del diseño del estudio en varios puntos temporales |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
EFS is defined as time from randomisation to the first of the following:
• Documented disease progression of lung cancer as determined by Investigator using RECIST 1.1 assessment.
• Death due to any cause (event date is date of death).
• PD that precludes surgery (event date is the date of this determination) or PD discovered and reported by the Investigator upon attempting surgery (event date is the date of the first attempt at surgery).
The measure of interest is the median of EFS and landmark EFS at 12 and 24 months
DFS is defined as the time from the date of surgery until the first date of disease recurrence as determined by Investigator using RECIST 1.1 assessment (local or distant), or date of death due to any cause, whichever occurs first. Pathological confirmation from biopsied lesions will also be taken into consideration (as applicable). A new primary malignancy confirmed by pathology is not considered a DFS event.
The measure of interest is the median of DFS and landmark DRS at 12 and 24 months
Feasibility to surgery is defined as having the planned surgical resection within 40 days from the end of the last dose of neoadjuvant study drugs.
The measure of interest is the proportion of patients that have intended surgery within 40 days from the end of last dose of study drugs.
mPR is defined as ≤ 10% viable tumour cells in resected tumour after complete evaluation in the resected lung cancer specimen as determined by central BIPR as described by IASLC 2020. The measure of interest is the proportion of patients with ≤ 10% residual viable tumour cells within all resected tissue as assessed by the central blinded pathologist.
ORR is defined as the proportion of patients who have a CR or PR as determined by Investigator using RECIST 1.1.
Data obtained from randomisation up until surgery, or the last evaluable assessment in the absence of progression, prior to surgery, will be included in the assessment of ORR, regardless of whether the patient withdraws therapy. Patients who go off therapy prior to surgery, without a response, receive a subsequent therapy prior to surgery, and then respond will not be included as responders in the ORR.
The measure of interest is the proportion of patients with OR.
OS is defined as the time from randomisation until the date of death due to any cause.
The measure of interest is the median of the overall OS and landmark OS at 12 and 24 months.
Concentration of study drugs in plasma or serum.
Presence of ADA for study drugs.
Baseline PD-L1 expression.
ctDNA clearance on-treatment prior to surgery. |
Se define como EFS el tiempo transcurrido desde la aleatorización al primero de los siguientes eventos:
• Progresión documentada del cáncer de pulmón, en su determinación por el Investigador según los RECIST 1.1.
• Muerte por cualquier causa (la fecha del evento será la fecha de la muerte).
• PD que impide la cirugía (la fecha del evento en la fecha de esta determinación) o PD descubierta y comunicada por el Investigador en el intento de cirugía (la fecha del evento será la fecha del primer intento de cirugía).
El parámetro de interés es la mediana de la EFS y la EFS con punto temporal de referencia a los 12 y 24 meses
Se define como DFS el tiempo transcurrido desde la fecha de la cirugía hasta la primera fecha de recidiva de la enfermedad (local o a distancia) en su determinación por el Investigador mediante los RECIST 1.1, o hasta la fecha de la muerte por cualquier causa, dependiendo de la primera de estas situaciones que tenga lugar. También se tomará en consideración (si procede) la confirmación anatomopatológica de las lesiones biopsiadas. Una nueva neoplasia maligna primaria confirmada por anatomía patológica no se
considerará como evento de la DFS.
El parámetro de interés es la mediana de la DFS y la DFS con punto temporal de referencia a los 12 y 24 meses
Se define como viabilidad de la cirugía someterse a la resección quirúrgica prevista en el plazo de los 40 días siguientes al fin de la última dosis de los fármacos neoadyuvantes del estudio.
El parámetro de interés es el porcentaje de pacientes sometidos a la cirugía prevista en el plazo de los 40 días siguientes al fin de la última dosis de los fármacos del estudio
Se define como mPR </= 10% de células tumorales viables en el tumor resecado tras la evaluación completa de la muestra de cáncer de pulmón resecado, en su determinación por el BIPR central en la forma descrita por la IASLC 2020. El parámetro de interés es el porcentaje de pacientes con </= 10% de células tumorales viables residuales en la totalidad del tejido resecado, en su evaluación por el anatomopatólogo central desconocedor del tratamiento
Se define como ORR el porcentaje de pacientes con CR o PR, en su determinación por el Investigador mediante los RECIST 1.1.
En la evaluación de la ORR se incluirán los datos obtenidos desde la aleatorización hasta la cirugía, o hasta el último examen evaluable si no se ha producido progresión, antes de la cirugía, independientemente de que el paciente haya o no abandonado el tratamiento. Los pacientes que abandonen el tratamiento antes de la cirugía sin respuesta, reciban un tratamiento posterior antes de la cirugía y luego respondan no se incluirán como respondedores en la ORR.
El parámetro de interés es el porcentaje de pacientes con OR
Se define como OS el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
El parámetro interés es la mediana de la OS global y la OS con punto temporal de referencia a los 12 y 24 meses
Concentración de los fármacos del estudio en plasma o suero
Presencia de ADA frente a los fármacos del estudio
Expresión de PD-L1 en el momento basal
Eliminación del ctDNA durante el tratamiento antes de la cirugía |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study design at various timepoints. |
| A lo largo del diseño del estudio en varios puntos temporales |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| durvalumab and oleclumab vs durvalumab and monalizumab |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is defined as the last expected visit/contact of the last patient completing the
12-month survival follow-up visit |
| El fin del estudio viene definido por la última visita/contacto previsto del último paciente que realice la visita de seguimiento de la supervivencia a los 12 meses. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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