| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Dravet Syndrome |
| Síndrome de Dravet |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Dravet Syndrome |
| Síndrome de Dravet |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of EPX-100 orally in divided doses as adjunctive
therapy compared with placebo in participants with Dravet Syndrome, in
terms of the mean percent change in countable convulsive seizure frequency
(CCSF1) in the Titration and Maintenance (T+M) periods relative to baseline. |
| Evaluar la eficacia de EPX-100 por vía oral, en dosis divididas, como tratamiento complementario, en comparación con un placebo, en participantes con síndrome de Dravet, en cuanto a la variación porcentual media de la frecuencia de crisis convulsivas contables (FCCC1) en los periodos de ajuste de la dosis y mantenimiento (A+M) con respecto al momento basal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the difference between EPX100 vs placebo in proportion of participants with >25% reduction in the mean CCSF1 in the T+M periods relative
to baseline.
To evaluate the difference between EPX100 vs placebo in proportion of participants with >50% reduction in the mean CCSF1 in the T+M periods relative
to baseline.
To evaluate the mean difference between EPX-100 vs placebo per 28-days in the
percent change of all seizures in the T+M periods relative to the baseline.
To describe the difference between EPX100 vs placebo in the number
of countable convulsive seizure-free days in the T+M periods relative to baseline.
To describe the difference between EPX100 vs placebo per 28-days in the reduction in episodes of status epilepticus 2, in the T+M periods relative to the baseline.
To describe the incidence of rescue antiepileptic drug (AED) use between treatment arms, as measured by the number of days on rescue AEDs in the T+M
periods relative to the baseline. |
Evaluar la diferencia entre EPX-100 y el placebo en la proporción de participantes con una reducción >25 % de la media de FCCC1 en los periodos A+M con respecto al momento basal.
Evaluar la diferencia entre EPX-100 y el placebo en la proporción de participantes con una reducción >50 % de la media de FCCC1 en los periodos A+M con respecto al momento basal.
Evaluar la diferencia media entre EPX-100 y el placebo por 28 días en la variación porcentual de todas las crisis en los periodos A+M con respecto al momento basal.
Describir la diferencia entre EPX-100 y el placebo en el número de días sin crisis convulsivas contables en los periodos A+M con respecto al momento basal.
Describir la diferencia entre EPX-100 y el placebo por 28 días en la reducción de los episodios de estado epiléptico2 en los periodos A+M con respecto al momento basal. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Eligible participants must fulfill the following inclusion criteria:
1. Male and female outpatient participants 2 years and older at time of consent.
2. Clinical diagnosis of Dravet Syndrome. Participants must have seizures which are not completely controlled by AEDs with the following criteria:
• Onset of seizures prior to 18 months of age,
• Normal development at onset,
• History of seizures that are generalized, unilateral clonic, and/or hemiclonic,
• Brain MRI without cortical malformation, and
• Genetic mutation of the SCN1A gene must be documented.
3. The participant must be approved to participate by the PI after review of the medical history, baseline seizure diaries and inclusion/exclusion criteria. The Independent Reviewer will confirm Dravet Syndrome diagnosis for each participant enrolled in the study and adjudicate all seizure types on the seizure diaries.
4. ≥4 countable convulsive seizures (hemiclonic, tonic-clonic, tonic, clonic, tonic/atonic (resulting in a drop), and focal with observable motor signs) per 4-week baseline period (Observational Phase).
5. Participants should be on a stable regimen of AEDs ≥30 days prior to Visit 1 and generally in good health.
6. Parent or LAR is able and willing to maintain an accurate and complete daily seizure calendar.
7. Sexually active women of child-bearing potential (WCBP) must be using a medically acceptable method of birth control and have a negative urine pregnancy test at the screening visit. A WCBP is defined as a female who is biologically capable of becoming pregnant. A medically acceptable method of birth control includes intrauterine devices in place for at least
3 months, surgical sterilization, or adequate barrier methods (e.g., diaphragm and foam). Use of oral contraceptives in combination with another method (e.g., a spermicidal cream) is acceptable. In participants who are not sexually active, abstinence is an acceptable form of birth control and urine will be tested per protocol. Women who are of non-child-bearing potential, i.e., post-menopause, must have this condition captured in their medical history. Pregnant women are excluded from this study.
8. Have parent or LAR available and willing to give written informed consent, after being properly informed of the nature and risks of the study and prior to engaging in any study- related procedures. |
Los participantes elegibles deben cumplir los siguientes criterios de inclusión:
1. Participantes masculinos y femeninos en régimen ambulatorio de 2 años o más en el momento del consentimiento.
2. Diagnóstico clínico de síndrome de Dravet. Los participantes deben tener convulsiones que no estén completamente controladas por los FAE con los siguientes criterios:
- Inicio de las convulsiones antes de los 18 meses de edad,
- Desarrollo normal al inicio,
- Historia de convulsiones generalizadas, clónicas unilaterales y/o hemiclónicas,
- IRM del cerebro sin malformación cortical, y
- Debe documentarse la mutación genética del gen SCN1A.
3. El participante debe ser aprobado para participar por el IP después de la revisión del historial médico, los diarios de convulsiones de referencia y los criterios de inclusión/exclusión. El revisor independiente confirmará el diagnóstico del síndrome de Dravet para cada participante inscrito en el estudio y adjudicará todos los tipos de convulsiones en los diarios de convulsiones.
4. ≥4 crisis convulsivas contables (hemiclónicas, tónico-clónicas, tónicas, clónicas, tónicas/atónicas (con resultado de caída) y focales con signos motores observables) por período de referencia de 4 semanas (Fase de Observación).
5. Los participantes deben estar en un régimen estable de FAE ≥30 días antes de la Visita 1 y, en general, gozar de buena salud.
6. Los padres o el LAR son capaces y están dispuestos a mantener un calendario diario de convulsiones preciso y completo.
7. Las mujeres sexualmente activas con potencial de tener hijos (WCBP) deben utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable y tener una prueba de embarazo en orina negativa en la visita de selección. Una WCBP se define como una mujer que es biológicamente capaz de quedarse embarazada. Un método anticonceptivo médicamente aceptable incluye dispositivos intrauterinos colocados durante al menos
3 meses, esterilización quirúrgica o métodos de barrera adecuados (por ejemplo, diafragma y espuma). El uso de anticonceptivos orales en combinación con otro método (por ejemplo, una crema espermicida) es aceptable. En los participantes que no son sexualmente activos, la abstinencia es una forma aceptable de control de la natalidad y la orina se analizará según el protocolo. Las mujeres que no tienen potencial para tener hijos, es decir, que son posmenopáusicas, deben tener esta condición registrada en su historial médico. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio.
8. Tener padres o un representante legal disponible y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito, después de haber sido debidamente informado de la naturaleza y los riesgos del estudio y antes de participar en cualquier procedimiento relacionado con el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The presence of any of the following excludes a participant from study enrollment:
1. Known sensitivity, allergy, or previous exposure to EPX-100 (clemizole HCl).
2. Exposure to any investigational drug or device <90 days prior to screening or plans to participate in another drug or device trial at any time during the study.
3. Seizures secondary to illicit drug or alcohol use, infection, neoplasm, demyelinating disease, degenerative neurological disease, or central nervous system (CNS) disease deemed progressive, metabolic illness, or progressive degenerative disease.
4. Concurrent use of drugs known to interfere with EPX-100, including moderate or severe inducers or inhibitors of CYP3A4/5/7. Specifically, concurrent use of carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, and/or phenobarbital, as well as refraining from grapefruits and grapefruit juice during the study period. Refer to Appendix 1 for a list of prohibited drugs.
5. Prior or concurrent use of fenfluramine or lorcaserin.
6. Has any medical condition that, in the PI's judgment, is considered to be clinically significant and could potentially affect participant safety or study outcome, including but not limited to: clinically significant cardiac disease (including angina, congestive heart failure, uncontrolled hypertension, and history of arrhythmias), renal, pulmonary, gastrointestinal, hematologic or hepatic conditions; or a condition that affects the absorption, distribution, metabolism, or excretion of drugs.
7. Has an active suicidal plan/intent or have had active suicidal thoughts in the past 6 months or a suicide attempt in the past 3 years. |
La presencia de cualquiera de los siguientes factores excluye a un participante de la inscripción en el estudio:
1. Sensibilidad conocida, alergia o exposición previa a EPX-100 (clemizol HCl).
2. Exposición a cualquier fármaco o dispositivo en investigación <90 días antes de la selección o planes para participar en otro ensayo de fármacos o dispositivos en cualquier momento del estudio.
3. Convulsiones secundarias al consumo de drogas ilícitas o alcohol, infección, neoplasia, enfermedad desmielinizante, enfermedad neurológica degenerativa o enfermedad del sistema nervioso central (SNC) considerada progresiva, enfermedad metabólica o enfermedad degenerativa progresiva.
4. Uso simultáneo de medicamentos que se sabe que interfieren con el EPX-100, incluidos los inductores o inhibidores moderados o graves del CYP3A4/5/7. En concreto, el uso simultáneo de carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína y/o fenobarbital, así como la abstención de tomar pomelos y zumo de pomelo durante el periodo del estudio. Consulte el Apéndice 1 para ver la lista de medicamentos prohibidos.
5. Uso previo o concurrente de fenfluramina o lorcaserina.
6. Tiene cualquier condición médica que, a juicio del IP, se considere clínicamente significativa y pueda afectar potencialmente a la seguridad del participante o al resultado del estudio, incluyendo pero sin limitarse a: enfermedad cardíaca clínicamente significativa (incluyendo angina, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada y antecedentes de arritmias), condiciones renales, pulmonares, gastrointestinales, hematológicas o hepáticas; o una condición que afecte a la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los fármacos.
7. Tiene un plan/intento de suicidio activo o ha tenido pensamientos suicidas activos en los últimos 6 meses o un intento de suicidio en los últimos 3 años. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The mean percent change between EPX-100 vs placebo in CCSF1 in the T+M
periods relative to baseline. |
| Variación porcentual media de la FCCC1 entre EPX-100 y el placebo en los periodos A+M con respecto al momento basal. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The difference between EPX-100 vs placebo in proportion of participants with
>25% reduction in the mean CCSF1 in the T+M periods relative to baseline.
The difference between EPX-100 vs placebo in proportion of participants with >50% reduction in the mean CCSF1 in the T+M periods relative to baseline.
The mean difference between EPX-100 vs placebo per 28-days in the percent change all seizures in the T+M periods relative to the baseline.
The difference between EPX-100 vs placebo in the number of countable convulsive seizure-free days in the T+M periods relative to baseline.
The difference between EPX-100 vs placebo per 28-days in the change in number of episodes of status epilepticus2 in the T+M periods relative to the
baseline.
The difference between EPX-100 vs placebo in the incidence of rescue antiepileptic drug (AED) use as measured by the number of days on rescue AEDs in the T+M periods relative to the baseline. |
Diferencia entre EPX-100 y el placebo en la proporción de participantes con una reducción >25 % de la media de FCCC1 en los periodos A+M con respecto al momento basal.
Diferencia entre EPX-100 y el placebo en la proporción de participantes con una reducción >50 % de la media de FCCC1 en los periodos A+M con respecto al momento basal.
Diferencia media entre EPX-100 y el placebo por 28 días en la variación porcentual de todas las crisis en los periodos A+M con respecto al momento basal.
Diferencia entre EPX-100 y el placebo en el número de días sin crisis convulsivas contables en los periodos A+M con respecto al momento basal.
Diferencia entre EPX-100 y el placebo por 28 días en la variación del número de episodios de estado epiléptico2 en los periodos A+M con respecto al momento basal.
Diferencia entre EPX-100 y el placebo en la incidencia del uso de antiepilépticos (AE) de rescate, determinada por el número de días con AE de rescate en los periodos A+M con respecto al momento basal. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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