| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of participants with Relapsed or Refractory Diffuse Large BCell Lymphoma |
| Trattamento dei partecipanti con linfoma diffuso a grandi cellule recidivo o refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diffuse Large B Cell Lymphoma (a type of non-Hodgkin's lymphoma, in patients who failed prior therapies) |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B (un tipo di linfoma non Hodgkin, in pazienti che hanno fallito terapie precedenti) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate zilovertamab vedotin with respect to objective response rate per Lugano Response Criteria as assessed by BICR |
| Valutare zilovertamab vedotin in relazione al tasso di risposta obiettiva secondo i criteri di risposta della Classificazione di Lugano, come valutato mediante BICR |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate zilovertamab vedotin with respect to duration of response per Lugano Response Criteria as assessed by BICR
2. To evaluate zilovertamab vedotin with respect to progression-free survival per Lugano Response Criteria as assessed by BICR
3. To evaluate zilovertamab vedotin with respect to overall survival
4. To evaluate the safety and tolerability of zilovertamab vedotin |
1. Valutare zilovertamab vedotin in relazione alla durata della risposta obiettiva secondo i criteri di risposta della Classificazione di Lugano, come valutato mediante BICR
2. Valutare zilovertamab vedotin in relazione alla sopravvivenza libera da progressione secondo i criteri di risposta della Classificazione di Lugano, come valutato mediante BICR
3. Valutare zilovertamab vedotin in relazione alla sopravvivenza globale
4. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di zilovertamab vedotin |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has relapsed or refractory DLBCL and have failed at least 2 lines of prior therapy, and have failed auto-SCT or are auto-SCT ineligible. Must have received prior rituximab/anti-CD20 monoclonal antibody.
a Relapsed disease: progression after achieving an overall response of PR or CR in response to the most recent therapy.
b Refractory disease: failure to achieve CR or PR to the most recent therapy.
c Ineligibility for auto-SCT: Is >65 years old
Has organ dysfunction or comorbidities precluding the use of HDT or auto-SCT
Has not responded to salvage therapy
Has refused auto-SCT
Has an inability to successfully collect peripheral blood stem cells. Histologically confirmed diagnosis of DLBCL, according to the WHO classification of neoplasms of the hematopoietic and lymphoid tissues.
3. a. Has radiographically measurable DLBCL per the Lugano Response Criteria, with at least 1 nodal lesion (non-irradiated) that is >1.5 cm in the long axis, regardless of length of the short axis, AND/OR extranodal lesion of >=1.0 cm in the long and short axis.
and
b. Has PET positive disease verified by BICR at Screening defined as 4-5 on a 5-point scale.
4. Life expectancy of at least 3 months, in the opinion of the investigator.
5. Is male or female, from 18 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent.
6. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention. The length of time required to continue contraception for each study intervention is:
• Zilovertamab vedotin: 110 days
• Refrain from donating sperm
PLUS either:
• Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle and agree to remain abstinent
OR
• Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic as detailed below:
- Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently pregnant.
• Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed.
7. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
• Is not a WOCBP
OR
• Is a WOCBP and:
- Uses a contraceptive method that is highly effective, with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long-term and persistent basis), during the intervention period and for at least the time needed to eliminate each study intervention after the last dose of study intervention and agrees not to donate eggs (ova, oocytes) to others or freeze/store for her own use for the purpose of reproduction during this period. The length of time required to continue contraception for each study intervention is as follows:
Zilovertamab Vedotin 50 days
The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention.
-Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed.
For more inclusion criteria please see the protocol. |
1. Ha DLBCL recidivato o refrattario e ha fallito almeno 2 linee di terapia precedente, e ha fallito l'auto-SCT o è ineleggibile all'auto-SCT. Deve aver ricevuto in precedenza rituximab/anticorpo monoclonale anti-CD20.
a Malattia recidivata: progressione dopo aver ottenuto una risposta globale di PR o CR in risposta alla terapia più recente.
b Malattia refrattaria: mancato raggiungimento di CR o PR alla terapia più recente.
c Ineleggibilità per auto-SCT: Ha >65 anni
Ha disfunzioni d'organo o comorbidità che precludono l'uso di HDT o auto-SCT
Non ha risposto alla terapia di salvataggio
Ha rifiutato l'auto-SCT
Non è in grado di raccogliere con successo le cellule staminali del sangue periferico. 2. Diagnosi istologicamente confermata di DLBCL, secondo la classificazione OMS delle neoplasie dei tessuti ematopoietici e linfoidi.
3. a. Ha DLBCL radiograficamente misurabile secondo i criteri di risposta di Lugano, con almeno 1 lesione linfonodale (non irradiata) che sia >1,5 cm sull'asse lungo, indipendentemente dalla lunghezza dell'asse corto, E/O lesione extranodale di >=1,0 cm sull'asse lungo e corto.
e
b. Ha una malattia positiva alla PET verificata dal BICR allo screening, definita come 4-5 su una scala a 5 punti.
4. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi, a giudizio dello sperimentatore.
5. È maschio o femmina, dai 18 anni in su, al momento della firma del consenso informato.
6. I partecipanti di sesso maschile sono ammissibili a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno il tempo necessario per eliminare ogni intervento di studio dopo l'ultima dose di intervento di studio. La durata del tempo necessario per continuare la contraccezione per ogni intervento di studio è:
- Zilovertamab vedotin: 110 giorni
- Astenersi dal donare lo sperma
Inoltre:
- Essere astinenti da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale e accettare di rimanere astinenti
OPPURE
- Accettare di usare la contraccezione a meno che non sia confermato l'azoospermico come dettagliato di seguito:
- Accettare di usare un preservativo maschile più l'uso da parte del partner di un metodo contraccettivo aggiuntivo quando si ha un rapporto pene-vaginale con una PMA che non sia attualmente incinta.
- L'uso contraccettivo da parte degli uomini deve essere coerente con i regolamenti locali riguardanti i metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici. Se i requisiti di contraccezione nell'etichetta locale per uno qualsiasi degli interventi dello studio è più rigoroso dei requisiti di cui sopra, i requisiti dell'etichetta locale devono essere seguiti.
7. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o sta allattando e se si applica almeno una delle seguenti condizioni
- Non è una WOCBP
O
- è una WOCBP e:
- Utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace, con bassa dipendenza dall'utente, o è astinente da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente), durante il periodo di intervento e per almeno il tempo necessario per eliminare ogni intervento di studio dopo l'ultima dose di intervento di studio e accetta di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ad altri o congelare/conservare per uso proprio a scopo di riproduzione durante questo periodo. Il periodo di tempo richiesto per continuare la contraccezione per ogni intervento di studio è il seguente:
Zilovertamab Vedotin 50 giorni
Lo sperimentatore deve valutare il potenziale di fallimento del metodo contraccettivo (cioè, non conformità, iniziato di recente) in relazione alla prima dose dell'intervento di studio.
Per ulteriori criteri di inclusione si prega di consultare il protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has received a diagnosis of PMBCL.
2. Has undergone solid organ transplant at any time.
3. Has clinically significant (ie, active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (<6 months prior to enrollment), myocardial infarction (<6 months prior to enrollment), unstable angina, congestive heart failure (New York Heart Association Classification Class >= II), serious cardiac arrhythmia requiring medication, arterial
thromboembolism, cerebrovascular thromboembolism (<6 months prior to enrollment), uncontrolled Grade >=3 hypertension (diastolic blood pressure >=100 mm Hg or systolic blood pressure >=160 mm Hg) despite antihypertensive therapy; or significant conduction system ECG abnormalities, including second-degree AV block type II, third-degree AV block, or Grade >=2 bradycardia, or serious cardiac arrhythmia requiring medication.
4. Known history of liver cirrhosis.
5. Has pericardial effusion or clinically significant pleural effusion.
6. Has baseline peripheral neuropathy > Grade 1.
7. Has a history of a second malignancy, unless potentially curative treatment has been completed with no evidence of malignancy for 2 years.
8. Has a demyelinating form of Charcot-Marie-Tooth disease.
9. Has received prior therapy with a ROR1-directed therapy.
10. Has contraindication to any of the study intervention components.
11. Transformed DLBCL from indolent lymphoma.
12. In participants with prior allo-SCT, acute GVHD or ongoing evidence of chronic GVHD manifesting as Grade >=2 serum bilirubin, Grade >=3 skin involvement, or Grade >=3 diarrhea or requiring treatment for their GVHD.
13. Has received prior systemic anticancer therapy, including investigational agents within 4 weeks prior to the first dose of study intervention.
14. Has received prior radiotherapy within 4 weeks of start of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (<=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
15. Has ongoing corticosteroid therapy (exceeding 30 mg daily of prednisone equivalent). Prednisone equivalent dosing must have been stable for at least 4 weeks prior to C1D1.
16. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines are allowed.
For more exclusion criteria please see the protocol. |
1. Ha ricevuto una diagnosi di PMBCL.
2. Ha subito un trapianto di organi solidi in qualsiasi momento.
3. Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association Classification Class = II), grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, tromboembolia
tromboembolia arteriosa, tromboembolia cerebrovascolare (<6 mesi prima dell'arruolamento), ipertensione incontrollata di grado >=3 (pressione sanguigna diastolica >=100 mm Hg o pressione sanguigna sistolica >=160 mm Hg) nonostante la terapia antipertensiva; o anomalie significative del sistema di conduzione ECG, compresi blocco AV di secondo grado di tipo II, blocco AV di terzo grado, o bradicardia di grado >=2, o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci.
4. Storia nota di cirrosi epatica.
5. Ha versamento pericardico o versamento pleurico clinicamente significativo.
6. Ha neuropatia periferica al basale> grado 1.
7. Ha una storia di una seconda neoplasia, a meno che il trattamento potenzialmente curativo sia stato completato senza evidenza di neoplasia per 2 anni.
8. Ha una forma demielinizzante della malattia di Charcot-Marie-Tooth.
9. Ha ricevuto una precedente terapia con una terapia diretta da ROR1.
10. Ha controindicazioni a qualsiasi componente dell'intervento dello studio.
11. DLBCL trasformato da linfoma indolente.
12. Nei partecipanti con precedente allo-SCT, GVHD acuta o evidenza in corso di GVHD cronica che si manifesta con bilirubina sierica di grado >=2, coinvolgimento cutaneo di grado >=3 o diarrea di grado >=3 o che richiede un trattamento per la propria GVHD.
13. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica, compresi gli agenti sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose di intervento dello studio.
14. Ha ricevuto una radioterapia precedente entro 4 settimane dall'inizio dell'intervento di studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità legate alle radiazioni, non necessitano di corticosteroidi e non hanno avuto una polmonite da radiazioni. Un washout di 1 settimana è consentito per le radiazioni palliative (<=2 settimane di radioterapia) alla malattia non-CNS.
15. Ha una terapia di corticosteroidi in corso (superiore a 30 mg al giorno di prednisone equivalente). Il dosaggio di prednisone equivalente deve essere stabile da almeno 4 settimane prima del C1D1.
16. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo-attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento di studio. La somministrazione di vaccini uccisi è consentita.
Per ulteriori criteri di esclusione si prega di consultare il protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective Response Rate (ORR) |
| Tasso di risposta obiettivo (ORR) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to approximately 17 months |
| Fino a circa 17 mesi |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Duration of Response (DOR)
2. Progression-free Survival (PFS)
3. Overall Survival (OS)
4. Number of Participants Who Experience an Adverse Event (AE)
5. Number of Participants Who Discontinue Study Treatment Due to an AE |
1. Durata della risposta (DOR)
2. Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
3. Sopravvivenza globale (OS)
4. Numero di partecipanti che sperimentano un evento avverso (AE)
5. Numero di partecipanti che interrompono il trattamento dello studio a causa di un AE |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 72 months
2. Up to approximately 72 months
3. Up to approximately 72 months
4. Up to approximately 14 months
5. Up to approximately 11 months |
1. Fino a circa 72 mesi
2. Fino a circa 72 mesi
3. Fino a circa 72 mesi
4. Fino a circa 14 mesi
5. Fino a circa 11 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient reported outcome; Anti-Drug Antibody testing |
| Risultato riportato dal paziente; test degli anticorpi anti-farmaco |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Hong Kong |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Puerto Rico |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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