| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Non-Hodgkin Lymphoma |
Lymphome non hodgkinien avancé
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025315 |
| E.1.2 | Term | Lymphoma malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A: To assess the safety and tolerability and identify the MTD and/or RP2D of AZD0466 as monotherapy or in combination with anticancer agents in patients with R/R B-NHL
Part B: To assess the preliminary efficacy of AZD0466 as monotherapy or in combination with other anticancer agents in patients with R/R B-NHL |
Partie A : Évaluer la sécurité et la tolérance et identifier la DMT et/ou la DRP2 de l’AZD0466 en monothérapie ou en association à des agents anticancéreux chez des patients atteints de LNH-B R/R
Partie B : Évaluer l’efficacité préliminaire de l’AZD0466 en monothérapie ou en association à d’autres agents anticancéreux chez des patients atteints de LNH-B R/R
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part B:
- To assess the safety and tolerability of AZD0466 as monotherapy or in combination with anticancer agents in patients with R/R B-NHL
- To assess the efficacy of AZD0466 as monotherapy or in combination with anticancer agents by evaluation of tumour response and OS in patients with R/R B-NHL
Part A and Part B: To characterise the PK profile of study drug(s). |
Partie B :
- Évaluer la sécurité et la tolérance de l’AZD0466 en monothérapie ou en association à des agents anticancéreux chez des patients atteints de LNH-B R/R
- Évaluer l’efficacité de l’AZD0466 en monothérapie ou en association à des agents anticancéreux d’après la réponse tumorale et la SG observées chez des patients atteints de LNH-B R/R
Partie A et Partie B : Caractériser le profil PK du(des) médicament(s) à l’étude |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria- Core
- Patient must be aged ≥ 18 years at the time of signing the informed consent. In some countries, parental consent may be required in addition to an assent form for patients who are 18 years of age.
- Patient must have histologically documented diagnosis of B-cell nonHodgkin lymphoma (B-NHL) as defined by a B-cell neoplasm in the WorldHealth Organisation classification scheme except as noted in the exclusion criteria.
- Patient has relapsed after or failed to respond to at least 2 but no more than 5 prior systemic treatment regimens (including investigational therapy) and for whom there is no available therapy expected to improve survival (eg, standard chemotherapy, autologous stem cell transplantation (SCT), chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) cell therapy).
- Documented active disease requiring treatment that is relapsed or refractory defined as:
• Recurrence/relapse of disease after response to prior line(s) of therapy.
• Progressive disease (refractory) on/after completion of the treatment regimen preceding entry into the study.
- Must have at least one measurable, fluorodeoxyglucose positron emission tomography(FDG-PET) avid, lesion (except for MZL), based on bidimensional assessment on PET and computed tomography (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) scan. A measurable lesion is defined as:
• For nodal lesions: longest diameter > 1.5 cm
• For extranodal lesions: longest diameter > 1 cm
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score ≤ 2. Performance status must not have deteriorated by ≥ 2 levels within 2 weeks after providing informed consent.
- Adequate haematologic, hepatic, and renal function.
- Adequate cardiac function as demonstrated by left ventricular ejection fraction > 50% on screening cardiac multigated acquisition, magnetic resonance imaging, or echocardiogram.
- Women of childbearing potential and men should use protocol defined contraceptive measures.
- Willing and able to participate in all required study evaluations and procedures including receiving IV administration of study intervention and admission to the hospital, when required, for administration of study treatment and monitoring.
- All patients must be willing to undergo an incisional or excisional lymph node or tissue biopsy or to provide a lymph node or tissue biopsy from the most recent available archival tissue.
- For inclusion in the genetic component of the study, patients must fulfil protocol defined criteria.
Inclusion Criteria- Module 1
Additional Inclusion Criteria for Cohort B1 (R/R mantle cell lymphoma [MCL]):
- Histologically confirmed MCL, with documentation of monoclonal B cells that have a chromosome translocation t(11;14)(q13;q32) and/or overexpress cyclin D1, as assessed by Investigator or local pathologist with documented active disease requiring systemic treatment.
- Must have relapsed after or failed to respond to at least 2 prior lines of treatment, including one anti-CD20 monoclonal antibody (mAb) and a Bruton's tyrosine kinase inhibitor.
Additional Inclusion Criteria for Cohort B2 (R/R FL or MZL):
- Histologically confirmed diagnosis of FL Grade 1, 2, or 3a OR histologically confirmed MZL including splenic, nodal, and extranodal subtypes, as assessed by Investigator or local pathologist.
- For FL patients: Previously received at least 2 prior systemic treatment regimens (including anti-CD20 mAb and an alkylating agent).
- For MZL patients: Previously received at least 2 prior lines of systemic therapy including at least one anti-CD20 mAb-directed regimen either as monotherapy or as chemoimmunotherapy (Helicobacter pylori eradication and radiation therapy alone will not be considered a systemic treatment regimen).
Additional Inclusion Criteria for Cohort B3 (R/R DLBCL):
- Histologically confirmed DLBCL (including transformed FL) OR FL Grade 3b.
- Must have received 2 lines of systemic therapy including at least one anti-CD20 mAb-directed regimen and must have failed or are ineligible for stem cell transplantation (if indicated per local institutional guidelines). |
Critères d’inclusion – Module de base
- Les patients devront être âgés d’au moins 18 ans inclus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé. Dans certains pays, un consentement parental pourra être requis en plus d’un formulaire d’assentiment pour les patients âgés de 18 ans.
- Diagnostic histologiquement documenté de LNH-B tel que défini par une néoplasie à lymphocytes B dans le schéma de classification de l’Organisation mondiale de la santé., sauf ce qui est indiqué dans les critères de non-inclusion.
- Patients présentant une récidive ou un échec de réponse à au moins 2 mais au maximum 5 schémas thérapeutiques systémiques antérieurs (y compris traitement à l’étude) et pour lesquels il n’existe pas de traitement disponible susceptible d’améliorer la survie (par exemple, chimiothérapie, GCS, thérapie par cellules CAR-T).
- Documentation de maladie active nécessitant un traitement, récidivante ou réfractaire, selon les définitions suivantes :
• Rechute/récidive de la maladie après une réponse à une ou plusieurs ligne(s) de traitement antérieure(s)
• Progression de la maladie (réfractaire) pendant/après la fin du traitement précédant l’entrée dans l’étude
- Présence d’au moins une lésion mesurable avide en FDG-TEP (sauf pour le LZM), sur la base de l’évaluation bidimensionnelle des examens TEP et TDM/IRM. Une lésion mesurable est définie de la façon suivante :
• Pour les lésions ganglionnaires : diamètre le plus long > 1,5 cm
• Pour les lésions extraganglionnaires : diamètre le plus long > 1 cm
- Score de performances ECOG ≤ 2. Le score de performances ne doit pas s’être dégradé de ≥ 2 niveaux dans les 2 semaines après la fourniture du consentement éclairé.
- Fonctions hématologique, hépatique et rénale appropriées.
- Fonction cardiaque appropriée, démontrée par une fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) > 50 % sur les examens d’imagerie de la sélection : ventriculographie isotopique, imagerie par résonance magnétique, échocardiographie.
- Utilisation d’une contraception par les hommes ou les femmes telle que définie dans le protocole.
- Volonté et capacité de participer à toutes les évaluations et activités de l’étude exigées, y compris l’administration IV de l’intervention à l’étude et l’admission à l’hôpital, lorsque cela est nécessaire, pour l’administration du traitement à l’étude et la surveillance.
- Tous les patients devront accepter d’avoir une biopsie tissulaire ou ganglionnaire incisionnelle ou excisionnelle ou de fournir un échantillon archivé le plus récent disponible de biopsie tissulaire ou ganglionnaire.
- Pour l’inclusion dans la composante génétique optionnelle de l’étude, les patients devront remplir les critères définis dans le protocole.
Critère d’inclusion - Module 1
Critères d’inclusion supplémentaires pour la cohorte B1 (R/R lymphome du manteau [LCM]) :
- LCM histologiquement confirmé, documenté par une translocation chromosomique t(11;14)(q13;q32) des lymphocites B et / ou une surexpression de la cycline D1, selon l’évaluation de l’investigateur ou du pathologiste local avec documentation de la maladie active nécessitant un traitement.
- Patients présentant une récidive ou un échec de réponse à au moins 2 lignes de traitement antérieures, y compris un anticorps monoclonal anti-CD20 (mAb) et un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton
Critères d’inclusion supplémentaires pour la cohorte B2 (R/R FL ou MZL) :
- Diagnostic histologiquement documenté de FL (lymphome folliculaire) de grade 1, 2 ou 2, OU histologiquement documenté de MZL (lymphome de zone marginale) y compris sous-types spléniques, nodaux ou extranodaux, selon l’évaluation de l’investigateur ou du pathologiste local.
- Pour les patients présentant un FL : avoir reçu au moins 2 schémas thérapeutiques systémiques antérieurs (y compris un mAb anti-CD20 et un agent alkylant).
- Pour les patients présentant un MZL : avoir reçu au moins 2 schémas thérapeutiques systémiques y compris au moins un traitement par mAb anti-CD20 dirigé en monothérapie ou en chimiothérapie (l'éradication de la bactérie Helicobacter pylori et la radiothérapie seule ne sont pas considérés comme un schéma thérapeutique systémique).
Critères d’inclusion supplémentaires pour la cohorte B3 (R/R FL ou MZL) :
- Diagnostic histologiquement documenté de DLBCL (lymphome diffus à grandes cellules B) (y compris FL transformé) OU FL de grade 3b.
- Avoir reçu au moins 2 schémas thérapeutiques systémiques y compris au moins un traitement par mAb anti-CD20 dirigé et présenter un échec de réponse ou être inéligible à une greffe de cellules souches (selon les directives locales).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
English Exclusion Criteria- Core
-Diagnosis of post-transplant lymphoproliferative disease, Richter's transformation, Burkitt's lymphoma, Burkitt-like lymphoma, lymphoblastic lymphoma/leukaemia, chronic lymphocytic leukaemia, small lymphocytic lymphoma.
-High risk of TLS according to Howard modification of Cairo-Bishop criteria and/or the presence of bulky disease.
- Unresolved toxicity from prior anticancer therapy. Patients with Grade 2 neuropathy or Grade 2 alopecia are eligible.
- Active idiopathic thrombocytopenic purpura.
- Active central nervous system (CNS) involvement by lymphoma, leptomeningeal disease or spinal cord compression.
- Known history of infection with human immunodeficiency virus.
- Known serologic status reflecting active hepatitis B or C infection; concurrent infection with cytomegalovirus (CMV).
- Patients must be tested for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and those with active infection in accordance with local testing guidelines will be excluded.
- Any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases; current unstable or uncompensated respiratory or cardiac conditions; uncontrolled hypertension; history of, or active, bleeding diatheses; uncontrolled active systemic fungal, bacterial, or other infection.
- Any of the following cardiac criteria at screening: patients with a history of myocarditis within one year of study entry, or heart failure; mean resting corrected QT interval (QTcF) ≥ 470 msec obtained from 3 electrocardiograms (ECGs), in the absence of a cardiac pacemaker; any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events; any clinically important abnormalities in rhythm, conduction or morphology of resting ECG.
- History of another life-threatening malignancy ≤ 2 years prior to first dose of study intervention.
- Any of the following currently or in the 6 months prior to the first dose of study intervention: coronary artery bypass graft; angioplasty; vascular stent; myocardial infarction; angina pectoris; haemorrhagic or thrombotic stroke, including transient ischaemic attacks or any other CNS bleeding.
- Treatment with any of the following: radiotherapy less than 2 weeks prior to the first dose of study intervention; any investigational agents or study drugs from a previous clinical study within ≤ 14 days or 5 halflives prior to the first dose of study intervention; any other chemotherapy, immunotherapy, immunosuppressant medication or anticancer agents within 21 days of the first dose of study intervention; prior allogenic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) within 6 months from the first dose of study intervention (patients > 6 months after allogenic HSCT are eligible in the absence of active graft-versus host disease and concomitant immune-suppressive therapy). Eligible
patients must have stopped immunosuppression at least 2 months prior to study entry; prior cellular therapies such as CAR-T and/or autologous HSCT within 3 months prior to the first dose of study intervention; major surgery ≤ 21 days, or minor surgical procedures ≤ 7 days, prior to the first dose of study intervention; prescription or non-prescription drugs or other products known to be sensitive substrates of BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 or CYP2D6, or reversible moderate or strong cytochrome 3A (CYP3A) inhibitors, which cannot be discontinued within 5 half-lives of the first dose of study intervention and withheld throughout the study until 14 days after the last dose of AZD0466; moderate or strong mechanism-based inhibitors or inducers of CYP3A4 which cannot be discontinued within 5 half-lives plus 12 days of the drug prior to the first dose of study intervention and withheld until 14 days after the last dose of AZD0466; concurrent anticoagulation therapy, including aspirin, which cannot be stopped; medications with known risk of Torsades de Pointes within 5 half-lives of the first dose of study intervention and continuing until 5 half-lives after the last dose of AZD0466.
- Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before first dose of study intervention.
- Administration of inactivated vaccines or protein/RNA immunogen vaccines, within 7 days before first dose of study intervention.
- Patients with a known hypersensitivity to polyethylene glycol, pegylated products, or drugs with a similar chemical structure or class to AZD0466 or other BH3 mimetic.
Exclusion Criteria- Module 1
Additional Exclusion Criteria for Cohort B1:
- Patients with known blastoid or pleiomorphic variant at study entry/most recent relapse.
Additional Exclusion Criteria for Cohort B2:
- Histologically confirmed diagnosis of FL grade 3B.
- Known transformation to aggressive lymphoma, eg, large cell lymphoma. |
Critères de non-inclusion – Module de base
- Diagnostic de pathologie lymphoproliférative post-transplantation, transformation de Richter, lymphome de Burkitt, lymphome de type Burkitt, leucémie/lymphome lymphoblastique, leucémie lymphoïde chronique, lymphome à petits lymphocytes.
- Risque élevé de SLT selon la modification de Howard des critères de Cairo-Bishop et/ou lié à la présence d’une atteinte volumineuse.
- Toxicité non résolue de grade CTCAE ≥ 2, liée à un traitement anticancéreux précédent. Les patients ayant une neuropathie de Grade 2 ou une alopécie de Grade 2 sont éligibles.
- Purpura thrombopénique idiopathique actif.
- Atteinte active du système nerveux central (SNC) par le lymphome, atteinte leptoméningée ou compression médullaire.
- Antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
- Statut sérologique connu reflétant une infection active par le virus de l’hépatite B ou C ; infection au cytomégalovirus (CMV) concomitante connue.
- Les patients devront faire un test de dépistage du SARS-CoV-2 et ceux pour lesquels une infection active est détectée conformément aux directives locales relatives seront exclus.
- Tout signe de maladie systémique sévère ou non contrôlée ; pathologies cardiaques ou respiratoires en cours, instables ou non compensées ; hypertension artérielle non contrôlée ; antécédents ou présence de diathèses hémorragiques ; infection bactérienne, fongique, ou toute autre infection systémique active non contrôlée.
- Présence de tout critère cardiaque suivant, à la sélection : patients ayant des antécédents de myocardite dans l’année précédant l’entrée dans l’étude ou insuffisance cardiaque ; intervalle QT corrigé moyen au repos (QTcF) ≥ 470 msec obtenu à partir de 3 ECG, en absence de stimulateur cardiaque ; tout facteur augmentant le risque d’allongement de l’intervalle QTc ou risque d’événements arythmiques ; toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l’ECG de repos.
- Antécédents de tout autre cancer à risque vital ≤ 2 ans avant la première dose d’intervention à l’étude.
- Toute intervention parmi les suivantes ou n’importe laquelle des pathologies suivantes, en cours ou dans les 6 mois avant la première dose de l’intervention à l’étude : pontage coronaire ; angioplastie ; stent vasculaire ; infarctus du myocarde ; angor ; accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique ou thrombotique, y compris accidents ischémiques transitoires ou tout autre saignement dans le SNC.
- Administration de n’importe lequel des traitements suivants : radiothérapie moins de 2 semaines avant la première dose de l’intervention à l’étude ; tout agent à l’étude ou médicament à l‘étude issu d’une étude clinique précédente dans les ≤ 14 jours ou 5 demi-vies avant la première dose de l’intervention à l’étude ; tout autre médicament de chimiothérapie, immunothérapie, immunosuppresseur ou agent anticancéreux dans les 21 jours avant la première dose de l’intervention à l’étude ; antécédents de GCSH dans les 6 mois avant la première dose de l’intervention à l’étude (les patients > 6 mois après la GCSH allogénique sont éligibles en absence de maladie active du greffon contre l’hôte et de traitement immunosuppresseur concomitant). Les patients éligibles devront avoir arrêté l’immunosuppression au moins 2 mois avant l’entrée dans l’étude ; antécédents de thérapies cellulaires par CART-T et/ou de GCSH autologue dans les 3 mois précédant la première dose d’intervention à l’étude ; intervention chirurgicale majeure ≤ 21 jours ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours avant la première dose d’intervention à l’étude ; médicaments sur prescription ou vendus sans ordonnance ou tout produit connu pour être des substrats sensibles de BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2D6, ou des inhibiteurs puissants ou modérés réversibles du CYP3A, qui ne peuvent pas être arrêtés dans les 5 demi-vies plus 12 joursde la première dose de l’intervention à l’étude et suspendus pendant toute l’étude jusqu’à 14 jours après la dernière dose d’AZD0466 ; traitement anticoagulant concomitant, y compris aspirine, qui ne peut pas être arrêté ; médicaments avec un risque connu de torsades de pointes dans les 5 demi-vies de la première dose de l’intervention à l’étude et continuant jusqu’à 5 demi-vies après la dernière dose d’AZD0466.
- Administration d’un vaccin vivant, atténué dans les 4 semaines précédant la première dose de l’intervention à l’étude.
- Administration de vaccins inactivés ou de vaccins immunogènes à ARN/protéines dans les 7 jours avant la première dose de l’intervention à l’étude.
- Patients ayant un diagnostic connu d’hypersensibilité au polyéthylène glycol, aux produits pégylés ou aux médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à celles de l’AZD0466 ou d’autres BH3 mimétiques.
Autres critères : voir le résumé du protocole en français.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A:
• Incidence of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs)
• Changes from baseline in laboratory parameters, electrocardiograms, and vital signs
Part B:
• Overall Response Assessment (ORR) |
Partie A :
• Incidence des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG)
• Modifications, par rapport aux valeurs initiales, des paramètres biologiques, électrocardiogrammes et signes vitaux
Partie B :
• Taux de réponse objective (TRO)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Part A and Part B: From Screening until post treatment follow-up (28 days after last dose) |
| Partie A et Partie B : de la sélection jusqu'au suivi post-traitement (28 jours après la dernière dose) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part B:
• Incidences of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs)
• Incidence of dose-limiting toxicities (DLTs)
• Changes from baseline in laboratory parameters, electrocardiograms, and vital signs
• Complete Response (CR) Rate; Duration of Response (DoR); Time to Response (TTR); Progression-free Survival (PFS); Overall Survival (OS)
Part A and Part B:
• Plasma concentrations and derived PK parameters for study drug. |
Partie B :
• Incidence des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG)
• Incidence de la toxicité limitant la dose (TLD)
• Modifications, par rapport aux valeurs initiales, des paramètres biologiques, électrocardiogrammes et signes vitaux
• Taux de réponse complète (RC) ; durée de la réponse (DdR) ; délai avant la réponse (DAR) ; survie sans progression (SSP) ; survie globale (SG)
Partie a et Partie B :
• Concentrations plasmatiques et paramètres PK dérivés pour le médicament à l’étude.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part B: Safety and Tolerability: From screening until Post-treatment follow-up visit (28 days
after last dose) and every 3 month (Q3M) after post-treatment follow-up visit
Part B: Efficacy: From screening until Post-treatment follow-up visit (28 days after last dose) and the Q3M after post-treatment follow-up visit
PK Part A and Part B: Cycle 1 Days 1,4,8,9 and Cycle 1 days 10, 11 only for part A; Cycle 2 Day 1, Cycle 3 Day 1, Cycle 5 Day 1 (cycle length 28 days) |
Partie B : Sécurité et tolérance : de la sélection jusqu'à la visite de suivi post-traitement (28 jours après la dernière dose) et tous les 3 mois (Q3M) après la visite de suivi post-traitement
Partie B : Efficacité : de la sélection jusqu'à la visite de suivi post-traitement (28 jours après la dernière dose) et Q3M après la visite de suivi post-traitement
Pharmacocinétique (PK) partie A et partie B : Cycle 1 Jours 1,4,8,9 et Cycle 1 jours10, 11 seulement pour la partie A ; Cycle 2 Jour 1, Cycle 3 Jour 1, Cycle 5 Jour 1 (durée du cycle 28 jours) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Preliminary Efficacy |
| Sécurité, Tolérance, Pharmacocinétique et Efficacité préliminaire |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Portugal |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as the date of the last visit of the last subject in the study or last scheduled procedure shown in the Schedule of Activity for the last subject in the study globally. |
| La fin d'étude est définie comme étant la date de la dernière visite du dernier patient dans l'étude ou la dernière intervention programmée dans le calendrier des activités pour le dernier patient de l'étude globalement. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 7 |
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