| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Tuberous Sclerosis Complex (TSC)-related epilepsy |
| Epilepsia relacionada con CET |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Seizures due to Tuberous Sclerosis Complex (TSC) |
| Convulsiones debidas al complejo de esclerosis tuberosa (CET) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10032062 |
| E.1.2 | Term | Other forms of epilepsy, with intractable epilepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety and efficacy of GNX compared to placebo as adjunctive therapy for seizures associated with TSC in children and adults as assessed by the change from baselinea in the frequency of countable major motor and focal seizures (primary endpoint seizures) during the double-blind phase. |
| Evaluar la seguridad y la eficacia de GNX en comparación con el placebo como tratamiento complementario para las crisis epilépticas asociadas al CET en niños y adultos según la evaluación del cambio desde el inicioa en la frecuencia de crisis epilépticas motoras y focales graves (criterio de valoración principal de crisisb) durante la fase doble ciego. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To determine the percentage of change from baseline in 28-day primary endpoint seizure frequency during the maintenance period.
•To assess the change in focal seizure frequency from baseline during the double-blind phase.
•To assess changes in mood, behavior, and quality of life using the following:
oADAMS
oPeds-QL-FIM
oSF-36
oELDQOL
•To assess overall clinical outcome using the CGI-I scores by the clinician and the parent/caregiver.
•To evaluate the changes in seizure intensity and duration using the CGI-CSID. |
- Determinar el porcentaje de cambio desde el inicio en la frecuencia de las crisis del criterio de valoración principal de 28 días durante el periodo de mantenimiento.
- Evaluar el cambio en la frecuencia de las crisis focales desde el inicioa durante la fase doble ciego.
- Evaluar los cambios en el estado de ánimo, el comportamiento y la calidad de vida mediante lo siguiente:
o ADAMS
o Peds-QL-FIM
o SF-36
o ELDQOL
- Evaluar el resultado clínico general utilizando las puntuaciones de CGI-I por parte del médico y el progenitor/cuidador.
- Evaluar los cambios en la intensidad y la duración de las crisis utilizando la CGI-CSID. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Clinical or mutational diagnosis of TSC consistent with:
a. Molecular confirmation of a pathogenic mutation (TSC1 or TSC2). The PI or designee must review the results of the genetic analysis and confirm that the causal relationship to the epilepsy syndrome is likely.
OR
b. Clinical diagnosis of definite TSC which includes 2 major features or 1 major feature with ≥ 2 minor features. (For more details please refere to the protocol). The investigator must document which of the features (major or minor) fulfill the clinical diagnostic criteria.
2. Male or female participants aged 1 through 65 years, inclusive.
3. Participant/parent or LAR willing to give written informed consent/assent, after being properly informed of the nature and risks of the study and prior to engaging in any study related procedures.
4. Assent for participants over 7 years of age should be obtained if appropriate.
5. Failure to control seizures despite appropriate trial of 2 or more AEDs at therapeutic doses and for adequate duration of treatment per PI judgment.
6. Participants should be on a stable regimen of AEDs (including moderate or strong inducer or inhibitor anti-seizure medications eg, carbamazepine, phenytoin, etc.) at therapeutic doses for ≥ 28 days prior to the screening visit, and without a foreseeable change in dosing for the duration of the study. (Note: Minor dose adjustment to address tolerability and safety events may be allowed on case-by-case basis and it should be discussed with the study medical monitor.)
7. A history of at least 8 countable seizures per month in the 2 months prior to screening with no more than 1 seizure free week in each month.
8. Have an average of at least 2 primary endpoint seizures per week in the 28 days following the screening visit. The primary endpoint seizure types are defined as the following:
a. focal motor seizures without impairment of consciousness or awareness
b. focal seizures with impairment of consciousness or awareness with motor features
c. focal seizures evolving to bilateral, tonic-clonic seizures
d. generalized motor seizures including tonic-clonic, bilateral tonic, bilateral clonic, or atonic/drop seizures.
Seizures that do not count towards the primary endpoint include:
a. Focal aware seizures without motor features
b. Focal and generalized nonmotor seizures (eg, absence or focal nonmotor seizures with or without impairment of awareness)
c. Infantile or epileptic spasms
d. Myoclonic seizures.
9. Participants with surgically implanted VNS will be allowed to enter the study provided that all of the following conditions are met:
a. The VNS has been in place for ≥ 1 year prior to the screening visit.
b. The settings must have remained constant for 3 months prior to the screening visit and are expected to remain constant throughout the study.
c. The battery is expected to last for the duration of the study.
10. Parent/caregiver or the participant, as appropriate, is able and willing to maintain an accurate and complete daily seizure eDiary for the duration of the study.
11. Able and willing to take IP (suspension) as directed with food TID.
12. Sexually active WOCBP must be using a medically acceptable method of birth control and have a negative quantitative serum β-HCG test ollected at the initial screening visit. Childbearing potential is defined as a female who is biologically capable of becoming pregnant. A medically acceptable method of birth control includes intrauterine devices in place for 1 month prior to the screening visit, surgical sterilization, or adequate double barrier methods (eg, diaphragm or condom and foam). An oral contraceptive alone is not considered adequate for the purpose of this study. Use of oral contraceptives in combination with another method (eg, a spermicidal cream) is acceptable. In participants who are not sexually active, abstinence is an acceptable method of birth control.
13. Male participants must agree to take all necessary measures to avoid causing pregnancy in their sexual partners during the study and for 30 days after the last dose of IP. Medically acceptable contraceptives include surgical sterilization (such as a vasectomy) and a condom used with a spermicidal gel or foam. |
1. Diagnóstico clínico o mutacional de completo de esclerosis tuberosa (CET) congruente con:
a. Confirmación molecular de una mutación patógena (TSC1 o TSC2). El IP o la persona designada debe revisar los resultados del análisis genético y confirmar que la relación causal con el síndrome epiléptico es probable.
o
b. Diagnóstico clínico de CET claro que incluye 2 características principales o 1 característica principal con ≥2 características menores. (Para más detalles, consulte el protocolo) El investigador debe documentar cuáles de las características (principales o menores) cumplen los criterios de diagnóstico clínico.
2. Participantes de sexo masculino o femenino de 1 a 65 años de edad, ambos inclusive.
3. Participante/progenitor o representante legal que está dispuesto a dar su consentimiento/asentimiento informado por escrito, después de haber sido debidamente informado de la naturaleza y los riesgos del estudio y antes de participar en cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
4. Debe obtenerse el asentimiento de los participantes mayores de 7 años, si procede.
5. Incapacidad para controlar las crisis convulsivas a pesar de haberse probado adecuadamente 2 o más fármacos antiepilépticos (FAE) a dosis terapéuticas y con una duración del tratamiento adecuada según el criterio del IP.
6. Los participantes deben estar bajo una pauta estable de FAE (incluidos los inductores o inhibidores moderados o potentes de las crisis convulsivas, p. ej., carbamazepina, fenitoína, etc.) a dosis terapéuticas durante ≥28 días antes de la visita de selección, y sin un cambio previsible en la dosis durante el estudio. (Nota: puede permitirse un ajuste menor de la dosis caso por caso para tratar acontecimientos de tolerabilidad y seguridad y se debe comentar con el supervisor médico del estudio).
7. Antecedentes de al menos 8 crisis convulsivas contables por mes en los 2 meses anteriores a la selección con no más de 1 semana sin crisis en cada mes.
8. Tener una media de al menos 2 crisis convulsivas del criterio de valoración principal por semana en los 28 días posteriores a la visita de selección.
Los tipos de crisis convulsivas del criterio de valoración principal se definen como sigue:
a. Crisis focales motoras sin alteración de la consciencia
b. Crisis focales con alteración de la consciencia o consciencia con características motoras
c. Crisis focales que evolucionan a crisis tónico-clónicas bilaterales
d. Crisis motoras generalizadas, incluidas crisis tónico-clónicas, tónicas bilaterales, clónicas bilaterales o atónicas/de caída.
Las crisis convulsivas que no cuentan para el criterio de valoración principal incluyen:
a. Crisis focales sin alteración de la consciencia, sin características motoras
b. Crisis no motoras focales y generalizadas (p. ej., crisis no motoras focales o de ausencia con o sin alteración de la consciencia)
c. Espasmos infantiles o epilépticos
d. Crisis mioclónicas.
9. Los participantes con un estimulador del nervio vago (ENV) implantado quirúrgicamente podrán entrar en el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
a. El ENV se ha implantado ≥1 año antes de la visita de selección.
b. La configuración debe haber permanecido constante durante 3 meses antes de la visita de selección y se espera que permanezca constante durante todo el estudio.
c. Se espera que la batería dure todo el estudio.
10. El progenitor/cuidador o el participante, según corresponda, es capaz y está dispuesto a mantener diariamente un diario electrónico de crisis preciso y completo durante todo el estudio.
11. Capaz y dispuesto a tomar el producto en investigación (PEI) (suspensión) según las indicaciones con alimentos tres veces al día.
12. Las mujeres en edad fértil sexualmente activas deben estar utilizando un método anticonceptivo médicamente aceptable y tener una prueba cuantitativa negativa de β-HCG en suero en la visita inicial de selección. La capacidad de concebir se define como una mujer biológicamente capaz de quedarse embarazada. Un método anticonceptivo médicamente aceptable incluye dispositivos intrauterinos implantados durante 1 mes antes de la visita de selección, esterilización quirúrgica o métodos de doble barrera adecuados (p. ej., diafragma o preservativo y espuma). Un anticonceptivo oral solo no se considera adecuado para el propósito de este estudio. El uso de anticonceptivos orales en combinación con otro método (p. ej., una crema espermicida) es aceptable. En los participantes que no son sexualmente activos, la abstinencia es un método anticonceptivo aceptable.
13. Los participantes masculinos deben aceptar tomar todas las medidas necesarias para evitar un embarazo en sus parejas sexuales durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis del PEI. Los anticonceptivos médicamente aceptables incluyen la esterilización quirúrgica (como una vasectomía) y un preservativo utilizado con un gel o espuma espermicida. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
1. Previous exposure to GNX.
2. Pregnant or breastfeeding.
3. Participants who have been taking felbamate for less than 1 year prior to screening.
4. Participants taking CBD preparations other than Epidiolex.
5. A positive result on plasma drug screen for CBD or THC at Visit 1 (screening), with the exception of results that are fully explained by Epidiolex, which is being prescribed and managed by the investigator.
6. Concurrent use of ACTH, prednisone or other glucocorticoid is not permitted, nor use of the strong inducers of CYP3A4, rifampin and St John’s Wort. Participants on ACTH, prednisone, or other systemically (non-inhaled or topical) administered steroids should be off the product > 28 days prior to screening. Rifampin and St John’s Wort must be discontinued at least 28 days before Visit 2, study drug initiation.
Note:
a. Use of concomitant intranasal or PRN topical steroids for dermatologic reactions and allergic rhinitis are allowed during the study.
b. This exclusion criterion does not prohibit the use of approved AEDs
7. Changes in any chronic medications within the 4 weeks prior to the screening visit. All chronic concomitant medications must be relatively stable in dose for at least 4 weeks prior to the screening visit unless otherwise noted. Small dose adjustment to manage tolerability and safety events is permitted and should be discussed with the study medical monitor.
8. Participants who have epilepsy surgery planned during the study or who have undergone surgery for epilepsy within the 6 months prior to screening.
9. An active CNS infection, demyelinating disease, degenerative neurological disease, or CNS disease deemed progressive as evaluated by brain imaging (MRI). This includes tumor growth which in the opinion of the investigator could affect primary endpoint seizure control.
10. Any disease or condition (medical or surgical; other than TSC) at the screening visit that might compromise the hematologic, cardiovascular (including any cardiac conduction defect), pulmonary, renal, gastrointestinal, or hepatic systems; or other conditions that might interfere with the absorption, distribution, metabolism, or excretion of the IP, or would place the participant at increased risk or interfere with the assessment of safety/efficacy. This may include any illness in the past 4 weeks which in the opinion of the investigator may affect seizure frequency.
11. Hepatic impairment sufficient to affect patient safety, or an AST/SGOT or ALT/SGPT > 3 × the ULN at screening or baseline visits and confirmed by a repeat test.
12. Biliary impairment sufficient to affect patient safety, or total bilirubin levels > 1.5 × ULN at screening or baseline visit and confirmed by a repeat test. In cases of Gilbert’s Syndrome, resulting in stable levels of total bilirubin greater than ULN, the medical monitor can determine if a protocol exception can be made.
13. Renal impairment sufficient to affect patient safety, or eGFR < 30 mL/min (calculated using the Cockcroft-Gault formula or Pediatric GFR calculator or Bedside Schwartz), will be excluded from study entry or will be discontinued if the criterion is met post baseline. Cases of temporary renal insufficiency should be discussed with the medical monitor to determine the participant’s study continuation.
14. Exposed to any other investigational drug or investigational device within 30 days or fewer than 5 half-lives prior to the screening visit. For therapies in which half-life cannot be readily established, the Sponsor’s Medical Monitor should be consulted.
15. Unwillingness to avoid excessive alcohol use throughout the study.
16. Have active suicidal plan/intent, active suicidal thoughts or a suicide attempt in the past 6 months.
17. Known sensitivity or allergy to any component in the IP(s), progesterone, or other related steroid compounds. |
Los participantes quedan excluidos del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de
exclusión:
1. Exposición previa a GNX.
2. Estar embarazada o en periodo de lactancia.
3. Participantes que hayan estado tomando felbamato durante menos de 1 año antes de la selección.
4. Participantes que toman preparados de cannabidiol (CBD) distintos a Epidiolex.
5. Un resultado positivo de CBD o tetrahidrocannabinol (THC) en la detección de fármacos en plasma en la visita 1 (selección), a excepción de los resultados que se deban completamente a Epidiolex, que el investigador prescribe y administra.
6. No se permite el uso simultáneo de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), prednisona u otro glucocorticoide, ni el uso de inductores potentes de CYP3A4, rifampicina y hierba de San Juan.
Los participantes que tomen ACTH, prednisona u otros esteroides administrados sistémicamente (no inhalados o tópicos) deben dejar de tomar el producto >28 días antes de la selección.
La rifampicina y la hierba de San Juan deben interrumpirse al menos 28 días antes de la visita 2, inicio del fármaco del estudio.
Nota:
a. Se permite el uso concomitante de esteroides intranasales o tópicos según sea necesario para las reacciones dermatológicas y la rinitis alérgica durante el estudio.
b. Este criterio de exclusión no prohíbe el uso de FAE aprobados.
7. Cambios en cualquier medicamento crónico en las 4 semanas anteriores a la visita de selección. Todos los medicamentos concomitantes crónicos deben tener dosis relativamente estables durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección, a menos que se indique lo contrario. Se permite un pequeño ajuste de la dosis para tratar acontecimientos de tolerabilidad y seguridad, lo que debe comentarse con el supervisor médico del estudio.
8. Participantes que tengan prevista una intervención quirúrgica para la epilepsia durante el estudio o que la hayan realizado en los 6 meses anteriores a la selección.
9. Infección activa del sistema nervioso central (SNC), enfermedad desmielinizante, enfermedad neurológica degenerativa o enfermedad del SNC que se considera progresiva según la evaluación mediante imágenes cerebrales (RM). Esto incluye crecimiento tumoral que, en opinión del investigador, pueda afectar al control de las crisis del criterio de valoración principal.
10. Cualquier enfermedad o afección (médica o quirúrgica; distinta del CET) en la visita de selección que pueda comprometer el sistema hematológico, cardiovascular (incluido cualquier defecto de conducción cardíaca), pulmonar, renal, gastrointestinal o hepático; u otras afecciones que puedan interferir con la absorción, distribución, metabolismo o eliminación del PEI, o que puedan poner al participante en un mayor riesgo o interferir con la
evaluación de la seguridad/eficacia. Esto puede incluir cualquier enfermedad en las últimas 4 semanas que, en opinión del investigador, pueda afectar a la frecuencia de las crisis.
11. Insuficiencia hepática suficiente como para afectar la seguridad del paciente, o un resultado de AST/SGOT o ALT/SGPT >3 × el LSN en las visitas de selección o inicial y confirmado por una repetición de la prueba.
12. Insuficiencia biliar suficiente como para afectar la seguridad del paciente o niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN en la visita de selección o inicial y confirmado mediante una repetición de la prueba. En casos de síndrome de Gilbert, que da lugar a niveles estables de bilirrubina total superiores al LSN, el supervisor médico puede determinar si se puede hacer una excepción al protocolo.
13. Insuficiencia renal suficiente como para afectar la seguridad del paciente, o TFGe <30 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o la calculadora pediátrica de TFG o la calculadora de Schwartz “Bedside”) se excluirán de entrar en el estudio o se interrumpirán si el criterio se cumple después del inicio (Levey et al, 2006). Los casos de insuficiencia renal temporal deben comentarse con el supervisor médico para determinar la
continuación del participante en el estudio.
14. Expuesto a cualquier otro fármaco o dispositivo en investigación en un plazo de 30 días o menos de 5 semividas antes de la visita de selección. Para los tratamientos en los que no se pueda establecer fácilmente la semivida, se debe consultar al supervisor médico del promotor.
15. No estar dispuesto a evitar el consumo excesivo de alcohol durante todo el estudio.
16. Tener un plan/intención suicida activo, pensamientos suicidas activos o un intento de suicidio en los últimos 6 meses.
17. Sensibilidad o alergia conocida a cualquier componente del/de los PEI, la progesterona u otros compuestos de esteroides relacionados. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the percentage change from baseline in 28-day primary endpoint seizure frequency during the double-blind phase. |
| El criterio de valoración principal de la eficacia es el cambio porcentual desde el inicio en la frecuencia de las crisis del criterio de valoración principal de 28 días durante la fase doble ciego. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study consists of a 4-week prospective baseline phase, defined as the first 28 days following screening, followed by a double-blind phase consisting of a 4-week titration period and a 12-week maintenance period. |
| El estudio consta de una fase inicial prospectiva de 4 semanas, definida como los primeros 28 días después de la selección, seguida de una fase doble ciego que consta de un periodo de ajuste posológico de 4 semanas y un periodo de mantenimiento de 12 semanas. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints are:
- Percentage change from baseline in 28-day primary endpoint seizure frequency during the maintenance period.
- Number (%) of participants considered treatment responders during the double-blind phase.
- Number (%) of participants considered treatment responders during the maintenance phase.
- CGI-I at the last scheduled visit in the double-blind phase. |
Los criterios de valoración secundarios son:
- Cambio porcentual desde el inicio en la frecuencia de las crisis del criterio de valoración principal de 28 días durante el periodo de mantenimiento.
- Número (%) de participantes considerados con respuesta al tratamientoc durante la fase doble ciego.
- Número (%) de participantes considerados con respuesta al tratamientoc durante la fase de mantenimiento.
- CGI-I en la última visita programada en la fase doble ciego. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study consists of a 4-week prospective baseline phase, defined as the first 28 days following screening, followed by a double-blind phase consisting of a 4-week titration period and a 12-week maintenance period. |
| El estudio consta de una fase inicial prospectiva de 4 semanas, definida como los primeros 28 días después de la selección, seguida de una fase doble ciego que consta de un periodo de ajuste posológico de 4 semanas y un periodo de mantenimiento de 12 semanas. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 17 |
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