E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute Myeloid Leukemia |
Leucemia mieloide aguda |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute Myeloid Leukemia |
Leucemia mieloide aguda |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10000880 |
E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy of magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine in patients with previously untreated acute myeloid leukemia (AML) who are ineligible for intensive chemotherapy as measured by complete remission (CR) rate within 6 cycles of treatment To compare the efficacy of magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine in patients with previously untreated AML who are ineligible for intensive chemotherapy as measured by overall survival (OS) |
• Evaluar la eficacia de magrolimab + venetoclax + azacitidina en comparación con placebo + venetoclax + azacitidina determinada mediante la tasa de remisión completa (RC) en 6 ciclos de tratamiento en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) no tratados previamente y que no son aptos para la quimioterapia intensiva. • Evaluar la eficacia de magrolimab + venetoclax + azacitidina en comparación con placebo + venetoclax + azacitidina determinada mediante la supervivencia global (SG) en pacientes con LMA no tratados previamente y que no son aptos para la quimioterapia intensiva. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the efficacy of magrolimab (M) + venetoclax (V) + azacitidine (A) versus placebo (P) + V + A as measured by rate of CR without minimal residual disease (CRMRD-) within 6 cycles To compare the efficacy of M+V+A vs P+V+A as measured by the rate of CR + complete remission with partial hematologic recovery (CRh) within 6 cycles To evaluate the duration of complete remission (DCR) in patients who achieved CR within 6 cycles To evaluate the duration of CR + CRh in patients who achieved CR or CRh within 6 cycles To compare the efficacy of M+V+A vs P+V+A as measured by conversion rate of transfusion dependence to transfusion independence To compare the efficacy of M+V+A vs P+V+A as measured by EFS To compare the efficacy of M+V+A vs P+V+A as measured by time until meaningful definitive deterioration (TUDD) on the GHS/QoL and the physical functioning scales of the EORTC QLQC30 To assess the safety and tolerability of M+V+A vs P+V+A To evaluate the PK and immunogenicity of M |
Evaluar eficacia de magrolimab(M)+venetoclax(V)+azacitidina(A) en comparación con placebo(P)+V+A mediante la tasa de RC sin enfermedad mínima residual (RCEMR-) en 6 ciclos eficacia de M+V+A en comparación con P+V+A determinada por la tasa de RC+remisión completa con recuperación hematológica parcial(RCh) en 6 ciclos duración de la remisión completa(DRC) en ptes que alcancen una RC en 6 ciclos duración de la RC+RCh en ptes que alcancen RC o RCh en 6 ciclos eficacia de M+V+A en comparación con P+V+A mediante tasa de conversión de dependencia de transfusiones a independencia de transfusiones eficacia de M+V+A en comparación con P+V+A, mediante tasa de supervivencia sin acontecimientos(SSA) eficacia de M+V+A en comparación con P+V+A, mediante el tiempo hasta el deterioro definitivo significativo(TDDS) en el estado de salud global/calidad de vida (ESG/CdV) y las escalas EORTC QLQ-C30 seguridad y tolerabilidad de M+V+A en comparación con P+V+A FC y la inmunogenicidad de M. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Previously untreated patients with histological confirmation of AML by World Health Organization criteria who are ineligible for treatment with a standard cytarabine and anthracycline induction regimen due to age, or comorbidity. Patients must be considered ineligible for intensive chemotherapy, defined by the following: a. ≥ 75 years of age; Or b. ≥ 18 to 74 years of age with at least 1 of the following comorbidities: i) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 2 or 3, ii) Diffusing capacity of the lung of carbon monoxide ≤ 65% or forced expiratory volume in 1 second ≤ 65%, iii) Left ventricular ejection fraction ≤ 50%, iv) Baseline creatinine clearance ≥ 30 mL/min to < 45 mL/min calculated by the Cockcroft Gault formula or measured by 24-hour urine collection, v) Hepatic disorder with total bilirubin > 1.5 x upper limit of normal (ULN) vi) Any other comorbidity that the investigator judges to be incompatible with intensive chemotherapy that must be approved by the sponsor’s medical monitor before study enrollment 2) ECOG performance status: a. Of 0 to 2 for subjects ≥ 75 years of age Or b. Of 0 to 3 for subjects ≥ 18 to 74 years of age 3) Patients with white blood cell (WBC) count ≤ 20 x 10^3/μL prior to randomization. If the patient’s WBC is > 20 x10^3/μL prior to randomization, the patient can be enrolled, assuming all other eligibility criteria are met. However, the WBC should be ≤ 20 x 10^3/μL prior to the first dose of study treatment and prior to each magrolimab/placebo dose during Cycle 1. NOTE: Patients can be treated with hydroxyurea and/or leukapheresis prior to randomization and throughout the study to reduce the WBC to ≤ 20 x 103/μL to enable eligibility for study drug dosing. 4) Hemoglobin must be ≥ 9 g/dL prior to initial dose of study treatment. NOTE: Transfusions are allowed to meet hemoglobin eligibility. 5) Patient has provided informed consent. 6) Patient is willing and able to comply with clinic visits and procedures outlined in the study protocol. 7) Male or female, ≥ 18 years of age 8) Patients must have adequate renal function as demonstrated by a creatinine clearance ≥ 30 mL/min; calculated by the Cockcroft Gault formula or measured by 24-hour urine collection. 9) Adequate liver function as demonstrated by: a) aspartate aminotransferase ≤ 3.0 x ULN b) alanine aminotransferase ≤ 3.0 x ULN c) total bilirubin ≤ 1.5 x ULN, or primary unconjugated bilirubin ≤ 3.0 x ULN if patient has a documented history of Gilbert’s syndrome or genetic equivalent. Patients ≥ 18 to 74 years of age may have total bilirubin ≤ 3.0 x ULN 10) Pretreatment blood cross-match completed 11) Male and female patients of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol-specified method(s) of contraception. 12) Patients must be willing to consent to mandatory pretreatment and on-treatment bone marrow assessments (aspirate and trephines). |
1) Pacientes no tratados previamente con confirmación histológica de LMA de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud, que no son aptos para recibir una pauta de inducción estándar con citarabina y antraciclina debido a la edad o a enfermedades concomitantes. Los pacientes deben considerarse no aptos para la quimioterapia intensiva, conforme a los siguientes criterios: a) Edad ≥75 años O b) Edad ≥18 a 74 años con al menos 1 de las siguientes enfermedades concomitantes: i) Estado funcional de 2 o 3 según el Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) ii) Capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono ≤65 % o volumen espiratorio máximo en el 1 segundo ≤65 % iii) Fracción de expulsión del ventrículo izquierdo ≤50 % iv) Aclaramiento de creatinina inicial ≥30 ml/min a <45 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o determinado mediante recogida de orina de 24 horas v) Trastorno hepático con bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN) vi) Cualquier otra enfermedad concomitante que el investigador considere incompatible con la quimioterapia intensiva y que deba ser aprobada por el supervisor médico del promotor antes de la inscripción en el estudio. 2) Estado funcional según el ECOG: a) De 0 a 2 para pacientes de edad ≥75 años O b) de 0 a 3 para pacientes de edad ≥18 a 74 años 3) Pacientes con un recuento de leucocitos ≤20 x 10^3/µl antes de la aleatorización. Si el recuento de leucocitos del paciente es >20 x 10^3/µl antes de la aleatorización, se podrá inscribir siempre y cuando cumpla todos los demás criterios de elegibilidad. Sin embargo, el recuento de leucocitos debe ser ≤20 x 10^3/µl antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y antes de cada dosis de magrolimab/placebo durante el ciclo 1 NOTA: Los pacientes pueden recibir tratamiento con hidroxiurea o leucocitaféresis antes de la aleatorización y durante el estudio para reducir el recuento de leucocitos a un valor ≤20 x 10^3/µl y así lograr la elegibilidad para la administración del fármaco del estudio 4) El valor de hemoglobina debe ser ≥9 g/dl antes de la dosis inicial del tratamiento del estudio NOTA: Se permiten las transfusiones para cumplir el criterio de elegibilidad relativo a la hemoglobina 5) Haber dado el consentimiento informado 6) Disposición y capacidad para cumplir con las visitas al centro y los procedimientos descritos en el protocolo del estudio 7) Hombre o mujer de ≥18 años de edad 8) Función renal adecuada, demostrada por un aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o determinado mediante recogida de orina de 24 horas 9) Función hepática adecuada, demostrada por lo siguiente: a) Aspartato aminotransferasa ≤3,0 x LSN b) Alanina aminotransferasa ≤3,0 x LSN c) Bilirrubina total ≤1,5 x LSN o bilirrubina primaria no conjugada ≤3,0 x LSN si el paciente tiene antecedentes documentados de síndrome de Gilbert o equivalente genético. Los pacientes ≥ 18 a 74 años pueden tener una bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN 10) Pruebas de compatibilidad cruzada antes del tratamiento completadas 11) Los hombres y las mujeres en edad fértil que mantengan relaciones sexuales heterosexuales deben aceptar utilizar los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo 12) Disposición a dar el consentimiento para las evaluaciones de médula ósea obligatorias antes y durante el tratamiento (biopsia aspirativa y con trépano) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Positive serum pregnancy test 2) Breastfeeding female 3) Known hypersensitivity to any of the study drugs, the metabolites, or formulation excipient 4) Patients receiving any live vaccine within 4 weeks prior to initiation of study treatments. 5) Prior treatment with any of the following: a) CD47 or signal regulatory protein alpha-targeting agents b) Antileukemic therapy for the treatment of AML (eg, hypomethylating agents (HMAs), low-dose cytarabine, and/or venetoclax), excluding hydroxyurea NOTE: Patients with prior myelodysplastic syndrome (MDS) who have not received prior HMAs or venetoclax or chemotherapeutic agents for MDS may be enrolled in the study. Prior treatment with MDS therapies including, but not limited to lenalidomide, erythroid-stimulating agents, or similar red blood cell (RBC-), WBC-, or platelet-direct therapies or growth factors is allowed for these patients. 6) Current participation in another interventional clinical study 7) Known inherited or acquired bleeding disorders 8) Patients who have received treatment with strong and/or moderate CYP3A inducers (eg, preparations containing St. John’s wort) within 7 days prior to the initiation of study treatments 9) Patients who have consumed grapefruit, grapefruit products, Seville oranges (including marmalade containing Seville oranges) or starfruit within 3 days prior to the initiation of study treatment and are unwilling to discontinue consumption of these throughout the receipt of study drug 10) Patients who have malabsorption syndrome or other conditions that preclude enteral route of administration 11) Clinical suspicion of or documented active central nervous system (CNS) involvement with AML 12) Patients who have acute promyelocytic leukemia 13) Significant disease or medical conditions, as assessed by the investigator and sponsor, that would substantially increase the risk-benefit ratio of participating in the study. This includes, but is not limited to, acute myocardial infarction within the last 6 months, unstable angina, uncontrolled diabetes mellitus, significant active infections, and congestive heart failure New York Heart Association Class III to IV. 14) Known history, diagnosis, or suspicion of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH) syndrome. 15) Second malignancy, except MDS, treated basal cell or localized squamous skin carcinomas, localized prostate cancer, or other malignancies for which patients are not on active anticancer therapies and have had no evidence of active malignancy for at least 1 year NOTE: Patients on maintenance therapy alone who have no evidence of active malignancy for at least ≥ 1 year are eligible. NOTE: Localized non-CNS radiotherapy, erythroid and/or myeloid growth factors, hormonal therapy with luteinizing hormone-releasing hormone agonists for prostate cancer, hormonal therapy or maintenance for breast cancer, and treatment with bisphosphonates and receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand inhibitors are also not criteria for exclusion. 16) Known active or chronic hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection or HIV infection in medical history within 3 months of study entry. Active HBV, and/or active HCV, and/or HIV following testing at screening: a. Patients who test positive for hepatitis B surface antigen. Patients who test positive for hepatitis B core antibody will require HBV DNA by quantitative polymerase chain reaction (PCR) for confirmation of active disease. b. Patients who test positive for HCV antibody. These patients will require HCV RNA quantitative PCR for confirmation of active disease. c. Patients who test positive for HIV antibody. d. Patients not currently receiving antiviral therapy and who have an undetectable viral load in the prior 3 months may be eligible for the study |
1) Prueba de embarazo en suero con resultado positivo 2) Mujer en periodo de lactancia 3) Hipersensibilidad conocida a cualquier de los fármacos del estudio, los metabolitos o los excipientes de la formulación 4) Pacientes que hayan recibido cualquier vacuna con microbios vivos en las 4 semanas anteriores al inicio de los tratamientos del estudio 5) Tratamiento previo con alguno de los siguientes: a. Fármacos dirigidos a CD47 o a la proteína reguladora de señales alfa b. Tratamiento antileucémico para la LMA (p. ej., agentes hipometilantes [HMA]), citarabina en dosis bajas o venetoclax), excepto hidroxiurea NOTA: Los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) previo que no hayan recibido anteriormente HMA, venetoclax ni fármacos quimioterapéuticos para el SMD pueden inscribirse en el estudio. En estos pacientes, se permiten los tratamientos previos para el SMD, entre otros, lenalidomida, fármacos eritropoyéticos o fármacos similares dirigidos a eritrocitos, leucocitos o plaquetas, o factores de crecimiento 6) Participación actual en otro estudio clínico intervencionista 7) Trastornos hemorrágicos conocidos, hereditarios o adquiridos 8) Pacientes que hayan recibido tratamiento con inductores potentes o moderados del CYP3A (p. ej., preparados que contengan Hierba de San Juan) en los 7 días anteriores al inicio de los tratamientos del estudio 9) Pacientes que hayan consumido pomelo, productos con pomelo, naranjas amargas (incluidas las mermeladas que contienen naranjas amargas) o carambola (fruta estrella) en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y que no deseen dejar de consumir estos alimentos durante el periodo de administración del fármaco del estudio 10) Pacientes con síndrome de malabsorción u otras afecciones que impidan la vía de administración por sonda nasogástrica 11) Sospecha clínica o documentación de afectación activa del sistema nervioso central (SNC) por la LMA 12) Pacientes con leucemia promielocítica aguda 13) Enfermedad significativa o afecciones médicas significativas, según la evaluación del investigador y del promotor, que perjudicarían sustancialmente la relación riesgo-beneficio de la participación en el estudio. Por ejemplo, infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, diabetes mellitus no controlada, infecciones activas significativas e insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) 14) Antecedentes conocidos, diagnóstico o sospecha de síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) 15) Segunda neoplasia maligna, excepto SMD, carcinomas cutáneos basocelulares o epidermoides localizados tratados, cáncer de próstata localizado u otras neoplasias malignas para las que los pacientes no estén recibiendo tratamientos antineoplásicos activos y que no hayan presentado indicios de neoplasia maligna activa durante al menos 1 año. NOTA: Los pacientes que solo estén recibiendo tratamiento de mantenimiento y no hayan presentado indicios de neoplasia maligna activa durante un periodo mínimo ≥1 año son aptos NOTA: Tampoco constituyen criterios de exclusión la radioterapia localizada fuera del SNC, los factores de crecimiento eritroides o mieloides, los agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante para el cáncer de próstata, la hormonoterapia o el tratamiento de mantenimiento para el cáncer de mama y el tratamiento con bisfosfonatos e inhibidores del ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B. 16) Infección activa o crónica conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o por el virus de la hepatitis C (VHC), o infección por el VIH en los antecedentes médicos en los 3 meses anteriores a la incorporación al estudio. VHB activo, y/o VHC activo, y/o VIH tras la prueba de detección: a. Pacientes que den positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. Los pacientes que den positivo en la prueba de anticuerpos contra el antígeno central del virus de la hepatitis B tendrán que someterse a un análisis del ADN del VHB mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP) cuantitativa para confirmar la enfermedad activa b. Pacientes que den positivo en la prueba de anticuerpos contra el VHC. Estos pacientes tendrán que someterse a un análisis del ARN del VHC mediante RCP cuantitativa para confirmar la enfermedad activa c. Pacientes que den positivo en la prueba de anticuerpos contra el VIH d. Los pacientes que no reciban ningún tratamiento antivírico en la actualidad y tengan una carga vírica indetectable en los 3 meses anteriores pueden ser aptos para participar en el estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
CR rate within 6 cycles of treatment, defined as the proportion of patients who achieve CR within 6 cycles of treatment as determined by the investigator.
OS, measured from the date of randomization to the date of death from any cause. Those whose deaths are not observed during the study will be censored at their last known alive date. |
• Tasa de RC en 6 ciclos de tratamiento definida como la proporción de pacientes que logran una RC en 6 ciclos de tratamiento según lo determine el investigador. • SG, medida desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Los pacientes cuya muerte que no se observe durante el estudio se censurarán en la última fecha conocida en que seguían con vida. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
CR rate within 6 cycles of treatment.
OS from date of randomization to the date of death from any cause. Those whose deaths are not observed during the study will be censored at their last known alive date. |
• Tasa de RC en 6 ciclos de tratamiento • SG desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Los pacientes cuya muerte que no se observe durante el estudio se censurarán en la última fecha conocida en que seguían con vida. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Rate of CRMRD- within 6 cycles of treatment - Rate of CR + CRh within 6 cycles of treatment - DCR in patients who achieved CR within 6 cycles of treatment - Duration of CR + CRh in patients who achieved CR or CRh within 6 cycles of treatment - Transfusion independence conversion rate - EFS - TUDD on the GHS/QoL and the physical functioning scales of the EORTC QLQC30 - Incidence of treatment-emergent adverse events (AEs) and clinical laboratory abnormalities during the study - Magrolimab serum concentrations over time - Incidence/prevalence rate and magnitude of anti-magrolimab antibodies in serum |
• Tasa de RCEMR- en 6 ciclos de tratamiento • Tasa de RC + RCh en 6 ciclos de tratamiento • DRC en los pacientes que alcancen una RC en 6 ciclos de tratamiento • Duración de la RC + RCh en los pacientes que alcancen una RC o RCh en 6 ciclos de tratamiento • Tasa de conversión a independencia de transfusiones • SSA • TDDS en el ESG/la CdV y las escalas de funcionamiento físico del EORTC QLQ-C30. • Incidencia de acontecimientos adversos (AA) surgidos durante el tratamiento y anomalías analíticas clínicas durante el estudio • Concentraciones séricas de magrolimab a lo largo del tiempo • Tasa de incidencia/prevalencia y magnitud de anticuerpos contra magrolimab en suero |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Rate of CRMRD-, CR + CRh, DCR in patients who achieved CR, duration of CR + CRh in patients who achieved CR or CRh, evaluated within 6 cycles of treatment. Please see protocol for extensive Schedule of assessments. |
Tasa de RCEMR-, RC + RCh, DRC en los pacientes que alcancen una RC, duración de la RC + RCh en los pacientes que alcancen una RC o RCh, evaluado en 6 ciclos de tratamiento Consulte el protocolo para obtener un amplio calendario de evaluaciones |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Canada |
Czechia |
France |
Germany |
Hong Kong |
Hungary |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Netherlands |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita, último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |