| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Tuberous Sclerosis Complex (TSC)-related epilepsy. |
| Tuberöse Sklerose assoziierte Epilepsie. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Seizure due to Tuberous Sclerosis Complex (TSC) |
| Anfall aufgrund des Tuberösen Sklerose-Komplexes (TSC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10032062 |
| E.1.2 | Term | Other forms of epilepsy, with intractable epilepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety and efficacy of GNX compared to placebo as adjunctive therapy for seizures associated with TSC in children and adults as assessed by the change from baseline in the frequency of countable major motor and focal seizures (primary endpoint seizures) during the double-blind phase. |
| Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von GNX im Vergleich zu Placebo als adjunktive Therapie bei Krampfanfällen assoziiert mit TSC bei Kindern und Erwachsenen, beurteilt anhand der Veränderung der Häufigkeit von zählbaren schweren motorischen und fokalen Krampfanfällen (Krampfanfallstyp des primären Endpunkts) im doppelblinden Zeitraum gegenüber Baseline. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To determine the percentage of change from baseline in 28-day primary endpoint seizure frequency during the maintenance period.
•To assess the change in focal seizure frequency from baseline during the double-blind phase.
•To assess changes in mood, behavior, and quality of life using the following:
oADAMS
oPeds-QL-FIM
oSF-36
oELDQOL
•To assess overall clinical outcome using the CGI-I scores by the clinician and the parent(s) /caregiver(s)/LAR(s).
•To evaluate the changes in seizure intensity and duration using the CGI-CSID. |
Bestimmung der prozentualen Veränderung der 28-Tages-Häufigkeit des Krampfanfallstyps des primären Endpunkts im Erhaltungszeitraum gegenüber Baseline
Beurteilung der Veränderung der Häufigkeit fokaler Krampfanfälle im doppelblinden Zeitraum gegenüber Baseline
Beurteilung von Veränderungen der Stimmung, des Verhaltens und der Lebensqualität anhand von Folgendem:
o ADAMS
o Peds-QL-FIM
o SF-36
o ELDQOL
Beurteilung des klinischen Gesamtergebnisses anhand der CGI-I-Scores durch den Kliniker und ein Elternteil/Betreuer
Bewertung der Veränderungen der Krampfanfallsintensität und -dauer anhand des CGI-CSID |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Clinical or mutational diagnosis of TSC consistent with:
a. Molecular confirmation of a pathogenic mutation (TSC1 or TSC2). The PI or designee must review the results of the genetic analysis and confirm that the causal relationship to the epilepsy syndrome is likely.
OR
b. Clinical diagnosis of definite TSC which includes 2 major features or 1 major feature with ≥ 2 minor features. (For more details please refere to the protocol). The investigator must document which of the features (major or minor) fulfill the clinical diagnostic criteria.
2. Male or female participants aged 2 through 65 years, inclusive.
3. Participant/parent or LAR willing and able to give written informed consent/assent, after being properly informed of the nature and risks of the study and prior to engaging in any study-related procedures. If the participant is not qualified nor able to provide written informed consent based on age, developmental stage, intellectual capacity, or other factors, parents(s) / LAR(s) must provide assent for study participation, if appropriate.
4. Failure to control seizures despite appropriate trial of 2 or more ASMs at therapeutic doses and for adequate duration of treatment per PI judgment.
5. Participants should be on a stable regimen of ASMs (including moderate or strong inducer or inhibitor anti-seizure medications eg, carbamazepine, phenytoin, etc.) at therapeutic doses for ≥ 28 days prior to the screening visit, and without a foreseeable change in dosing for the duration of the study. (Note: Minor dose adjustment to address tolerability and safety events may be allowed on case-by-case basis and it should be discussed with the study medical monitor.)
6. A history of at least 8 countable seizures per month in the 2 months prior to screening with no more than 1 seizure free week in each month.
7. Have at least 8 primary endpoint seizures in the first 28 days following the screening visit. The primary endpoint seizure types are defined as the following:
a. focal motor seizures without impairment of consciousness or awareness
b. focal seizures with impairment of consciousness or awareness with motor features
c. focal seizures evolving to bilateral, tonic-clonic seizures
d. generalized motor seizures including tonic-clonic, bilateral tonic, bilateral clonic, or atonic/drop seizures.
Seizures that do not count towards the primary endpoint include:
a. Focal and generalized nonmotor seizures (eg, absence or focal nonmotor seizures with or without impairment of awareness)
b. Infantile or epileptic spasms
c. Myoclonic seizures.
8. Participants with surgically implanted Vagal nerve stimulation (VNS) will be allowed to enter the study provided that all of the following conditions are met:
a. The VNS has been in place for ≥ 6 months prior to the screening visit.
b. The settings must have remained constant for 3 months prior to the screening visit and are expected to remain constant throughout the study.
c. The battery is expected to last for the duration of the study.
9. Parent(s) /caregiver(s) / LAR(s) or the participant, as appropriate, is (are) willing and able to maintain an accurate and complete daily seizure eDiary for the duration of the study.
10. Willing and able to take IP (suspension) as directed with food (tid).
11. Women of childbearing potential WOCBP must be using a medically acceptable method of birth control and have a negative quantitative serum β-human chronic growth hormone ( β-HCG )test collected at the initial screening and baseline visits. Childbearing potential is defined as a female who is biologically capable of becoming pregnant. Medically acceptable methods of birth control include intrauterine devices (that have been in place for at least 1 month prior to the screening visit), hormonal contraceptives (e.g., combined oral contraceptives, patch, vaginal ring, injectables, and implants), and surgical sterilization (such as oophorectomy or tubal ligation). and vasectomy or tubal ligation). When used consistently and correctly, “double-barrier” methods of contraception can be used as an effective alternative to highly effective contraception methods.Contraceptive measures such as plan B(TM), sold for emergency use after unprotected sex, are not acceptable methods for routine use.
12. Male participants must agree to use highly effective contraceptive methods during the study and for 30 days after the last dose of IP. Highly effective methods of contraception include surgical sterilization (such as a vasectomy) and adequate double-barrier methods. |
| Note: the translation of the principal inclusion criteria in German language excedes the number of characters accepted. Please refer to the english entry in this form and to the Protocol Synopsis translated into German language and attached to this submission. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
1. Previous exposure to GNX.
2. Pregnant or breastfeeding.
3. Participants who have been taking felbamate for less than 1 year prior to screening.
4. Participants taking CBD preparations other than Epidiolex.
5. A positive result on drug screen for CBD or THC at Visit 1 (screening), with the exception of results that are fully explained by Epidiolex, which can be adjusted by the investigator in the event of any AEs.
6. Concurrent use of adrenocorticotropic hormone (ACTH), prednisone or other glucocorticoid is not permitted, nor use of the strong inducers of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), rifampin and St. John’s Wort. Participants on ACTH, prednisone, or other systemically (non-inhaled or topical) administered steroids should be off the product > 28 days prior to screening. Rifampin and St. John’s Wort must be discontinued at least 28 days before Visit 2, study drug initiation.
Note:
a. Use of concomitant intranasal or pro re nata (PRN) topical steroids for dermatologic reactions and allergic rhinitis are allowed during the study.
b. This exclusion criterion does not prohibit the use of approved ASMs
7. Changes in any chronic medications within the 4 weeks prior to the screening visit. All chronic concomitant medications must be relatively stable in dose for at least 4 weeks prior to the screening visit unless otherwise noted. Small dose adjustment to manage tolerability and safety events is permitted and should be discussed with the study medical monitor.
8. Participants who have epilepsy surgery planned during the study or who have undergone surgery for epilepsy within the 6 months prior to screening.
9. An active CNS infection, demyelinating disease, degenerative neurological disease, or CNS disease deemed progressive as evaluated by brain magnetic resonance imaging (MRI). This includes tumor growth which in the opinion of the investigator could affect primary endpoint seizure control.
10. Any disease or condition (medical or surgical; other than TSC) at the screening visit that might compromise the hematologic, cardiovascular (including any cardiac conduction defect), pulmonary, renal, gastrointestinal, or hepatic systems; or other conditions that might interfere with the absorption, distribution, metabolism, or excretion of the IP, or would place the participant at increased risk or interfere with the assessment of safety/efficacy. This may include any illness in the past 4 weeks which in the opinion of the investigator may affect seizure frequency.
11. Hepatic impairment sufficient to affect patient safety, or an AST/SGOT or ALT/SGPT > 3 × the ULN at screening or baseline visits and confirmed by a repeat test.
12. Biliary impairment sufficient to affect patient safety, or total bilirubin levels > 1.5 × ULN at screening or baseline visit and confirmed by a repeat test. In cases of Gilbert’s Syndrome, resulting in stable levels of total bilirubin greater than ULN, the medical monitor can determine if a protocol exception can be made.
13. Renal impairment sufficient to affect patient safety, or eGFR < 30 mL/min (calculated using the Cockcroft-Gault formula or Pediatric GFR calculator or Bedside Schwartz), will be excluded from study entry or will be discontinued if the criterion is met post baseline. Cases of temporary renal insufficiency should be discussed with the medical monitor to determine the participant’s study continuation.
14. Exposed to any other investigational drug or investigational device within 30 days or fewer than 5 half-lives prior to the screening visit. For therapies in which half-life cannot be readily established, the Sponsor’s Medical Monitor should be consulted.
15. Unwillingness to avoid excessive alcohol use throughout the study.
16. Have active suicidal plan/intent, active suicidal thoughts or a suicide attempt in the past 6 months.
17. Known sensitivity or allergy to any component in the IP(s), progesterone, or other related steroid compounds.
18. Participants deprived of their liberty by a judicial or administrative decision, or for psychiatric treatment, or participants admitted to a health or social services facility for purposes other than research.
19.Participants receiving traditional Chinese medicine therapies within the prior 28 days of the screening. |
Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien zutrifft:
1. Frühere Exposition gegenüber GNX.
2. Schwangerschaft oder Stillzeit.
3. Teilnehmer, die vor dem Screening weniger als 1 Jahr lang Felbamat eingenommen haben.
4. Teilnehmer, die andere CBD-Präparate als Epidiolex einnehmen.
5. Ein positives Ergebnis beim Plasmadrogenscreening auf CBD oder THC bei Besuchstermin 1 (Screening), mit Ausnahme von Ergebnissen, die sich vollständig durch Epidiolex erklären lassen, das vom Prüfarzt verschrieben und verwaltet wird.
6. Die gleichzeitige Einnahme von ACTH, Prednison oder anderen Glukokortikoiden ist nicht erlaubt, ebenso wenig wie die Einnahme von starken CYP3A4-Induktoren, Rifampin und Johanniskraut.
Teilnehmer, die ACTH, Prednison oder andere systemisch (nicht inhalativ oder topisch) verabreichte Steroide einnehmen, sollten das Präparat > 28 Tage vor dem Screening absetzen.
Rifampin und Johanniskraut müssen mindestens 28 Tage vor Besuchstermin 2, dem Beginn der Studie, abgesetzt werden.
Hinweis:
a. Die gleichzeitige Verwendung von intranasalen oder PRN topischen Steroiden für dermatologische Reaktionen und allergische Rhinitis ist während der Studie erlaubt.
b. Dieses Ausschlusskriterium verbietet nicht die Verwendung zugelassener Antiepileptika.
7. Änderungen bei der Einnahme von chronischen Medikamenten innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Screeningtermin. Alle chronischen Begleitmedikamente müssen in ihrer Dosis mindestens 4 Wochen vor dem Screeningtermin relativ stabil sein, es sei denn, es ist etwas anderes angegeben. Geringfügige Dosisanpassungen zur Kontrolle der Verträglichkeit und von Sicherheitsereignissen sind zulässig und sollten mit dem Medical Monitor der Studie abgesprochen werden.
8. Teilnehmer, bei denen während der Studie ein epilepsiechirurgischer Eingriff geplant ist oder die sich innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening einem epilepsiechirurgischen Eingriff unterzogen haben.
9. Eine aktive ZNS-Infektion, eine demyelinisierende Erkrankung, eine degenerative neurologische Erkrankung oder eine ZNS-Erkrankung, die gemäß der Bildgebung des Gehirns (MRT) als fortschreitend gilt. Dies schließt ein Tumorwachstum ein, das nach Ansicht des Prüfarztes die Kontrolle von Krampfanfällen des primären Endpunkts beeinträchtigen könnte.
10. Jegliche Erkrankungen oder Zustände (medizinisch oder chirurgisch; außer TSC) zum Zeitpunkt des Screeningtermins, die das hämatologische, kardiovaskuläre (einschließlich jeglicher kardialer Leitungsstörungen), pulmonale, renale, gastrointestinale oder hepatische System beeinträchtigen könnten; oder andere Zustände, die die Absorption, die Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Prüfpräparats beeinträchtigen könnten oder den Teilnehmer einem erhöhten Risiko aussetzen oder die Bewertung der Sicherheit/Wirksamkeit beeinträchtigen würden. Dies kann jede Erkrankung in den letzten 4 Wochen einschließen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Krampfanfallshäufigkeit beeinflussen könnte.
11. Hepatische Beeinträchtigung, die die Sicherheit des Patienten beeinträchtigt, oder ein AST/SGOT oder ALT/SGPT > 3 × die ONG beim Screening oder bei der Erstuntersuchung und bestätigt durch einen Wiederholungstest.
12. Beeinträchtigung der Gallenfunktion, die die Sicherheit des Patienten beeinträchtigt, oder ein Gesamt-Bilirubin-Wert von > 1,5 × ONG beim Screening oder beim Baseline-Besuch und bestätigt durch einen Wiederholungstest. In Fällen des Gilbert-Syndroms, die zu stabilen Gesamtbilirubinwerten über der ONG führen, kann der Medical Monitor entscheiden, ob eine Ausnahme vom Prüfplan gemacht werden kann.
13. Nierenfunktionsstörungen, die die Patientensicherheit beeinträchtigen, oder eine eGFR < 30 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel oder dem Pediatric GFR Calculator oder Bedside Schwartz), werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen oder oder aus der Studie genommen, wenn das Kriterium nach Baseline erfüllt ist (Levey et al, 2006). Fälle von vorübergehender Niereninsuffizienz sollten mit dem Medical Monitor besprochen werden, um zu entscheiden, ob der Teilnehmer die Studie fortsetzen kann.
14. Exposition gegenüber einem anderen Prüfprodukt oder Prüfgerät innerhalb von 30 Tagen oder weniger als 5 Halbwertszeiten vor dem Screeningtermin. Bei Therapien, bei denen die Halbwertszeit nicht ohne weiteres bestimmt werden kann, sollte der Medical Monitor des Sponsors konsultiert werden.
15. Unwilligkeit, während der Studie übermäßigen Alkoholkonsum zu vermeiden.
16. Aktive Suizidpläne/-absichten, aktive Suizidgedanken oder ein Suizidversuch in den letzten 6 Monaten.
17. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoints are:
1) The percentage change from baseline in 28-day primary endpoint seizure frequency during the double-blind phase.
2) Percentage change from baseline in 28-days primary endpoints seizure frequency during the maintenance. For FDA, this will be the secondary efficacy endpoint. |
Die primären Wirksamkeitsendpunkte sind:
1) Die prozentuale Veränderung der 28-tägigen primären Endpunkt-Anfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert während der Doppelblindphase.
2) Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in 28-tägigen primären Endpunkten der Anfallshäufigkeit während der Erhaltungstherapie. Für die FDA wird dies der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt sein. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study consists of a 4-week prospective baseline phase, defined as the first 28 days following screening, followed by a double-blind phase consisting of a 4-week titration period and a 12-week maintenance period (FDA). For the EMA, this endpoint will be evaluated over the maintenance period only. |
| Die Studie besteht aus einem 4-wöchigen, prospektiven Baseline-Zeitraum, der gemäß Definition die ersten 28 Tage nach dem Screening umfasst. Daran an schließt sich ein doppelblinder Zeitraum, der einen 4-wöchigen Titrationszeitraum und einen 12-wöchigen Erhaltungszeitraum beinhaltet (FDA). Für die EMA wird dieser Endpunkt nur während der Erhaltungsphase bewertet. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints are:
-Number (%) of participants considered treatment responders during the maintenance period.
- CGI-I at the last scheduled visit in the double-blind phase |
Die wichtigsten sekundären Endpunkte sind:
-Anzahl (%) der Teilnehmer, die während des Erhaltungszeitraums als Ansprecher auf die Behandlung galten.
- CGI-I beim letzten planmäßigen Besuch in der Doppelblindphase |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study consists of a 4-week prospective baseline phase, defined as the first 28 days following screening, followed by a double-blind phase consisting of a 4-week titration period and a 12-week maintenance period. |
| Die Studie besteht aus einem 4-wöchigen, prospektiven Baseline-Zeitraum, der gemäß Definition die ersten 28 Tage nach dem Screening umfasst. Daran an schließt sich ein doppelblinder Zeitraum, der einen 4-wöchigen Titrationszeitraum und einen 12-wöchigen Erhaltungszeitraum beinhaltet. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Israel |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 17 |
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