| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Dravet Syndrome |
| Dravet szindróma |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Dravet Syndrome |
| Dravet szindróma |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073682 |
| E.1.2 | Term | Dravet syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of EPX-100 orally in divided doses as adjunctive
therapy compared with placebo in participants with Dravet Syndrome, in
terms of the mean percent change in countable convulsive seizure frequency
(CCSF1) in the Titration and Maintenance (T+M) periods relative to baseline. |
| Az adjuváns kezelésként alkalmazott EPX-100 hatásosságának értékelése placebóval összehasonlítva Dravet-szindrómában szenvedő gyermek és felnőtt résztvevőknél a megszámolható konvulzív rohamok gyakoriságának (countable convulsive seizure frequency, CCSF1) átlagos százalékos változása szempontjából a titrálási és fenntartó (Titration and Maintenance, T+M) időszakot a kiinduláshoz viszonyítva. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the difference between EPX100 vs placebo in proportion of participants with >25% reduction in the mean CCSF1 in the T+M periods relative to baseline.
To evaluate the difference between EPX100 vs placebo in proportion of participants with >50% reduction in the mean CCSF1 in the T+M periods relative to baseline.
To evaluate the mean difference between EPX-100 vs placebo per 28-days in the
percent change of all seizures in the T+M periods relative to the baseline.
To describe the difference between EPX100 vs placebo in the number
of countable convulsive seizure-free days in the T+M periods relative to baseline.
To describe the difference between EPX100 vs placebo per 28-days in the reduction in episodes of status epilepticus 2, in the T+M periods relative to the baseline.
To describe the incidence of rescue antiepileptic drug (AED) use between treatment arms, as measured by the number of days on rescue AEDs in the T+M
periods relative to the baseline. |
Az EPX-100 és a placebo közötti különbség értékelése azon résztvevők aránya alapján, akiknél az átlagos CCSF >25%-kal csökkent a T+M időszak és a kiindulás között.
Azon résztvevők aránya, akiknél az átlagos CCSF >50%-kal csökkent a kiindulás és a T+M időszak között.
Az EPX-100 és a placebo közötti átlagos különbség értékelése az összes roham 28 napra vonatkozó, százalékos változása szempontjából a T+M időszakot a kiindulással összehasonlítva.
Az EPX-100 és a placebo közötti különbség értékelése a megszámolható konvulzív rohamtól mentes napok száma a T+M időszakot a kiinduláshoz viszonyítva.
Az EPX-100 és a placebo közötti különbség értékelése a status epilepticus 2 epizódok számában 28 napra vonatkozó változásban a T+M időszakot a kiinduláshoz viszonyítva.
A mentő antiepileptikum gyógyszer (anti- epileptic drug, AED) alkalmazásának összehasonlítása az EPX-100 és a placebo között, a mentő AED-s napok számával mérve, a T+M időszakot a kiinduláshoz viszonyítva. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Eligible participants must fulfill the following inclusion criteria:
1. Male and female participants 2 years and older at time of consent.
2. Participant or parent/Legally Authorized Representative (LAR) willing and able to provide
written informed consent, assent (if applicable) prior to initiation of any study related
procedures.
3. Clinical diagnosis of Dravet Syndrome. Participants must have seizures which are not
completely controlled by AEDs with the following criteria:
• Onset of seizures prior to 18 months of age
• Normal development at onset,
• History of seizures that are generalized, unilateral clonic, and/or hemiclonic,
• Brain MRI without cortical malformation (not including mild atrophy associated with the
natural progression of Dravet Syndrome), and
• Genetic mutation of the SCN1A gene must be documented.
4. The participant must be approved to participate by the Independent Reviewer, in collaboration
with the PI. Participants will be approved for participation following review of the
participant’s medical and seizure history, historical neuroimaging, historical EEGs, genetic
report confirming SCN1A mutation, and review and classification of at least 28 days of
baseline seizures.
5. ≥4 countable convulsive seizures within minimum 28-day screening/baseline period (e.g.,
hemiclonic, secondarily generalized tonic-clonic, generalized tonic-clonic, tonic, clonic,
tonic/atonic (resulting in a drop), and focal with clear observable motor signs).
6. Participants should be on a stable regimen of AEDs ≥30 days prior to Visit 1 and generally in
good health.
7. Participant or parent/ LAR is able and willing to maintain an accurate and complete daily
seizure and medication diary for the duration of the trial.
8. Sexually active women of child-bearing potential (WCBP) must be using a medically
acceptable method of birth control and have a negative serum or urine pregnancy test at the
screening (Visit 1) and Randomization (Visit 2). A WCBP is defined as a female who is
biologically capable of becoming pregnant. A medically acceptable method of birth control
includes intrauterine devices in place for at least 3 months, surgical sterilization, or adequate
barrier methods (e.g., diaphragm and foam). Use of oral contraceptives in combination with
another method (e.g., a spermicidal cream) is acceptable. In participants who are not sexually
active, abstinence is an acceptable form of birth control and urine will be tested per protocol.
Women who are of non-child-bearing potential, i.e., post-menopause, must have this
condition captured in their medical history. Pregnant women are excluded from this study. |
Az alkalmas résztvevőknek meg kell felelniük az alábbi beválasztási kritériumoknak:
1. A beleegyezés időpontjában legalább 2 éves férfi és nő résztvevők.
2. A résztvevő vagy a szülő/törvényes képviselő (Legally Authorized Representative, LAR) kész és képes aláírni a betegtájékoztatót és a beleegyező nyilatkozatot vagy hozzájáruló nyilatkozatot, a vizsgálattal összefüggő eljárások megkezdése előtt.
3. Dravet-szindróma klinikai diagnózisa. A résztvevőnek AED-kel nem teljesen kontrollált, az alábbi kritériumoknak megfelelő rohamai vannak:
• a rohamok 18 hónapos életkor előtt kezdődtek,
• a megjelenéskor normális fejlődés,
• a kórtörténetben szereplő rohamok, amelyek generalizált, egyoldali klónusos és/vagy hemiklónusos rohamok,
• az agyi MR nem mutat kortikális malformációt (a Dravet-szindróma természetes kórlefolyásával járó, enyhe atrófiától eltekintve) és
• az SCN1A gén genetikai mutációjának dokumentáltnak kell lennie.
4. A független elbírálónak engedélyeznie kell a résztvevő részvételét, a vizsgálatvezetővel együtt dolgozva. A résztvevők részvételét azt követően engedélyezik, hogy áttekintették a résztvevő orvosi kórtörténetét, a rohamok kórtörténetét is beleértve, a korábbi neuroradiológiai vizsgálatokat, a korábbi EEG-ket, az SCN1A mutációt igazoló genetikai leletet, és áttekintették és besorolták a kiindulási rohamokat legalább 28 napra vonatkozóan.
5. ≥4 megszámolható konvulzív roham a legalább 28 napos szűrési/kiindulási időszakban (pl. hemiklónusos, másodlagosan generalizált tónusos-klónusos, generalizált tónusos-klónusos, tónusos, klónusos, tónusos/atóniás (ami összeeséshez vezetett), és fokális egyértelműen észlelhető motoros tünetekkel).
6. A résztvevőnek változatlan AED kezelést kell kapnia ≥30 napig az 1. vizit előtt, és az általános egészségi állapotának jónak kell lennie.
7. A résztvevő vagy a szülő/LAR kész és képes pontosan és hiánytalanul vezetni a napi roham- és gyógyszernaplót a vizsgálat időtartama alatt.
8. Az aktív nemi életet élő, fogamzóképes nőknek orvosilag elfogadható fogamzásgátló módszert kell használniuk, és szérum vagy vizelet terhességi tesztjüknek negatívnak kell lennie a szűréskor (1. vizit) és a randomizáláskor (2. vizit). Fogamzóképes nő a meghatározás szerint az, aki biológiailag képes teherbe esni. Orvosilag elfogadható fogamzásgátló módszer a legalább 3 hónapja felhelyezett méhen belüli eszköz; a sebészi úton végzett sterilizálás és a megfelelő mechanikus módszer (pl. pesszárium és hab). A más módszerrel (pl. spermaölő krém) kombinált orális fogamzásgátló elfogadható. Azon résztvevőknél, akik nem élnek aktív nemi életet, az önmegtartóztatás elfogadható fogamzásgátló módszer, és a protokoll szerint terhességi vizelettesztet végzünk. A nem fogamzóképes nők esetén, akik túl vannak a menopauzán, ezt az állapotot dokumentálni kell az orvosi kórtörténetben. A terhes nők kizárásra kerülnek a vizsgálatból.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
The presence of any of the following excludes a participant from study enrollment:
1. Known sensitivity, allergy, or previous exposure to EPX-100 (clemizole HCl).
2. Exposure to any investigational drug or device <90 days prior to screening or plans to
participate in another drug or device trial at any time during the study.
3. Seizures secondary to illicit drug or alcohol use, infection, neoplasm, demyelinating
disease, degenerative neurological disease, or central nervous system (CNS) disease deemed
progressive, metabolic illness, or progressive degenerative disease.
4. Concurrent use of drugs known to interfere with EPX-100, including moderate or severe
inducers or inhibitors of CYP3A4/5/7. Specifically, concurrent use of carbamazepine,
oxcarbazepine and/or phenytoin, as well as refraining from grapefruits and grapefruit juice
during the study period. Refer to Appendix 1 for a list of prohibited drugs
5. Prior or concurrent use of lorcaserin.
6. Concurrent use of fenfluramine. Participants with prior use of fenfluramine within the
previous 3 months, or without proper documentation of an echocardiogram, at minimum 3
months following the last dose of fenfluramine, to ensure that the participant does not meet
any criteria for drug-related (fenfluramine) cardiac valvular heart disease and/or drug-related
pulmonary arterial hypertension (PAH) as indicated by any of the following:
• documented mild or greater aortic regurgitation [AR] or moderate or greater mitral
regurgitation [MR]
• significant (greater than mild) tricuspid regurgitation
• abnormally thickened cardiac valve and/or has restricted motion of the valve leaflets
• elevated right heart/pulmonary artery pressure >35mmHg
7. Has any medical condition that, in the PI's judgment, is considered to be clinically
significant and could potentially affect participant safety or study outcome, including but
not limited to: clinically significant cardiac disease (including angina, congestive heart
failure, uncontrolled hypertension, and history of arrhythmias), renal, pulmonary,
gastrointestinal, hematologic or hepatic conditions; or a condition that affects the
absorption, distribution, metabolism, or excretion of drugs.
8. Has an active suicidal plan/intent or have had active suicidal thoughts in the past 6 months
or a suicide attempt in the past 3 years. |
Bármely alábbi fennállása kizárja a résztvevőt a vizsgálatba való beválasztásból:
1. Ismert túlérzékenység, allergia az EPX-100 (klemizol HCl) készítménnyel szemben vagy korábbi EPX-100 (klemizol HCl) kezelés.
2. Vizsgálati készítménnyel vagy eszközzel végzett kezelés <90 nappal a szűrés előtt, vagy azt tervezi, hogy más gyógyszer vagy eszköz vizsgálatában vesz részt a jelen vizsgálat alatt bármikor.
3. Illegális drog vagy alkoholfogyasztás, fertőzés, tumor, demielinizációs betegség, degeneratív neurológiai betegség vagy progresszív központi idegrendszeri (central nervous system, CNS) betegség, metabolikus betegség vagy progresszív degeneratív betegség által okozott, másodlagos rohamok.
4. Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek ismerten kölcsönhatásba lépnek az EPX-100-zal, beleértve a CYP3A4/5/7 közepesen erős és erős induktorait és inhibitorait. Kifejezetten a karbamazepin, oxkarbazepin és/vagy fenitoin egyidejű alkalmazása, valamint a grépfrút és a grépfrútlé kerülése a vizsgálat időtartama alatt. A tiltott gyógyszerek felsorolását az 1. melléklet tartalmazza.
5. Lorcaserin korábbi vagy egyidejű alkalmazása.
6. Fenfluramin egyidejű alkalmazása. Azon résztvevők, akik korábban, az előző 3 hónapon belül fenfluramint kaptak, vagy nincs megfelelően dokumentált echokardiográfiás leletük legalább 3 hónappal a fenfluramin utolsó adagja után arról, hogy a résztvevőnél nem teljesül a bármely alábbi eltérés által jelzett gyógyszerrel (fenfluraminnal) összefüggő szívbillentyű-betegség és/vagy gyógyszerrel összefüggő pulmonális artériás hipertenzió (PAH) egyik kritériuma sem:
• dokumentált, enyhe vagy súlyosabb aorta regurgitáció [AR] vagy középsúlyos vagy súlyosabb mitralis regurgitáció [MR]
• jelentős (enyhénél súlyosabb) tricuspidalis regurgitáció
• kórosan megvastagodott szívbillentyű és/vagy a billentyűk korlátozott mozgása
• emelkedett jobb szívfél/arteria pulmonalis nyomás >35 Hgmm
7. Olyan egészségi állapot, amely a vizsgálatvezető megítélése szerint klinikailag jelentősnek tekinthető, és potenciálisan befolyásolhatja a résztvevő biztonságát vagy a vizsgálat kimenetelét, beleértve többek között a következőket: klinikailag jelentős szívbetegség (például angina, pangásos szívelégtelenség, nem kontrollált hipertenzió, korábbi ritmuszavar), vese-, tüdő-, gastrointestinalis, hematológiai vagy májbetegség, vagy olyan állapot, amely befolyásolja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztását.
8. Aktív öngyilkossági terve/szándéka van, vagy aktív öngyilkossági gondolatai voltak az előző 6 hónapban vagy öngyilkossági kísérlete volt az előző 3 évben.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
-To evaluate the efficacy of EPX-100 compared with placebo as adjunctive therapy in children and adult participantswith Dravet Syndrome, in terms of the mean percent change in countable
convulsive seizure frequency (CCSF1) in the Titration and Maintenance (T+M) periods relative to baseline
-The mean percent change between EPX-100 vs placebo in CCSF1 in the T+M periods relative to baseline. |
• Az adjuváns kezelésként alkalmazott EPX-100 hatásosságának értékelése placebóval összehasonlítva Dravet-szindrómában szenvedő gyermek és felnőtt résztvevőknél a megszámolható konvulzív rohamok gyakoriságának (countable convulsive seizure frequency, CCSF1) átlagos százalékos változása szempontjából a titrálási és fenntartó (Titration and Maintenance, T+M) időszakot a kiinduláshoz viszonyítva.
• A CCSF1 átlagos százalékos változása a T+M időszakot a kiinduláshoz viszonyítva, az EPX-100-at placebóval összehasonlítva.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The groups will be statistically compared on the following key secondary endpoints:
• To describe the difference between EPX100 vs placebo in the number of countable convulsive seizure-free days in the T+M periods relative to baseline.
• The number of countable convulsive seizure-free days in the T+M period relative to baseline.
• To evaluate the difference between EPX100 vs placebo in proportion of participants with >50% reduction in the mean CCSF in the T+M periods relative to baseline.
• The proportion of participants with >50% reduction in the mean CCSF in the T+M period relative to baseline.
• To describe the total change in Seizure Severity using Hague Seizure Severity Scale (HASS).
• The total HASS score in the T+M period relative to baseline.
. To describe improvement in Clinical Global Impression (CGI).
• The Clinical Global Impression (CGI) score, for each of the investigator and parent/caregiver assessments, in the T+M period.
• To describe the total change in Quality of Life in Childhood Epilepsy short form (QOLCE-55).
• The total score for the Quality of Life in Childhood Epilepsy (QOLCE-55) in the T+M period relative to baseline |
A csoportokat statisztikailag összehasonlítjuk az alábbi fő másodlagos végpontok alapján:
• Az EPX-100 és a placebo közötti különbség leírása a megszámolható konvulzív rohamtól mentes napok száma alapján a T+M időszakot a kiinduláshoz viszonyítva.
• A megszámolható konvulzív rohamtól mentes napok száma a T+M időszakot a kiinduláshoz viszonyítva.
• Az EPX-100 és a placebo közötti különbség értékelése azon résztvevők aránya alapján, akiknél az átlagos CCSF >50%-kal csökkent a T+M időszakot a kiinduláshoz viszonyítva.
• Azon résztvevők aránya, akiknél az átlagos CCSF >50%-kal csökkent a T+M időszakot a kiinduláshoz viszonyítva.
• A rohamsúlyosság összes változásának leírása a Hága Rohamsúlyosság Skála (Hague Seizure Severity Scale, HASS) alapján.
• A HASS összpontszám a T+M időszakot a kiinduláshoz viszonyítva.
• A Klinikai Általános Benyomás (Clinical Global Impression, CGI) javulásának leírása.
• A Klinikai Általános Benyomás (CGI) pontszám a vizsgáló és a szülő/gondozó általi egyes értékékeléseknél a T+M időszakban.
• Az Életminőség Gyerekkori Epilepsziában (Quality of Life in Childhood Epilepsy, QOLCE-55) rövid kérdőív összes változásának leírása.
• Az Életminőség Gyerekkori Epilepsziában (QOLCE-55) összpontszáma a T+M időszakot a kiinduláshoz viszonyítva.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| India |
| United States |
| Poland |
| Bulgaria |
| Romania |
| Spain |
| Georgia |
| Hungary |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Utolsó beteg utolsó vizitje |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
Print
