| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Non-Hodgkin Lymphoma |
| Linfoma non Hodgkin in stadio avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025315 |
| E.1.2 | Term | Lymphoma malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A: To assess the safety and tolerability and identify the MTD and/or RP2D of AZD0466 as monotherapy or in combination with anticancer agents in patients with R/R B-NHL
Part B: To assess the preliminary efficacy of AZD0466 as monotherapy or in combination with other anticancer agents in patients with R/R B-NHL |
Parte A: Valutare la sicurezza e la tollerabilità e identificare la MTD e/o la dose raccomandata di fase 2 (RP2D) di AZD0466 in monoterapia o in associazione con agenti antitumorali in pazienti con LNH-B recidivante/refrattario (R/R)
Parte B: Valutare l’efficacia preliminare di AZD0466 in monoterapia o in associazione con altri agenti antitumorali in pazienti con LNH-B R/R |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part B:
- To assess the safety and tolerability of AZD0466 as monotherapy or in combination with anticancer agents in patients with R/R B-NHL
- To assess the efficacy of AZD0466 as monotherapy or in combination with anticancer agents by evaluation of tumour response and OS in patients with R/R BNHL
Part A and Part B: To characterise the PK profile of study drug(s). |
Parte B:
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di AZD0466 in monoterapia o in associazione con agenti antitumorali in pazienti con LNH-B R/R
- Valutare l’efficacia di AZD0466 in monoterapia o in associazione con agenti antitumorali mediante la valutazione della risposta tumorale e della sopravvivenza complessiva (OS) in pazienti con LNH-B R/R
Parte A e Parte B: Caratterizzare il profilo PK del farmaco/i dello studio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria- Core
- Patient must be aged >= 18 years at the time of signing the informed consent. In some countries, parental consent may be required in addition to an assent form for patients who are 18 years of age.
- Patient must have histologically documented diagnosis of B-cell nonHodgkin lymphoma (B-NHL) as defined by a B-cell neoplasm in the World Health Organisation classification scheme except as noted in the exclusion criteria.
- Patient has relapsed after or failed to respond to at least 2 but no more than 5 prior systemic treatment regimens (including investigational therapy) and for whom there is no available therapy expected to improve survival (eg, standard chemotherapy, autologous stem cell transplantation (SCT), chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) cell therapy).
- Documented active disease requiring treatment that is relapsed or refractory defined as:
• Recurrence/relapse of disease after response to prior line(s) of therapy.
• Progressive disease (refractory) on/after completion of the treatment regimen preceding entry into the study.
- Must have at least one measurable, fluorodeoxyglucose positron emission tomography(FDG-PET) avid lesion (except for MZL), based on bidimensional assessment on PET and computed tomography (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) scan. A measurable lesion is defined as:
• For nodal lesions: longest diameter > 1.5 cm
• For extranodal lesions: longest diameter > 1 cm
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score <= 2. Performance status must not have deteriorated by >= 2 levels within 2 weeks after providing informed consent.
- Adequate haematologic, hepatic, and renal function
- Adequate cardiac function as demonstrated by left ventricular ejection fraction > 50% on screening cardiac multigated acquisition, magnetic resonance imaging, or echocardiogram.
- Women of childbearing potential and men should use protocol defined contraceptive measures.
- Willing and able to participate in all required study evaluations and procedures including receiving IV administration of study intervention and admission to the hospital, when required, for administration of study treatment and monitoring.
Inclusion Criteria- Module 1
Additional Inclusion Criteria for Cohort B1 (R/R mantle cell lymphoma [MCL]):
- Histologically confirmed MCL, with documentation of monoclonal B cells that have a chromosome translocation t(11;14)(q13;q32) and/or overexpress cyclin D1, as assessed by Investigator or local pathologist with documented active disease requiring systemic treatment.
- Must have relapsed after or failed to respond to at least 2 prior lines of treatment, including one anti-CD20 monoclonal antibody (mAb) and a Bruton's tyrosine kinase inhibitor.
Additional Inclusion Criteria for Cohort B2 (R/R FL or MZL):
- Histologically confirmed diagnosis of FL Grade 1, 2, or 3a OR histologically confirmed MZL including splenic, nodal, and extranodal subtypes, as assessed by Investigator or local pathologist.
- For FL patients: Previously received at least 2 prior systemic treatment regimens (including anti-CD20 mAb and an alkylating agent).
- For MZL patients: Previously received at least 2 prior lines of systemic therapy including at least one anti-CD20 mAb-directed regimen either as monotherapy or as chemoimmunotherapy (Helicobacter pylori eradication and radiation therapy alone will not be considered a systemic treatment regimen).
Additional Inclusion Criteria for Cohort B3 (R/R DLBCL):
- Histologically confirmed DLBCL (including transformed FL) OR FL Grade 3b.
- Must have received 2 lines of systemic therapy including at least one anti-CD20 mAb-directed regimen and must have failed or are ineligible for stem cell transplantation (if indicated per local institutional guidelines).
Please refer to protocol for a complete list. |
Criteri di inclusione – Principale
- Il paziente deve avere un’età >=18 anni, al momento della firma del consenso informato. In alcuni Paesi potrebbe essere richiesto il consenso dei genitori in aggiunta al modulo di assenso per i pazienti di 18 anni di età.
- Il paziente deve avere una diagnosi istologicamente documentata di linfoma non Hodgkin a cellule B (B-NHL) definito come neoplasia a cellule B secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, eccetto quanto indicato nei criteri di esclusione.
- Il paziente ha avuto recidive dopo o non ha risposto ad almeno 2 ma non più di 5 regimi di trattamento sistemico precedenti (compresa la terapia sperimentale) e per il quale non c'è nessuna terapia disponibile che possa migliorare la sopravvivenza (per esempio, chemioterapia standard, trapianto autologo di cellule staminali (SCT), terapia con cellule T recettore dell'antigene chimerico (CAR-T)).
- Malattia attiva documentata che richiede un trattamento e che è recidiva o refrattaria definita come:
• Ricorrenza/recidiva della malattia dopo la risposta alla/e linea/e di terapia precedente/i.
•- Progressione di malattia (refrattaria) dopo il completamento del regime di trattamento precedente all'ingresso nello studio.
- Deve avere almeno una lesione misurabile, fluorodeossiglucosio avida in tomografia ad emissione di positroni (FDG-PET) (eccetto per MZL), basata sulla valutazione bidimensionale della PET e della tomografia computerizzata (CT)/risonanza magnetica (MRI). Una lesione misurabile è definita come:
• Per le lesioni nodali: diametro più lungo > 1,5 cm
• Per le lesioni extranodali: diametro più lungo > 1 cm
- Punteggio di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2. Il performance status non deve essere peggiorato di >= 2 livelli nelle 2 settimane dopo aver dato il consenso informato.
- Adeguata funzione ematologica, epatica e renale
- Adeguata funzione cardiaca dimostrata da una frazione di eiezione ventricolare sinistra > 50% su uno screening cardiaco con acquisizione a gate multipli, risonanza magnetica o ecocardiogramma.
Criteri di inclusione - Modulo 1
Ulteriori criteri di inclusione per la coorte B1 (linfoma a cellule mantellari R/R [MCL]):
- MCL confermato istologicamente, con documentazione di cellule B monoclonali che hanno una traslocazione cromosomica t(11;14)(q13;q32) e/o sovraespressione della ciclina D1, come valutato dallo sperimentatore o dal patologo locale con malattia attiva documentata che richiede un trattamento sistemico.
- Deve aver avuto una ricaduta dopo o non aver risposto ad almeno 2 linee di trattamento precedenti, compresi un anticorpo monoclonale (mAb) anti-CD20 e un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton.
Ulteriori criteri di inclusione per la coorte B2 (R/R FL o MZL):
- Diagnosi confermata istologicamente di FL di grado 1, 2 o 3a o MZL confermato istologicamente, inclusi i sottotipi splenico, nodale ed extranodale, come valutato dallo sperimentatore o dal patologo locale.
- Per i pazienti con FL: Hanno ricevuto in precedenza almeno 2 regimi di trattamento sistemico (inclusi mAb anti-CD20 e un agente alchilante).
- Per i pazienti con MZL: hanno ricevuto in precedenza almeno 2 linee di terapia sistemica tra cui almeno un regime diretto da anti-CD20 mAb come monoterapia o come chemioimmunoterapia (l'eradicazione dell'Helicobacter pylori e la sola radioterapia non saranno considerate un regime di trattamento sistemico).
Ulteriori criteri di inclusione per la coorte B3 (DLBCL R/R):
- DLBCL confermato istologicamente (incluso FL trasformato) o FL grado 3b.
- Devono aver ricevuto 2 linee di terapia sistemica incluso almeno un regime diretto da mAb anti-CD20 e devono aver fallito o non essere idonei al trapianto di cellule staminali (se indicato secondo le linee guida istituzionali locali).
Si prega di fare riferimento al protocollo per una lista completa. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria- Core
- Diagnosis of post-transplant lymphoproliferative disease, Richter's transformation, Burkitt's lymphoma, Burkitt-like lymphoma, lymphoblastic lymphoma/leukaemia, chronic lymphocytic leukaemia, small lymphocytic lymphoma.
- High risk of TLS according to Howard modification of Cairo-Bishop criteria and/or the presence of bulky disease.
- Unresolved toxicity from prior anticancer therapy. Patients with Grade 2 neuropathy or Grade 2 alopecia are eligible.
- Active idiopathic thrombocytopenic purpura.
- Active central nervous system (CNS) involvement by lymphoma, leptomeningeal disease or spinal cord compression.
- Known history of infection with human immunodeficiency virus.
- Known serologic status reflecting active hepatitis B or C infection; concurrent infection with cytomegalovirus (CMV).
- Patients must be tested for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and those with active infection in accordance with local testing guidelines will be excluded.
- Any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases; current unstable or uncompensated respiratory or cardiac conditions; uncontrolled hypertension; history of, or active, bleeding diatheses; uncontrolled active systemic fungal, bacterial, or other infection.
- Any of the following cardiac criteria at screening: patients with a history of myocarditis within one year of study entry, or heart failure; mean resting corrected QT interval (QTcF) >= 470 msec obtained from 3 electrocardiograms (ECGs), in the absence of a cardiac pacemaker; any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events; any clinically important abnormalities in rhythm, conduction or morphology of resting ECG.
- History of another life-threatening malignancy <= 2 years prior to first dose of study intervention.
- Any of the following currently or in the 6 months prior to the first dose of study intervention: coronary artery bypass graft; angioplasty; vascular stent; myocardial infarction; angina pectoris; haemorrhagic or thrombotic stroke, including transient ischaemic attacks or any other CNS bleeding.
- Treatment with any of the following: radiotherapy less than 2 weeks prior to the first dose of study intervention; any investigational agents or study drugs from a previous clinical study within <= 14 days or 5 halflives prior to the first dose of study intervention; any other chemotherapy, immunotherapy, immunosuppressant medication or anticancer agents within 21 days of the first dose of study intervention; Prior allogenic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) within 6 months from the first dose of study intervention (patients > 6 months after allogenic HSCT are eligible in the absence of active graft-versus host disease and concomitant immune-suppressive therapy). Eligible patients must have stopped immunosuppression at least 2 months prior to study entry; prior cellular therapies such as CAR-T and/or autologous HSCT within 3 months prior to the first dose of study intervention; major surgery <= 21 days, or minor surgical procedures <= 7 days, prior to the first dose of study intervention; prescription or non-prescription drugs or other products known to be sensitive substrates of BCRP, OCT2, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 or CYP2D6, or reversible moderate or strong cytochrome 3A (CYP3A) inhibitors, which cannot be discontinued within 5 half-lives of the first dose of study intervention and withheld throughout the study until 14 days after the last dose of AZD0466; ...
Exclusion Criteria- Module 1
Additional Exclusion Criteria for Cohort B1:
- Patients with known blastoid or pleiomorphic variant at study entry/most recent relapse.
Additional Exclusion Criteria for Cohort B2:
- Histologically confirmed diagnosis of FL grade 3B.
- Known transformation to aggressive lymphoma, eg, large cell lymphoma.
Please refer to protocol for a complete list. |
Criteri di esclusione - Principali
- Diagnosi di malattia linfoproliferativa post-trapianto, trasformazione di Richter, linfoma di Burkitt, linfoma Burkitt-like, linfoma/leucemia linfoblastica, leucemia linfocitica cronica, linfoma linfocitico di piccole dimensioni.
- Alto rischio di TLS secondo la modifica Howard dei criteri Cairo-Bishop e/o presenza di malattia voluminosa.
- Tossicità irrisolta da una precedente terapia antitumorale. I pazienti con neuropatia di grado 2 o alopecia di grado 2 sono eleggibili.
- Porpora trombocitopenica idiopatica attiva.
- Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) per linfoma, malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale.
- Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
- Stato sierologico noto che riflette un'infezione attiva da epatite B o C; infezione concomitante con citomegalovirus (CMV).
- I pazienti devono essere testati per il coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) e quelli con infezione attiva in conformità con le linee guida locali per i test saranno esclusi.
- Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate; attuali condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate; ipertensione non controllata; storia di, o attiva, diatesi emorragica; incontrollata infezione sistemica attiva da funghi, batteri o altro.
- Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci allo screening: pazienti con un'anamnesi di miocardite entro un anno dall'ingresso nello studio o di insufficienza cardiaca; intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) >= 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), in assenza di uno stimolatore cardiaco; qualsiasi fattore che aumenta il rischio di prolungamento del QTc o il rischio di eventi aritmici; qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo.
- Storia di un'altra neoplasia pericolosa per la vita <= 2 anni prima della prima dose dell'intervento di studio.
- Uno qualsiasi dei seguenti eventi attualmente o nei 6 mesi precedenti la prima dose dell'intervento di studio: innesto di bypass aorto-coronarico; angioplastica; stent vascolare; infarto miocardico; angina pectoris; ictus emorragico o trombotico, inclusi attacchi ischemici transitori o qualsiasi altra emorragia del SNC.
- Trattamento con una delle seguenti sostanze radioterapia meno di 2 settimane prima della prima dose dell'intervento di studio; qualsiasi agente investigativo o farmaco di studio di un precedente studio clinico entro <= 14 giorni o 5 emivite prima della prima dose dell'intervento di studio; qualsiasi altra chemioterapia, immunoterapia, farmaco immunosoppressore o agenti antitumorali entro 21 giorni dalla prima dose dell'intervento di studio; Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 6 mesi dalla prima dose dell'intervento dello studio (i pazienti > 6 mesi dopo l'HSCT allogenico sono eleggibili in assenza di malattia graft-versus host attiva e concomitante terapia immunosoppressiva).
Criteri di esclusione - Modulo 1
Ulteriori criteri di esclusione per la coorte B1:
- Pazienti con variante blastoide o pleiomorfa nota all'inizio dello studio o alla ricaduta più recente.
Criteri aggiuntivi di esclusione per la coorte B2:
- Diagnosi confermata istologicamente di FL grado 3B.
- Trasformazione nota in linfoma aggressivo, per esempio, linfoma a grandi cellule.
Si prega di fare riferimento al protocollo per un elenco completo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A:
• Incidence of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs)
• Changes from baseline in laboratory parameters, electrocardiograms, and vital signs
Part B:
• Overall Response Assessment (ORR) |
Parte A:
• Incidenza di Eventi Avversi (AE) ed Eventi Avversi Seri (SAE)
• Variazioni rispetto al basale nei parametri di laboratorio, negli elettrocardiogrammi e nei segni vitali
Parte B:
• Tasso di risposta obiettiva (ORR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Part A and Part B: From Screening until post treatment follow-up (28 days after last dose) |
| Parte A e Parte B: dallo Screening fino al follow-up dopo il trattamento (28 giorni dopo l’ultima dose) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part B:
• Incidences of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs)
• Incidence of dose-limiting toxicities (DLTs)
• Changes from baseline in laboratory parameters, electrocardiograms, and vital signs
• Complete Response (CR) Rate; Duration of Response (DoR); Time to Response (TTR); Progression-free Survival (PFS); Overall Survival (OS)
Part A and Part B:
• Plasma concentrations and derived PK parameters for study drug.; Parte B:
• Incidenza di Eventi Avversi (AE) ed Eventi Avversi Seri (SAE)
• Incidenza di tossicità limitanti la dose (DLT)
• Variazioni rispetto al basale nei parametri di laboratorio, negli elettrocardiogrammi e nei segni vitali
• Tasso di risposta completa (CR); durata della risposta (DoR); tempo di risposta (TTR); sopravvivenza libera da progressione (PFS); sopravvivenza globale (OS)
Parte A e Parte B
• Concentrazioni plasmatiche e parametri PK derivati per il farmaco in studio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part B: Safety and Tolerability: From screening until Post-treatment follow-up visit (28 days after last dose) and every 3 month (Q3M) after post-treatment follow-up visit
Part B: Efficacy: From screening until Post-treatment follow-up visit (28 days after last dose) and the Q3M after post-treatment follow-up visit
PK Part A and Part B: Cycle 1 Days 1,4,8,9 and Cycle 1 days 10, 11 only for part A; Cycle 2 Day 1, Cycle 3 Day 1, Cycle 5 Day 1 (cycle length 28 days); Parte B: Sicurezza e Tollerabilità: dallo screening fino alla visita di follow-up post-trattamento (28 giorni dopo l’ultima dose) e ogni 3 mesi (Q3M) dopo la visita di follow-up post-trattamento
Parte B: Efficacia: dallo screening fino alla visita di follow-up post-trattamento (28 giorni dopo l’ultima dose) e Q3M dopo la visi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Preliminary Efficacy |
| Sicurezza, Tollerabilità, Farmacocinetica ed Efficacia Preliminare |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last visit of the last subject in the study or last scheduled procedure shown in the Schedule of Activity for the last subject in the study globally. |
| La fine della sperimentazione è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo paziente nello studio o l'ultima procedura programmata mostrata nella scheda di attività dell'ultimo paziente nello studio a livello globale |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 7 |
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