| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia mieloide acuta |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia mieloide acuta |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000880 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy of magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine in patients with previously untreated acute myeloid leukemia (AML) who are ineligible for intensive chemotherapy as measured by complete remission (CR) rate within 6
cycles of treatment.To compare the efficacy of magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine in patients with previously untreated AML who are ineligible for intensive chemotherapy as measured by overall survival (OS) |
Confrontare l’efficacia di magrolimab + venetoclax + azacitidina verso placebo + venetoclax + azacitidina in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) non precedentemente trattata, che non sono eleggibili per la chemioterapia intensiva in base al tasso di remissione completa (CR) entro 6 cicli di trattamento.
Confrontare l’efficacia di magrolimab + venetoclax + azacitidina verso placebo + venetoclax + azacitidina in pazienti con LMA non precedentemente trattata che non sono eleggibili per la chemioterapia intensiva in base ai dati di sopravvivenza totale (OS) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the efficacy of magrolimab (M) + venetoclax (V) + azacitidine (A) versus placebo (P) + V + A as measured by rate of CR without minimal residual disease (CRMRD-) within 6 cycles
To compare the efficacy of M+V+A vs P+V+A as measured by the rate of CR + complete remission with partial hematologic recovery (CRh) within 6 cycles
To evaluate the duration of complete remission (DCR) in patients who achieved CR within 6 cycles
To evaluate the duration of CR + CRh in patients who achieved CR or CRh within 6 cycles
To compare the efficacy of M+V+A vs P+V+A as measured by conversion rate of transfusion dependence to transfusion independence
Please refer to the protocol for other secondary objectives |
• Confrontare l’efficacia di magrolimab + venetoclax + azacitidina rispetto a placebo + venetoclax + azacitidina misurata dal tasso di CR senza malattia residua minima (CRMRD-) entro 6 cicli di trattamento
• Confrontare l’efficacia di magrolimab + venetoclax + azacitidina rispetto a placebo + venetoclax + azacitidina misurata dal tasso di CR + remissione completa con recupero ematologico parziale (CRh) entro 6 cicli di trattamento
• Valutare la durata della remissione completa (DCR) in pazienti che ottengono la CR entro 6 cicli di trattamento
• Valutare la durata di CR + CRh in pazienti che e ottengono la CR o CRh fisica entro 6 cicli di trattamento
• Confrontare l’efficacia di magrolimab + venetoclax + azacitidina rispetto a placebo + venetoclax + azacitidina trattamento misurata dal tasso di conversione della dipendenza da trasfusione all’indipendenza dalle trasfusioni
si faccia riferimento al protocollo per gli ulteriori obiettivi secondari |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Previously untreated patients with histological confirmation of AML by World Health Organization criteria who are ineligible for treatment with a standard cytarabine and anthracycline induction regimen due to age, or comorbidity. Patients must be considered ineligible for intensive
chemotherapy, defined by the following:
a) = 75 years of age;
Or
b) = 18 to 74 years of age with at least 1 of the following comorbidities:
i) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 2 or 3,
ii) Diffusing capacity of the lung of carbon monoxide = 65% or forced expiratory volume in 1 second = 65%,
iii) Left ventricular ejection fraction <= 50%,
iv) Baseline creatinine clearance = 30 mL/min to < 45 mL/min
calculated by the Cockcroft Gault formula or measured by 24-hour urine
collection,
v) Hepatic disorder with total bilirubin > 1.5 x upper limit of normal
(ULN)
vi) Any other comorbidity that the investigator judges to be incompatible
with intensive chemotherapy that must be approved by the sponsor's
medical monitor before study enrollment
2) ECOG performance status:
a) Of 0 to 2 for subjects = 75 years of age
Or
b) Of 0 to 3 for subjects = 18 to 74 years of age
3) Patients with white blood cell (WBC) count <= 20 x 10^3/µL prior to randomization. If the patient's WBC is > 20 x10^3/µL prior to randomization, the patient can be enrolled, assuming all other eligibility criteria are met. However, the WBC should be <= 20 x 10^3/µL prior to
the first dose of study treatment and prior to each magrolimab/placebo dose during Cycle 1.
NOTE: Patients can be treated with hydroxyurea and/or leukapheresis prior to randomization and throughout the study to reduce the WBC to <= 20 x 103/µL to enable eligibility for study drug dosing.
4) Hemoglobin must be > = 9 g/dL prior to initial dose of study treatment.
NOTE: Transfusions are allowed to meet hemoglobin eligibility.
5) Patient has provided informed consent.
6) Patient is willing and able to comply with clinic visits and procedures outlined in the study protocol.
7) Male or female, >= 18 years of age
8) Patients must have adequate renal function as demonstrated by a creatinine clearance >= 30 mL/min; calculated by the Cockcroft Gault formula or measured by 24-hour urine collection.
9) Adequate liver function as demonstrated by:
a) aspartate aminotransferase< = 3.0 x upper limit of normal (ULN)
b) alanine aminotransferase < = 3.0 x ULN
c) total bilirubin < = 1.5 x ULN, or primary unconjugated bilirubin < = 3.0 xULN if patient has a documented history of Gilbert's syndrome or genetic equivalent. Patients >= 18 to 74 years of age may have total bilirubin <=3.0 x ULN
10) Pretreatment blood cross-match completed
11) Male and female patients of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol-specified method(s) of contraception.
12) Patients must be willing to consent to mandatory pretreatment and on-treatment bone marrow assessments (aspirate and trephines). |
1) Pazienti non trattati in precedenza, con conferma istologica di AML secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità che non sono idonei per il trattamento con un regime di induzione con citarabina e antraciclina a causa dell’età o di una comorbidità. I pazienti devono essere considerati non idonei per la chemioterapia intensiva, definito come segue:
a) =75 anni di età;
Oppure
b) =18 a 74 anni di età con almeno 1 delle seguenti comorbidità:
i) performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) tra 2 e 3;
ii) capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio <=65% o volume espiratorio forzato in 1 secondo =65%;
iii) frazione di eiezione ventricolare sinistra =50%;
iv) clearance della creatinina basale <=30 ml/min fino a <45 ml/min calcolata dalla
formula di Cockcroft Gault o misurata da prelievo di urine delle 24 ore;
v) disturbo epatico con bilirubina totale >1,5¿ x limite superiore della norma (ULN);
vi) qualsiasi altra comorbidità che secondo lo sperimentatore è incompatibile con la chemioterapia intensiva che deve essere approvata dal monitor clinico dello sponsor prima dell’arruolamento nello studio.
2) Performance status ECOG:
a) tra 0 e 2 per i soggetti di =75 anni di età;
Oppure
b) tra 0 e 3 per i soggetti di >=18 a 74 anni di età.
3) Pazienti con conta leucocitaria <=20x 103/µL prima della randomizzazione. Se la conta leucocitaria del/della paziente è >20x103/µL prima della randomizzazione, il/la paziente può essere arruolato/a, sempre che tutti gli altri criteri di idoneità siano soddisfatti. Tuttavia, la conta leucocitaria deve essere <=20 x 103/µL prima della prima dose del trattamento in studio e prima di ciascuna dose di magrolimab/placebo durante il Ciclo 1.
NOTA: i pazienti possono essere trattati con idrossiurea e/o leucaferesi prima della randomizzazione e per tutta la durata dello studio per ridurre la conta leucocitaria a <=20.x 103/µL per ottenere l’idoneità per il dosaggio del farmaco in studio.
4) L’emoglobina deve essere >=9 g/dl prima della dose iniziale del trattamento in studio.
NOTA: le trasfusioni sono consentite per soddisfare il requisito relativo all’emoglobina.
5) Il/La paziente deve aver fornito il consenso informato.
6) Il/La paziente è disposto/a e in grado di recarsi alle visite in clinica e sottoporsi alle procedure descritte nel protocollo dello studio.
7) Pazienti di sesso maschile o femminile di età >=18 anni.
8) I pazienti devono avere una funzione renale adeguata dimostrata da una clearance della della creatinina >=30 ml/min; calcolata mediante formula di Cockcroft Gault o misurata tramite prelievo di urine delle 24 ore.
9) Funzionalità epatica adeguata dimostrata da:
a) aspartato aminotransferasi <=3,0x ULN;
b) alanina aminotransferasi <=3,0x ULN;
c) bilirubina totale <=1,5x ULN o bilirubina non coniugata totale <=3,0 x ULN se il/la paziente ha un’anamnesi documentata di sindrome di Gilbert o equivalente genetico. I pazienti di età >=18 anni fino a 74 anni possono avere una bilirubina totale <=3,0x ULN.
10) Cross-match del sangue pre-trattamento completato.
11) I pazienti di sesso maschile e femminile in grado di procreare che hanno rapporti eterosessuali devono accettare di utilizzare i metodi contraccettivi specificati dal protocollo.
12) I pazienti devono essere disposti ad acconsentire alle valutazioni del midollo osseo obbligatorie prima e durante il trattamento (aspirato e biopsia). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Positive serum pregnancy test
2) Breastfeeding female
3) Known hypersensitivity to any of the study drugs, the metabolites, or
formulation excipient
4) Patients receiving any live virus vaccine within 4 weeks prior to
initiation of study treatments.
5) Prior treatment with any of the following:
a) CD47 or signal regulatory protein alpha-targeting agents
b) Antileukemic therapy for the treatment of AML (eg, hypomethylating
agents (HMAs), low-dose cytarabine, and/or venetoclax), excluding
hydroxyurea
NOTE: Patients with prior myelodysplastic syndrome (MDS) who have
not received prior HMAs or venetoclax or chemotherapeutic agents for
MDS may be enrolled in the study. Prior treatment with MDS therapies
including, but not limited to lenalidomide, erythroid-stimulating agents,
or similar red blood cell (RBC-), WBC-, or platelet-direct therapies or
growth factors is allowed for these patients.
6) Current participation in another interventional clinical study
7) Known inherited or acquired bleeding disorders
8) Patients who have received treatment with strong and/or moderate
CYP3A inducers (eg, preparations containing St. John's wort) within 7
days prior to the initiation of study treatments
9) Patients who have consumed grapefruit, grapefruit products, Seville
oranges (including marmalade containing Seville oranges) or starfruit
within 3 days prior to the initiation of study treatment and are unwilling
to discontinue consumption of these throughout the
receipt of study drug
10) Patients who have malabsorption syndrome or other conditions that
preclude enteral route of administration
11) Clinical suspicion of or documented active central nervous system
(CNS) involvement with AML
12) Patients who have acute promyelocytic leukemia
13) Significant disease or medical conditions, as assessed by the
investigator and sponsor, that would substantially increase the riskbenefit
ratio of participating in the study. This includes, but is not limited
to, acute myocardial infarction within the last 6 months, unstable
angina, uncontrolled diabetes mellitus, significant active infections, and
congestive heart failure New York Heart Association Class III to IV.
14) Known history, diagnosis, or suspicion of Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis (HLH) syndrome.
15) Second malignancy, except MDS, treated basal cell or localized
squamous skin carcinomas, localized prostate cancer, or other
malignancies for which patients are not on active anticancer therapies
and have had no evidence of active malignancy for at least 1 year
NOTE: Patients on maintenance therapy alone who have no evidence of
active malignancy for at least = 1 year are eligible.
NOTE: Localized non-CNS radiotherapy, erythroid and/or myeloid growth
factors, hormonal therapy with luteinizing hormone-releasing hormone
agonists for prostate cancer, hormonal therapy or maintenance for
breast cancer, and treatment with bisphosphonates and receptor
activator of nuclear factor kappa-B ligand inhibitors are also not criteria
for exclusion.
16) Known medical history of active human immunodeficiency virus
infection or medical history of active active or chronic hepatitis B virus
(HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection or HIV infection in medical
history within 3 months of study entry.
17)Active HBV, and/or active HCV, and/or HIV following testing at
screening:
For the complete list please refer to the Protocol |
1) Test di gravidanza sierico positivo.
2) Donne che allattano con latte materno.
3) Ipersensibilità nota a uno dei farmaci in studio, i metaboliti o l’eccipiente della formulazione.
4) Pazienti che ricevono vaccini vivi entro 4 settimane prima dell’inizio dei trattamenti in studio.
5) Trattamento precedente con uno qualsiasi dei seguenti:
a) CD47 o agenti diretti verso la proteina alfa regolatrice del segnale;
b) terapia antileucemica per il trattamento dell’AML (es., agenti ipometilanti (HMA), citarabina a bassa dose e/o venetoclax), esclusa idrossiurea.
NOTA: i pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) precedente che non hanno ricevuto HMA precedente né venetoclax né agenti chemioterapici per la MDS possono essere arruolati nello studio. Il trattamento precedente con terapia MDS, inclusi a titolo esemplificativo lenalidomide, agenti stimolanti a maturazione eritroide o terapie dirette con globuli rossi (RBC), globuli bianchi (WBC) o piastrine simili o fattori di crescita è concesso per questi pazienti;
6) Attuale partecipazione a un altro studio clinico interventistico
7) Noti disturbi emorragici ereditari o acquisiti.
8) Pazienti che hanno ricevuto il trattamento con induttori forti e/o moderati del CYP3A (es., preparazioni contenenti erba di San Giovanni) entro 7 giorni dall’inizio dei trattamenti in studio.
9) Pazienti che hanno consumato pompelmo, prodotti del pompelmo, arance di Siviglia (inclusa marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola entro 3 giorni dall’inizio del trattamento in studio e non sono disposti a interrompere il consumo di questi alimenti durante tutto il periodo di ricevimento del farmaco in studio.
10) Pazienti con sindrome da malassorbimento o altre malattie che precludono la via di somministrazione enterale.
11) Sospetto clinico di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (CNS) attivo documentato con AML.
12) Pazienti con leucemia promielocitica acuta.
13) Malattia o disturbi medici significativi, valutati dallo sperimentatore e dallo sponsor, che aumenterebbero in modo sostanziale il rapporto rischio-beneficio correlato alla partecipazione allo studio. Sono inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infarto miocardico acuto entro i 6 mesi precedenti, angina instabile, diabete mellito non controllato, infezioni attive significative e insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart Association.
14) Anamnesi nota, diagnosi o sospetto di linfoistiocitosi emofagocitica primaria (HLH).
15) Seconda malignità, salvo MDS, carcinoma squamocellulare localizzato o basocellulare trattato, cancro della prostata localizzato o altre malignità per cui i pazienti non stanno seguendo terapie antitumorali attive e per le quali non vi sono evidenze di malignità attiva da almeno 1 anno.
NOTA: i pazienti in terapia di mantenimento da sola che non hanno evidenza di malignità attiva
da almeno =1 anno sono idonei.
NOTA: neanche radioterapia non-CNS localizzata, fattori di crescita eritroide e/o mieloide, terapia ormonale con agonisti dell’ormone stimolante il rilascio dell’ormone luteinizzante per il cancro alla prostata, terapia ormonale o mantenimento per il carcinoma mammario e trattamento con farmaci bifosfonati e attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-¿ ligando sono criteri di esclusione.
16) nota infezione cronica o attiva da virus dell’epatite B (HBV) o epatite C (HCV) o HIV nell’anamnesi clinica entro 3 mesi dall’ingresso nello studio.
17) HBV attivo e/o HCV attivo e/o HIV a seguito di test allo screening:
Per la lista completa si faccia riferimento al protocollo |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
CR rate within 6 cycles of treatment, defined as the proportion of
patients who achieve CR within 6 cycles of treatment as determined by
the investigator.
OS, measured from the date of randomization to the date of death from
any cause. Those whose deaths are not observed during the study will be
censored at their last known alive date. |
Tasso di CR entro 6 cicli di trattamento, definito come la porzione di pazienti che raggiunge la CR entro 6 cicli di trattamento in base a quanto valutato dall'investigatore.
OS misurata dalla data di randomizzazione alla data di morte per qualsiasi causa. Per colori i quali non si osservi la morte in corso di studio verrà considerata l'ultima data in vita conosciuta. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
CR rate within 6 cycles of treatment.
OS from date of randomization to the date of death from any cause.
Those whose deaths are not observed during the study will be censored
at their last known alive date. |
Tasso di CR entro 6 cicli di trattamento.
OS dalla data di randomizzazione alla data di morte per qualsiasi causa. Per colori i quali non si osservi la morte in corso di studio verrà considerata l'ultima data in vita conosciuta |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Rate of CRMRD- within 6 cycles of treatment
- Rate of CR + CRh within 6 cycles of treatment
- DCR in patients who achieved CR within 6 cycles of treatment
- Duration of CR + CRh in patients who achieved CR or CRh within 6
cycles of treatment
- Transfusion independence conversion rate
- EFS
- TUDD on the GHS/QoL and the physical functioning scales of the EORTC
QLQC30
- Incidence of treatment-emergent adverse events (AEs) and clinical
laboratory abnormalities during the study
- Magrolimab serum concentrations over time
- Incidence/prevalence rate and magnitude of anti-magrolimab
antibodies in serum |
• Tasso di CRMRD- entro 6 cicli di trattamento
• Tasso di CR + CRh entro 6 cicli di trattamento
• DCR in pazienti che ottengono la CR entro 6 cicli di trattamento
• Durata di CR + CRh in pazienti che ottengono la CR o il CRh entro 6 cicli di trattamento
• Tasso di conversione indipendenza dalle trasfusioni
• EFS
• TUDD sulle scale di funzionamento GHS/QLQ del EORTC QLQ-C30
• Incidenza degli eventi avversi emergenti dal analisi cliniche (EA) e anomalie nelle di laboratorio durante lo studio
• Concentrazioni nel siero di magrolimab nel tempo
• Incidenza/tasso di prevalenza ed entità degli anticorpi anti-magrolimab nel siero |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Rate of CRMRD-, CR + CRh, DCR in patients who achieved CR, duration of
CR + CRh in patients who achieved CR or CRh, evaluated within 6 cycles
of treatment.
Please see protocol for extensive Schedule of assessments. |
| Tasso di CRMRD-, CR + CRh, DCR in pazienti che raggiungono la CR, durata della CR + CRh in pazienti che raggiungono la CR o la CRh valutata entro 6 cicli di trattamento. Si prega di far riferimento al protocollo per la programmazione completa delle valutazioni. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
