| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable locally advanced or metastatic triple negative breast cancer. |
| Cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico irresecable. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Unresectable locally advanced or metastatic triple negative breast cancer. |
| Cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico irresecable. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10084066 |
| E.1.2 | Term | Triple negative breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase Ib: to assess the safety and tolerability of nadunolimab in combination with gemcitabine plus carboplatin and to establish the MTD.
Phase II: to evaluate the efficacy of nadunolimab in combination with gemcitabine plus carboplatin, in terms of Overall Response Rate (ORR) according to Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) version 1.1 as per investigators’assessment. |
Fase Ib: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de nadunolimab en combinación con gemcitabina más carboplatino y establecer la DMT.
Fase II: Evaluar la eficacia de nadunolimab en combinación con gemcitabina más carboplatino en cuanto a la tasa de respuesta global (TRG), de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1, según la evaluación del investigador. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess other efficacy measures of nadunolimab in combination with gemcitabine plus carboplatin in patients included in the phase II part of the study.
To determine the safety and tolerability of nadunolimab in combination with gemcitabine plus carboplatin in all patients included in the phase II part of the study.
To assess the pharmacokinetics (PK) and immunogenicity of nadunolimab when administered in combination with gemcitabine plus carboplatin in phase Ib. |
Evaluar otras medidas de eficacia de nadunolimab en combinación con gemcitabina más carboplatino en los pacientes incluidos en la fase II del estudio.
Determinar la seguridad y la tolerabilidad de nadunolimab en combinación con gemcitabina más carboplatino en todos los pacientes incluidos en la fase II del estudio.
Evaluar la farmacocinética (FC) y la inmunogenicidad de nadunolimab cuando se administra en combinación con gemcitabina más carboplatino en la fase Ib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The patient has signed and dated the informed consent form (ICF) and it has been obtained before conducting any specific procedure for the study.
2. Female or male BC patients of ≥ 18 years of age.
3. Permission to access archived tumor tissue sample (either from primary breast tumor or a metastatic lesion, preferably the most recent one) for biomarker analysis. Not having archived tissue is not a reason to exclude the patient from enrollment.
4. Paired tumor biopsies, pre-treatment and on-treatment, for pharmacodynamic analysis are not compulsory and will be obtained as per investigator judgement and patient decision. However, patients and investigators are encouraged to obtain them if the patient has easily accessible disease like skin or superficial lymph nodes. Ideally, the same lesion (always in the same organ) should be biopsied before treatment and on treatment whenever possible. It is allowed to use archived biopsies as pre-treatment samples, obtained after ending the previous systemic treatment).
5. The lesion accessible for biopsy may not be the only target lesion and should not be located in a previously irradiated field (unless this index lesion has PD ≥ 20% post-radiation).
6. Histologically confirmed TNBC that is either locally recurrent, inoperable and cannot be treated with curative intent or is metastatic:
a. Documented Hormone Receptor (HR) negative BC based on local laboratory determination on the most recent tumor biopsy. HR negative defined as < 1% positive cells by immunohistochemistry (IHC) for estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PgR).
b. Documented Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) negative BC based on local laboratory determination on the most recent tumor biopsy. HER2 negative tumor is determined according to recommendations of the applicable ASCO/ CAP guidelines available.
c. Patients are eligible for the study irrespectively of BRCA1/2 mutational status. It is not required to have the analysis performed before the study inclusion.
7. Patients should be eligible to receive gemcitabine and carboplatin as the following line of therapy. No more than 1 previous lines of systemic therapy for the advanced disease are allowed:
a. Those patients with PD during or within 6 months after completing the (neo)adjuvant treatment are allowed to be included in the study and are considered for second-line group of patients.
b. Prior therapy with immunocheckpoint inhibitors (ICIs) either in the metastatic setting (as first-line therapy) or in the (neo)adjuvant setting is allowed.
c. Previous treatment with platinum-derived agents in early-stage setting is allowed if the platinum-free interval is at least of 12 months.
d. Prior therapy with PARP inhibitors is allowed.
8. Documented progressive disease (i.e. biopsy sample, pathology or imaging report) from the last treatment.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤ 1.
10. Patients must have at least one measurable lesion that can be accurately assessed at baseline and is suitable for repeated assessment by CT scan, MRI, plan X-ray or physical examination. Clinical lesions will only be considered measurable when they are superficial and ≥ 10mm in diameter as assessed using callipers (e.g. skin nodules). Patients with bone-only disease must have a lytic or mixed (lytic + blastic) lesion, which has not been previously irradiated and can be accurately assessed by CT scan/MRI according to RECIST version 1.1 (with a component of soft tissue mass).
11. Adequate organ and bone marrow function defined as follows:
e. ANC ≥ 1.500/mm3 (1.5x109/L), without previous G-CSF within 2 weeks prior to the study treatment. f. Platelets ≥ 100.000/mm3 (100x109/L), without previous transfusion within 2 weeks prior to the study treatment.
g. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (90 g/L), without previous transfusion within 28 days before starting with the study treatment.
h. Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or estimated creatinine clearance ≥ 60 mL/min as calculated using the Cockcroft-Gault formula.
i. Total serum bilirubin ≤ 1.5 x ULN (≤ 3.0 x ULN if Gilbert´s disease).
j. AST and/or ALT ≤ 3.0 x ULN (≤ 5.0 x ULN if liver metastases present). k. Alkaline phosphatase ≤ 2.5 x ULN (≤ 5.0 x ULN if bone or liver metastases present).
12. Resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy or surgical procedures to NCI CTCAE v5.0 Grade ≤ 1 (except alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient at investigator’s discretion). In case of immune-related toxicities, adequately resolved to Grade 1 or non-persistent Grade 2 AEs with the recommended measures by the current guidelines.
13. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures.
14. Negative serum pregnancy test for premenopausal women, and for women who have experienced menopause onset < 12 month prior to first dose of therapy |
| 1. El paciente ha firmado y fechado el documento de consentimiento informado (DCI) y este ha sido obtenido antes de realizar ningún procedimiento específico del estudio. 2. Mujeres y varones ≥ 18 años con CM. 3. Permiso para acceder a una muestra de tejido tumoral (ya sea del tumor de mama primario o de una lesión metastásica, preferiblemente la más reciente) para llevar a cabo el análisis de biomarcadores. El hecho de no disponer de tejido archivado no es una razón para excluir al paciente de la inclusión en el estudio. 4. El disponer de biopsias tumorales pareadas, pre-tratamiento y durante el tratamiento, para el análisis farmacodinámico no son obligatorias y se obtendrán de acuerdo con el criterio del investigador y la decisión del paciente. No obstante, se invita a los pacientes y los investigadores a que las obtengan siempre que el paciente presente enfermedad fácilmente accesible, como en la piel o en los ganglios linfáticos superficiales. Idealmente, se debe realizar una biopsia de la misma lesión (siempre en el mismo órgano) antes y durante el tratamiento, siempre que sea posible. Se permite utilizar biopsias de archivo como muestras pre-tratamiento, obtenidas tras finalizar el tratamiento sistémico previo. 5. La lesión accesible para biopsia no podrá ser la única lesión diana y no deberá situarse en una zona previamente irradiada (a menos que dicha lesión índice presente PE ≥ 20% post-irradiación). 6. CMTN confirmado histológicamente localmente recurrente, inoperable y que no pueda ser tratado con intención curativa, o metastásico: a. CM con RH negativos documentados según la determinación del laboratorio local realizada en la biopsia tumoral más reciente. RH negativos definido como < 1% de células positivas mediante IHQ para RE y el RPg. b. CM con HER2 negativos, documentado según la determinación del laboratorio local realizada en la biopsia tumoral más reciente. La negatividad del tumor respecto a HER2 se determinará de acuerdo con las recomendaciones de las guías ASCO/ CAP disponibles. c. Los pacientes serán elegibles para el estudio independientemente del estado mutacional de BRCA1/2. No se requiere disponer de un análisis realizado previamente a la inclusión en el estudio. 7. Los pacientes deberán ser elegibles para recibir gemcitabina y carboplatino como siguiente línea de tratamiento. No se permite más de una línea de terapia sistémica previa para la enfermedad avanzada: a. Los pacientes con PE durante o dentro de los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento (neo)adyuvante podrán ser incluidos en el estudio y se considerarán pacientes pertenecientes al grupo de segunda línea. b. Se permite la terapia previa con ICI, tanto en el entorno metastásico (como terapia de primera línea) como en el (neo)adyuvante. c. Se permite el tratamiento previo con agentes derivados del platino en el seno de la enfermedad localizada, siempre que el intervalo libre de platino sea de al menos 12 meses. d. Se permite la terapia previa con inhibidores de PARP. 8. Enfermedad progresiva documentada (es decir, informe de una biopsia, anatomopatológico o de pruebas de imagen) desde el último tratamiento. 9. Estado funcional ECOG ≤ 1. 10. Los pacientes deben presentar como mínimo una lesión medible que pueda evaluarse de forma precisa en la situación basal y sea adecuada para repetir la evaluación mediante TAC, RM, radiografía o exploración física. Las lesiones clínicas solo se considerarán medibles si son superficiales y de un diámetro ≥ 10 mm, medido por medio de calibradores (p. ej., nódulos cutáneos). Los pacientes con enfermedad exclusivamente ósea deberán presentar una lesión lítica o mixta (lítica + blástica) que no se haya irradiado previamente y pueda ser evaluada con precisión por medio de TAC/RM según la versión 1.1. de los criterios RECIST (con un componente de partes blandas). 11. Función orgánica y de la médula ósea adecuadas, definidas tal como sigue: e. RAN ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/l) sin administración de G-CSF dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. f. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/l) sin transfusión dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. g. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (90 g/l), sin transfusión previa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. h. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento estimado de creatinina ≥ 60 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. i. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (≤ 3,0 x LSN en caso de enfermedad de Gilbert). j. AST y/o ALT ≤ 3,0 x LSN (≤ 5,0 x LSN en caso de metástasis hepáticas). k. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN en caso de metástasis óseas o hepáticas). El resto de criterios de inclusión se pueden consultar en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has received extended field radiotherapy ≤ 4 weeks before the start of treatment (≤ 2 weeks for limited field radiation for palliation), and who has not recovered to ≤ Grade 1, according to NCI CTCAE v5.0, from related AEs of such therapy (except for alopecia). 2. Treatment with systemic anticancer treatments, investigational products, or major surgery within 4 weeks before the first dose of study drug or 5 half-lives, whichever is shorter. Patients should have recovered from previous treatment toxicity to ≤ Grade 1 (except alopecia and peripheral neuropathy). 3. No prior treatment with an anthracycline and a taxane unless contraindicated or not considered the most suitable treatment option (e.g. in the de novo metastatic setting) according to physician’s opinion.
4. Significant cardiovascular disease, such as NYHA cardiac disease (Class II or greater), myocardial infarction, or cerebrovascular accident within 3 months prior to randomisation, unstable arrhythmias, or unstable angina. Patients with a known left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% will be
excluded. 5. Patients with known coronary artery disease or CHF not meeting the above criteria, must be on a stable medical regimen that is optimized in the opinion of the treating physician, in consultation with a cardiologist if appropriate. 6. Presence of an abnormal ECG that is clinically significant in the investigator’s opinion, including complete left bundle branch block, second or third-degree heart block, or QTcF > 480 ms demonstrated by at least two consecutive ECGs.
7. Patients with uncontrolled brain metastases; however, patients who have been previously treated with surgery, whole-brain radiation, and/or stereotactic radiosurgery and are considered controlled (with ≤ 10 mg/day of prednisone or equivalent) at the time of receiving the first dose of nadunolimab are allowed. For asymptomatic patients, screening brain imaging is not required. 8. Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation, or previously diagnosed and treated spinal cord compression without evidence that disease has been clinically stable for > 2 weeks prior to enrolment. 9. Severe (Grade 3) infection requiring oral or IV antibiotics within 4 weeks prior to enrolment, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia, or pneumonia. Patients receiving prophylactic antibiotics are eligible for the study. 10. Patients testing positive for HIV are NOT excluded from this study, but HIV-positive patients must meet ALL the following criteria: a. Have CD4+ T-cell (CD4+) counts ≥ 350 cells/mL. b. Have not had an opportunistic infection within the past 12 months. Patients on prophylactic antimicrobials can be included in the study. c. Should be on stable antiretroviral therapy for at least 4 weeks. d. Have an HIV viral load less than 400 copies/mL prior to enrolment.
11. Negative HBsAg test at screening. Negative total hepatitis B core antibody (HBcAb) test at screening, or positive HBcAb test followed by a negative hepatitis B virus (HBV) DNA test at screening. Patients who have a positive HBcAb test should have negative viral load. 12. Negative HCV antibody test at screening or positive HCV antibody test followed by a negative HCV RNA test at screening. The HCV RNA test will be performed only for patients who have a positive HCV antibody test. 13. Pregnant or lactating or intending to become pregnant during or within 6 months after the last dose of study treatment. 14. Known hypersensitivity or allergy to any component of the nadunolimab, carboplatin or gemcitabine drug formulations, and known hypersensitivity to platinum-containing compounds.
15. Patients who receive a live vaccination, etanercept, or other TNF-α inhibitors just prior to participation in this study (within 28 days of first study drug administration). 16. Patients with a history of autoimmune disease requiring systemic immunosuppressive therapy (daily prednisone equivalent doses > 10 mg/day). Patients with autoimmune diseases and without systemic therapies are allowed. 17. Diagnosis of any other malignancy within 5 years prior to randomization, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or carcinoma in situ of any origin or stage I colorectal. 18. Patients with a history of slowly progressive dyspnea and non-productive cough or disorders such as sarcoidosis, silicosis, idiopathic pulmonary fibrosis, hypersensitivity pneumonitis lung or multiple allergies. 19. Any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that contraindicates the use of an investigational drug, may affect the interpretation of the results, or may render the patient at high risk from treatment complications.
20. PCR positive or antigent test positive for coronavirus COVID-19. Patients who had previously symptomatic COVID-19 infection should have recovered to Grade ≤ 1 or baseline. |
| 1. Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo de irradiación extenso en las ≤ 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento (≤ 2 semanas para la radioterapia paliativa de campo de irradiación limitado) y que no se hayan recuperado hasta un Grado ≤ 1 de los AA relacionados con dicha terapia, de acuerdo con los CTCAE del NCI v5.0, (a excepción de la alopecia). 2. Tratamiento con terapias antineoplásicas sistémicas, productos en investigación o cirugía mayor en las 4 semanas previas a la primera administración del tratamiento del estudio o 5 semividas, lo que sea más corto. Los pacientes deberán haberse recuperado de las toxicidades del tratamiento previo hasta Grado ≤ 1 (a excepción de la alopecia y la neuropatía periférica). 3. Ausencia de tratamiento previo con antraciclinas y taxanos, a menos que esté contraindicado o no se considere la opción de tratamiento más adecuada (p. ej., en el caso de la enfermedad metastásica de novo), según la opinión del médico. 4. Enfermedad cardiovascular significativa, como las cardiopatías de Clase II o mayor de la NYHA, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses previos a la aleatorización, arritmias o angina inestables. Se excluirá a los pacientes con una FEVI conocida < 50%. 5. Los pacientes con arteriopatía coronaria o ICC conocidas que no cumplan los criterios anteriores, deberán estar con un tratamiento médico estable y que es óptima en opinión del médico responsable, tras haber consultado a un cardiólogo si procede. 6. ECG anormal que se considera línicamente significativo a criterio del investigador: bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo de segundo o tercer grado o intervalo QT corregido mediante la fórmula QTcF > 480 ms, demostrado al menos en dos ECG consecutivos. 7. Pacientes con metástasis cerebrales no controladas; no obstante, aquellos pacientes que hayan sido tratados previamente con cirugía, radioterapia holocraneal y/o radiocirugía estereotáctica y se consideren controlados (con ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente) en el momento de recibir la primera dosis de nadunolimab podrán incluirse en el estudio. No se requieren pruebas de imagen en los pacientes asintomáticos. 8. La compresión de la médula espinal no tratada de forma definitiva con cirugía y/o radioterapia, o diagnosticada previamente y tratada sin signos de que la enfermedad haya permanecido clínicamente estable durante > 2 semanas previas a la inclusión. 9. Infección importante (Grado 3) que requiera antibióticos orales o IV dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio, incluyendo pero no limitado a la hospitalización debida a complicaciones de una infección, bacteriemia o neumonía. Los pacientes que estén recibiendo profilaxis antibiótica (p. ej., para prevenir la aparición de infecciones urinarias o por una exacerbación de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica) serán elegibles para participar en el estudio. 10. Los pacientes con una prueba positiva para VIH NO se excluirán de este estudio, pero deberán cumplir TODOS los criterios siguientes: a. Tener un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 350 células/ml. b. No haber presentado ninguna infección oportunista en los últimos 12 meses. Los pacientes que estén recibiendo antimicrobianos profilácticos c. Deberán haber permanecido en tratamiento antirretroviral estable durante al menos 4 semanas. d. Tener una carga viral de VIH inferior a 400 copias/ml antes de la inclusión.11. Prueba negativa del HBsAg en el momento de la selección. Prueba negativa del HBcAb en el periodo de selección, o bien una prueba positiva del HBcAb seguida de una prueba negativa del ADN del virus de la HB en el periodo de selección. Los pacientes que presenten una prueba positiva de HBcAb deberán tener una carga viral negativa. 12. Prueba negativa de los anticuerpos frente VHC en el periodo de selección, o bien una prueba positiva de anticuerpos frente al VHC seguida de una prueba negativa del ARN del VHC en el periodo de selección. La prueba del ARN del VHC solo se realizará a los pacientes que tengan una prueba de anticuerpos positiva frente al VHC. 13. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que tengan la intención de quedarse embarazadas durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última administración del tratamiento del estudio. 14. Hipersensibilidad conocida o alergia a cualquiera de los componentes de las formulaciones de nadunolimab, carboplatino o gemcitabina, o hipersensibilidad conocida a los compuestos que contienen platino. 15. Pacientes que reciban una vacuna con virus vivos, etanercept u otro inhibidor del TNF-α inmediatamente antes de su participación en este estudio (dentro de los 28 días previos a la primera administración del fármaco del estudio). El resto de criterios de exclusión se pueden consultar en el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase Ib: To determine the incidence rate of Dose Limiting Toxicity (DLT) within the first cycle of nadunolimab in combination with gemcitabine plus carboplatin.
Phase II: To evaluate the ORR, defined as the rate of Complete Response (CR) plus Partial Response (PR) according to RECIST version 1.1, out of the patients who receive at least one dose of treatment and have measurable disease. These results will be calibrated against the ORR in the control arm. |
Fase Ib: Determinar la tasa de incidencia de las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) en el primer ciclo de nadunolimab en combinación con gemcitabina más carboplatino.
Fase 2: Evaluar la TRG, definida como la tasa de respuesta completa (RC) más respuesta parcial (RP), según los criterios RECIST versión 1.1, entre los pacientes que hayan recibido como mínimo una dosis de tratamiento y presenten enfermedad medible. Estos resultados se calibrarán respecto a la TRG del grupo de control. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase Ib: after first cycle administration.
Phase II: when 14 evaluable patients are included in the experimental arm will be assessed the ORR. If at least 6 patients have response the recruitment will be completed. Analysis of the primary endpoint is estimated around 44 months after first patient in. |
Fase Ib: después de la administración del primer ciclo.
Fase II: cuando se incluyan 14 pacientes evaluables en el brazo experimental, se evaluará la TRG. Si al menos 6 pacientes tienen respuesta, se completará el reclutamiento. El análisis del criterio de valoración principal se estima alrededor de 44 meses después del primer paciente incluido. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
- Clinical Benefit Rate (CBR) defined as the rate of CR plus PR plus Stable Disease (SD) lasting ≥ 24 weeks, according to RECIST v1.1 and as per investigator’s assessment, out of all enrolled patients.
- Disease Control Rate (DCR), defined as the rate of CR, PR plus stable disease (SD) of any duration, according to RECIST v1.1 and based on the investigator’s assessment, out of all enrolled patients.
- Duration of Response (DoR) assessed according to RECIST v1.1, is defined as the time from the date of first documentation of overall response (CR or PR) to the date of first documented PD, or death from any cause, whichever occurs first.
- Progression-Free Survival (PFS) according to RECIST v1.1 as per the investigator’s assessment. It is defined as the time from the date of enrolment to the date of PD or death from any cause, whichever occurs first.
- FS rate at 6 and 12 months.
- Overall Survival (OS), with special interest on long-term responders. It is defined as the time from the date of enrolment to the date of death from any cause.
- Proportion of patients alive at 12 and 18 months; on the basis of the median duration of OS observed, the proportion of patients alive at 24 months may be also evaluated.
- Response parameters per iRECIST criteria in patients who receive treatment beyond PD by RECIST 1.1 (iORR, iCBR, iDCR, iPFS).
- Changes in Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) and body weight upon study treatment.
· Safety:
- It will be assessed by the frequency, severity and nature of AEs, SAEs, changes in vital signs and standard clinical and laboratory tests (haematology, serum chemistry, and urine). The severity of AEs will be graded by the NCI CTCAE version 5.0 and the AE terms will be coded by the current version of
the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
Quality of Life (QoL):
- Change from baseline (CFB) in the global health status (GHS) score and each scale of the EORTC QLQ-C30 questionnaire.
- Time to deterioration (TTD) in QoL defined as the time from the date of enrollment to the date of first detection of a deterioration event (increase of ≥minimally important difference (MID) from baseline for the EORTC QLQC30 symptom scales and a decrease of ≥ MID from baseline for the EORTC
QLQ-C30 functional and GHS scales.
Tolerability:
- It will be assessed by incidence of different type of dose modifications, discontinuations due to AEs, number of administered cycles, etc.
Pharmacokinetics:
- Exposure levels of nadunolimab when administered in combination with gemcitabine plus carboplatin. .
Immunogenicity:
- Anti-drug antibodies (ADAs) against nadunolimab. |
Eficacia:
- Tasa de beneficio clínico (TBC), definida como la tasa de RC más RP más enfermedad estable (EE) con una duración ≥ 24 semanas, de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 y según la evaluación del investigador, con respecto a todos los pacientes incluidos en el estudio.
- Tasa de control de la enfermedad (TCE), definida como la tasa de RC más RP más enfermedad estable (EE) de cualquier duración, de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 y basada en la evaluación del investigador, con respecto a todos los pacientes incluidos en el estudio.
- Duración de la respuesta (DdR), evaluada de acuerdo con los criterios RECIST v1.1. Se define como el tiempo desde la fecha de la primera documentación de respuesta global (RC o RP) hasta la fecha de la primera PE documentada o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar.
- Supervivencia libre de progresión (SLP) de acuerdo con los criterios RECIST v1.1, según la evaluación del investigador. Se define como el tiempo transcurrido desde la inclusión hasta la fecha de PE o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar.
- Tasa de SLP a los 6 y 12 meses.
- Supervivencia global (SG), poniendo especial interés en los respondedores a largo plazo. Se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la inclusión hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
- Proporción de pacientes vivos a los 12 y 18 meses; basándose en la mediana de la SG observada, podrá evaluarse también la proporción de pacientes vivos a los 24 meses.
- Parámetros de respuesta según los criterios RECISTi en los pacientes que reciban tratamiento más allá de la PE de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 (TRGi, TBCi, RCDi y SLPi).
- Cambios en el estado funcional (EF) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) y en el peso durante el tratamiento del estudio.
· Seguridad:
- Se evaluará mediante la frecuencia, gravedad y naturaleza de los AA, AAG, cambios en las constantes vitales y pruebas clínicas y de laboratorio estándar (hematología, bioquímica sérica y orina). La gravedad de los AA se clasificará usando la versión 5.0 de los CTCAE del NCI; los términos de los AA se
codificarán utilizando la versión actual del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA).
· Calidad de vida (CdV):
- Cambio desde la situación basal (CDB) en la puntuación del estado de salud global (ESG) y en cada una de las escalas del cuestionario de la EORTC QLQ-C30.
- Tiempo hasta el deterioro (THD) de la CdV, definido como el tiempo transcurrido desde la fecha de la inclusión hasta la fecha de la primera detección de un acontecimiento de deterioro (incremento ≥ a la diferencia mínimamente importante (DMI) para las escalas de síntomas de la EORTC QLQ-C30 desde la situación basal y una disminución ≥ de la DMI desde la situación basal para las escalas funcional y del ESG de la EORTC QLQ-C30.
· Tolerabilidad:
- Se evaluará mediante la incidencia de distintos tipos de modificaciones de la dosis, interrupciones debidas a AA, número de ciclos administrados, etc.
· Farmacocinética:
- Niveles de exposición de nadunolimab al ser administrado en combinación con gemcitabina más carboplatino.
· Inmunogenicidad:
- Anticuerpos anti-fármaco (AAF) frente a nadunolimab. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12,18, 24 months. |
| 12,18, 24 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose escalation |
| Escalada de dosis |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end date of the study is the date of the last visit of the last patient (LPLV), including follow-up. |
| La fecha de finalización del estudio es la fecha de la última visita del último paciente (LPLV), incluido el seguimiento |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 58 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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