| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Tuberous Sclerosis Complex (TSC)-related epilepsy |
| Epilessia correlata a TSC |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Seizures due to Tuberous Sclerosis Complex (TSC) |
| Convulsioni dovute al complesso della sclerosi tuberosa (TSC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10032062 |
| E.1.2 | Term | Other forms of epilepsy, with intractable epilepsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety and efficacy of GNX compared to placebo as adjunctive therapy for seizures associated with TSC in children and adults as assessed by the change from baselinea in the frequency of countable major motor and focal seizures (primary endpoint seizures) during the double-blind phase. |
| Valutare la sicurezza e l’efficacia di GNX rispetto al placebo come terapia aggiuntiva per le crisi convulsive associate a TSC in bambini/e e adulti/e, valutate in base alla variazione rispetto al basalea nella frequenza delle crisi convulsive motorie e focali maggiori enumerabili (crisi convulsive dell’endpoint primariob) durante la fase in doppio cieco. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To determine the percentage of change from baseline in 28-day primary endpoint seizure frequency during the maintenance period.
•To assess the change in focal seizure frequency from baseline during the double-blind phase.
•To assess changes in mood, behavior, and quality of life using the following:
oADAMS
oPeds-QL-FIM
oSF-36
oELDQOL
•To assess overall clinical outcome using the CGI-I scores by the clinician and the parent/caregiver.
•To evaluate the changes in seizure intensity and duration using the CGI-CSID. |
• Determinare la percentuale di variazione rispetto al basale nella frequenza delle crisi convulsive dell’endpoint primario di 28 giorni durante il periodo di mantenimento.
• Valutare la variazione nella frequenza delle crisi convulsive focali rispetto al basalea durante la fase in doppio cieco.
• Valutare i cambiamenti di umore, comportamento e qualità della vita utilizzando i seguenti metodi:
o ADAMS
o Peds-QL-FIM
o SF-36
o ELDQOL
• Valutare l’esito clinico complessivo utilizzando i punteggi CGI-I da parte del medico e del genitore/caregiver.
• Valutare le variazioni dell’intensità e della durata delle crisi convulsive utilizzando il CGI-CSID. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Clinical or mutational diagnosis of TSC consistent with:
a. Molecular confirmation of a pathogenic mutation (TSC1 or TSC2) reviewed by the PI or designee.
OR
b. Clinical diagnosis of definite TSC which includes 2 major features or 1 major feature with = 2 minor features documented by the PI or designee.
2. Male or female participants aged 1 through 65 years, inclusive.
3. Participant/parent or LAR willing to give written informed consent/assent, after being properly informedand prior to engaging in any study related procedures.
4. Assent for participants over 7 years of age should be obtained.
5. Failure to control seizures despite appropriate trial of 2 or more AEDs at therapeutic doses and for adequate duration of treatment per PI judgment.
6. Participants should be on a stable regimen of AEDs (including moderate or strong inducer or inhibitor anti-seizure medications at therapeutic doses for = 28 days prior to the screening visit, and without a foreseeable change in dosing for the duration of the study. (Note: Minor dose adjustment to address tolerability and safety events may be allowed on case-by-case basis)
7. A history of at least 8 countable seizures per month in the 2 months prior to screening with no more than 1 seizure free week in each month.
8. Have an average of at least 2 primary endpoint seizures per week in the 28 days following the screening visit. The primary endpoint seizure types are defined as the following:
a. focal motor seizures without impairment of consciousness or awareness
b. focal seizures with impairment of consciousness or awareness with motor features. focal seizures evolving to bilateral, tonic-clonic seizuresd. generalized motor seizures including tonic-clonic, bilateral tonic, bilateral clonic, or atonic/drop seizures.
Seizures that do not count towards the primary endpoint include:
a. Focal aware seizures without motor features
b. Focal and generalized nonmotor seizures (eg, absence or focal nonmotor seizures with or without impairment of awareness)
c. Infantile or epileptic spasms
d. Myoclonic seizures.
9. Participants with surgically implanted VNS will be allowed to enter the study provided that all of the following conditions are met:
a. The VNS has been in place for = 1 year prior to the screening visit.
b. The settings must have remained constant for 3 months prior to the screening visit and are expected to remain constant throughout the study.
c. The battery is expected to last for the duration of the study.
10. Parent/caregiver or the participant, as appropriate, is able and willing to maintain an accurate and complete daily seizure eDiary for the duration of the study.
11. Able and willing to take IP (suspension) as directed with food TID.
12. Sexually active WOCBP must be using a medically acceptable method of birth control and have a negative quantitative serum ß-HCG test collected at the initial screening visit. A medically acceptable method of birth control includes intrauterine devices in place for 1 month prior to the screening visit, surgical sterilization, or adequate double barrier methods 13. Male participants must agree to take all necessary measures to avoid causing pregnancy in their sexual partners during the study and for 30 days after the last dose of IP. Medically acceptable contraceptives include surgical sterilization (such as a vasectomy) and a condom used with a spermicidal gel or foam. |
1.Diagnosi clinica o mutazionale di TSC coerente con:
a.Conferma molecolare di una mutazione patogena in TSC1 o TSC2 esaminata dallo sperimentatore principale o un suo incaricato
OPPURE
b.Diagnosi clinica di TSC definito che include 2 caratteristiche principali o1 caratteristica principale con =2 caratteristiche minori documentati dallo . (sperimentatore on un suo incaricato
2.Partecipanti maschile o femminile compresa tra 1 e 65 anni,compresi
3.Partecipante/genitore o rappresentante legale autorizzato è disposto/a a fornire il consenso/assenso informato scritto, dopo essere stato/a adeguatamente informato/a e prima di intraprendere eventuali procedure correlate allo studio
4.è necessario ottenere l'assenso per i/le partecipanti di età superiore a 7 anni
5.Mancato controllo delle crisi convulsive nonostante l'appropriata sperimentazione di 2 o più AED a dosi terapeutiche e per una durata adeguata del trattamento in base al giudizio dello sperimentatore principale.
6.Partecipanti devono seguire un regime stabile di AED (compresi farmaci anticonvulsivanti inibitori o induttori moderati o fortia dosi terapeutiche per =28 giorni prima della visita di screening e senza una variazione prevedibile del dosaggio per tutta la durata dello studio. (Nota:un aggiustamento minore della dose per affrontare gli eventi di tollerabilità e sicurezza può essere consentito caso per caso)
7.Anamnesi di almeno 8 crisi convulsive conteggiabili al mese nei 2 mesi precedenti lo screening con non più di 1 settimana senza crisi convulsivein ogni mese.
8.Avere una media di almeno 2 crisi epilettiche dell'endpoint primario alla settimana nei 28 giorni successivi alla visita di screening. I tipi di crisi convulsive dell'endpoint primario sono definiti come segue:
a.focali motorie senza compromissione della coscienza o della consapevolezza
b.focali con compromissione della coscienza o consapevolezza con caratteristiche motoriec.focali che si trasformano in crisi convulsive tonico-cloniche bilateralid.motorie generalizzate, comprese crisi convulsive tonico-cloniche, toniche bilaterali, cloniche bilaterali o atoniche/con caduta
Le crisi convulsive che non contano per l'endpoint primario includono:
a.focali consapevoli senza caratteristiche motorie
b.focali e non motorie generalizzate (per es., crisi convulsive non motorie focali o di assenza con o senza compromissione della consapevolezza)
c.Spasmi infantili o epiletticid.Crisi convulsive miocloniche
9.partecipanti con stimolatore del nervo vago (VNS) impiantato chirurgicamente potranno accedere allo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:a.Il VNS è impiantato da =1 anno prima della visita di screening.b.Le impostazioni devono essere rimaste costanti per 3 mesi prima della visita di screening e si prevede che rimangano costanti per tutta la durata dello studio.c.Si prevede che la batteria duri per tutta la durata dello studio
10.Il genitore/caregiver o il/la partecipante, a seconda dei casi, è in grado e disposto/a a mantenere un Diario elettronico giornaliero delle crisi convulsive accurato e completo per tutta la durata dello studio
11.In grado e disposto/a ad assumere l'IP (sospensione) come indicato durante i pasti tre volte al giorno (TID)
12.Le donne in età fertile (WOCBP) sessualmente attive devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico e presentare un test ß-HCG sierico quantitativo negativo alla visita di screening iniziale.Un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico include dispositivi intrauterini in sede per 1 mese prima della visita di screening, sterilizzazione chirurgica o metodi a doppia barriera adeguati13.I partecipanti di sesso maschile devono accettare di adottare tutte le misure necessarie per evitare di causare una gravidanza nelle loro partner sessuali durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose dell'IP. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous exposure to GNX
2. Pregnant or breastfeeding
3. Participants who have been taking felbamate for less than 1 year prior to screening
4. Participants taking CBD preparations other than Epidiolex
5. A positive result on plasma drug screen for CBD or THC at Visit 1 (screening), with the exception of results that are fully explained by Epidiolex, which is being prescribed and managed by the investigator
6. Concurrent use of ACTH, prednisone or other glucocorticoid is not permitted, nor use of the strong inducers of CYP3A4, rifampin and St John's Wort. Participants on ACTH, prednisone, or other systemically (non-inhaled or topical) administered steroids should be off the product > 28 days prior to screening. Rifampin and St John's Wort must be discontinued at least 28 days before Visit 2, study drug initiation.
7. Changes in any chronic medications within the 4 weeks prior to the screening visit.
8. Participants who have epilepsy surgery planned during the study or who have undergone surgery for epilepsy within the 6 months prior to screening.
9. An active CNS infection, demyelinating disease, degenerative neurological disease, or CNS disease deemed progressive as evaluated by brain imaging (MRI). This includes tumor growth which in the opinion of the investigator could affect primary endpoint seizure control.
10. Any disease or condition (medical or surgical; other than TSC) at the screening visit that might compromise the hematologic, cardiovascular (including any cardiac conduction defect), pulmonary, renal, gastrointestinal, or hepatic systems; or other conditions that might interfere with the absorption, distribution, metabolism, or excretion of the IP, or would place the participant at increased risk or interfere with the assessment of safety/efficacy.
11. Hepatic impairment sufficient to affect patient safety, or an AST/SGOT or ALT/SGPT > 3 × the ULN at screening or baseline visits and confirmed by a repeat test.
12. Biliary impairment sufficient to affect patient safety, or total bilirubin levels > 1.5 × ULN at screening or baseline visit and confirmed by a repeat test.
13. Renal impairment sufficient to affect patient safety, or eGFR < 30 mL/min, will be excluded from study entry or will be discontinued if the criterion is met post baseline.
14. Exposed to any other investigational drug or investigational device within 30 days or fewer than 5 half-lives prior to the screening visit.
15. Unwillingness to avoid excessive alcohol use throughout the study.
16. Have active suicidal plan/intent, active suicidal thoughts or a suicide attempt in the past 6 months.
17. Known sensitivity or allergy to any component in the IP(s), progesterone, or other related steroid compounds. |
1.Precedente esposizione a GNX
2.Gravidanza o allattamento
3.Partecipanti che hanno assunto felbamato per meno di 1 anno prima dello screening
4.Partecipanti che assumono preparazioni di CBD diverse da Epidiolex.
5.Un risultato positivo allo screening tossicologico plasmatico per CBD oTHC alla Visita 1 (screening), a eccezione dei risultati che sono completamente spiegati da Epidiolex, che è prescritto e gestito dallo sperimentatore
6.Non è consentito l'uso concomitante di ormone adrenocorticotropo (ACTH), prednisone o altri glucocorticoidi, né l'uso di forti induttori di CYP3A4, rifampicina e iperico.I/Le partecipanti in terapia con ACTH, prednisone o altri steroidi somministrati per via sistemica (non inalati o topici) devono non assumere il prodotto >28 giorni prima dello screening.Rifampicina e iperico devono essere interrotti almeno 28 giorni prima della Visita 2, inizio del farmaco in studio
7.Variazioni in eventuali farmaci cronici nelle 4 settimane precedenti la visita di screening.
8.Partecipanti con intervento chirurgico per l'epilessia programmato durante lo studio o sottoposti/e a intervento chirurgico per l'epilessia nei 6 mesi precedenti lo screening
9.Infezione attiva del SNC, malattia demielinizzante, malattia neurologica degenerativa o malattia del SNC ritenuta progressiva in basealla valutazione mediante diagnostica per immagini (RM) cerebrale. Ciò include la crescita del tumore che, nell'opinione dello sperimentatore, potrebbe influire sul controllo delle crisi convulsive dell'endpoint primario
10.Qualsiasi malattia o condizione (medica o chirurgica; diversa da TSC)alla visita di screening che potrebbe compromettere i sistemi ematologico, cardiovascolare (incluso qualsiasi difetto della conduzione cardiaca), polmonare, renale, gastrointestinale o epatico; o altre condizioni che potrebbero interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dell'IP, o che potrebbero esporre il/la partecipante a un rischio maggiore o interferire con la valutazione di sicurezza/efficacia
11.Compromissione epatica sufficiente a influenzare la sicurezza del/la paziente o aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) o alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) >3 × il limite superiore alla norma (ULN) alle visite di screening o basale e confermato da una ripetizione del test
12.Compromissione biliare sufficiente a influenzare la sicurezza del/la paziente o livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN alla visita di screening o basale e confermata da una ripetizione del test
13.I casi di compromissione renale sufficiente a influenzare la sicurezza del/la paziente o VFG stimata (eGFR) <30 ml/min saranno esclusi/e dall'ingresso nello studio o sarannoritirati/e se il criterio è soddisfatto dopo il basale (Levey et al, 2006)
14.Esposizione a qualsiasi altro farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni o meno di 5 emivite prima della visita di screening
15.Riluttanza a evitare un uso eccessivo di alcol per tutta la durata dellostudio.
16. Avere un piano/intento suicidario attivo, pensieri suicidari attivi o untentativo di suicidio negli ultimi 6 mesi
17.Sensibilità o allergia nota a qualsiasi componente dell'IP (o degli IP),progesterone o altri composti steroidei correlati |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the percentage change from baseline in 28-day primary endpoint seizure frequency during the double-blind phase. |
| L’endpoint primario di efficacia è la variazione percentuale rispetto al basale nella frequenza delle crisi convulsive dell’endpoint primario di 28 giorni durante la fase in doppio cieco. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study consists of a 4-week prospective baseline phase, defined as the first 28 days following screening, followed by a double-blind phase consisting of a 4-week titration period and a 12-week maintenance period. |
| Lo studio consiste in una fase basale prospettica di 4 settimane, definita come i primi 28 giorni successivi allo screening, seguita da una fase in doppio cieco costituita da un periodo di titolazione di 4 settimane e un periodo di mantenimento di 12 settimane. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints are:
- Percentage change from baseline in 28-day primary endpoint seizure frequency during the maintenance period.
- Number (%) of participants considered treatment responders during the double-blind phase.
- Number (%) of participants considered treatment responders during the maintenance phase.
- CGI-I at the last scheduled visit in the double-blind phase. |
Principali Endpoint secondari:
• Variazione percentuale rispetto al basalea nella frequenza delle crisi convulsive dell’endpoint primario di 28 giornib durante il periodo di mantenimento.
• Numero (%) di partecipanti considerati/e responder al trattamentoc durante la fase in doppio cieco.
• Numero (%) di partecipanti considerati/e responder al trattamentoc durante la fase di mantenimento.
• CGI-I all’ultima visita programmata nella fase in doppio cieco. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The study consists of a 4-week prospective baseline phase, defined as the first 28 days following screening, followed by a double-blind phase consisting of a 4-week titration period and a 12-week maintenance period. |
| Lo studio consiste in una fase basale prospettica di 4 settimane, definita come i primi 28 giorni successivi allo screening, seguita da una fase in doppio cieco costituita da un periodo di titolazione di 4 settimane e un periodo di mantenimento di 12 settimane. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 17 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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