| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| recurrent/refractory Ewing sarcoma |
| Sarcoma de Ewing recurrente o resistente al tratamiento |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| recurrent/refractory Ewing sarcoma |
| Sarcoma de Ewing recurrente o resistente al tratamiento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10015560 |
| E.1.2 | Term | Ewing's sarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To compare the efficacy of palbociclib in combination with TMZ and IRN vs TMZ and IRN chemotherapy alone in the treatment of children, adolescents, and young adults with recurrent or refractory EWS. |
| - Comparar la eficacia de palbociclib en combinación con TMZ e IRN frente a quimioterapia con TMZ e IRN solos en el tratamiento de niños, adolescentes y adultos jóvenes con SE recurrente o resistente al tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To further compare the efficacy of palbociclib in combination with TMZ and IRN vs TMZ and IRN chemotherapy alone.
- To characterize the toxicity and safety of the combination of TMZ and IRN plus or minus palbociclib.
- To describe the PK of palbociclib, TMZ, and IRN in children, adolescents, and young adults with recurrent or refractory EWS when given in combination.
- To assess the impact of the combination of palbociclib with TMZ and IRN treatment on the quality of life (QoL) of patients with
refractory and recurrent EWS. |
- Comparar en mayor medida la eficacia de palbociclib en combinación con TMZ e IRN frente a quimioterapia con TMZ y IRN en monoterapia.
- Determinar la toxicidad y la seguridad de la combinación de TMZ e IRN más o menos palbociclib.
- Describir la FC de palbociclib, TMZ e IRN en niños, adolescentes y adultos jóvenes con SE recurrente o resistente al tratamiento cuando se administran en combinación.
- Evaluar el efecto del tratamiento de combinación de palbociclib con TMZ e IRN sobre la calidad de vida (CdV) de los pacientes con SE resistente al tratamiento y recurrente. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed relapsed or refractory solid tumor as follows:
• For randomized Phase 2 part: Histologically confirmed Ewing sarcoma at diagnosis or at relapse, with presence of EWSR1-ETS or FUS-ETS rearrangement. Histopathology confirmation of both EWSR1-ETS or FUS-ETS rearrangement partners is required OR availability of formalin fixed paraffin embedded (FFPE) tumor tissue sample for central testing. Patient must have relapsed or have refractory disease and at least evaluable disease in at least one site other than bone marrow that can be followed by imaging.
2. Age ≥2 and <21 years at the time of study entry. Refer to Section 4.3 for reproductive criteria for male and female participants.
3. Lansky performance status ≥50% for patients ≤16 years of age, or Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 or 2 for patients >16 years of age.
4. Adequate bone marrow function.
• Absolute neutrophil count ≥1000/mm3;
• Platelet count ≥100,000/mm3 (transfusion independent, no platelet transfusion in past 7 days prior study entry);
• Hemoglobin ≥8.5 g/dL (transfusion allowed).
5. Adequate renal function: Serum creatinine level based on age/gender must be less than or equal to the following maximum upper limits
6. Adequate liver function, including:
• Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤2.5 × upper limit of normal (ULN) or ≤5 × ULN for age, if attributable to disease involvement of the liver;
• Total bilirubin ≤1.5 × ULN for age, unless the patient has documented Gilbert’s syndrome;
7. Patients enrolled to Phase 1 portion of the study and tumor specific cohorts must have measurable disease as defined by RECIST version 1.1 or modified RANO criteria for CNS disease or INRC for neuroblastoma. Patients with EWS enrolled to Phase 2 portion of the study are eligible with evaluable disease (eg, bone only disease with no soft tissue component).
8. Recovered to CTCAE Grade ≤1, or to baseline, from any non-hematological acute toxicities of prior surgery, chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, differentiation therapy or biologic therapy, with the exception of alopecia.
9. Serum/urine pregnancy test (for all girls ≥8 years of age) negative at screening and at the baseline visit. |
1. Tumor sólido recidivante o resistente confirmado histológicamente de la siguiente manera:
• Para la parte en fase II aleatorizada: Sarcoma de Ewing confirmado histológicamente en el diagnóstico o la recidiva, con presencia de reordenamiento de EWSR1-ETS o FUS-ETS. Se requiere la confirmación histopatológica de ambos pares de reordenamiento EWSR1-ETS o FUS-ETS O la disponibilidad de muestra de tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFIP) para análisis centrales. El paciente debe presentar recidiva de la enfermedad o tener enfermedad resistente al tratamiento y al menos una enfermedad evaluable en al menos un lugar distinto de la médula ósea del que pueda hacerse un seguimiento con pruebas de diagnóstico por la imagen.
2. Edad ≥2 y <21 años en el momento de la incorporación al estudio. Consulte la sección 4.3 para hallar los criterios reproductivos de los participantes de ambos sexos.
3. Estado funcional de Lansky ≥50 % para pacientes ≤16 años de edad, o Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2 para pacientes >16 años de edad.
4. Funcionamiento adecuado de la médula ósea.
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mm3.
- Recuento de plaquetas ≥100 000/mm3 (independiente de transfusiones, sin transfusión de plaquetas en los últimos 7 días antes de la entrada en el estudio).
- Hemoglobina ≥8,5 g/dl (se permite transfusión).
5. Función renal adecuada: El nivel de creatinina sérica en función de la edad/el sexo debe ser inferior o igual a los siguientes límites máximos superiores.
6. Función hepática adecuada, lo que incluye:
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × límite superior de la normalidad (LSN) o ≤5 × LSN para la edad, si es atribuible a la afectación hepática de la enfermedad;
• Bilirrubina total ≤1,5 × LSN para la edad, salvo que el paciente presente síndrome de Gilbert confirmado;
7. Los pacientes inscritos en la parte en fase I del estudio y las cohortes específicas del tumor deben tener enfermedad medible según los criterios RECIST, versión 1.1, o criterios RANO modificados para la enfermedad del SNC o INRC para el neuroblastoma. Los pacientes con SE inscritos en la parte en fase II del estudio son aptos con enfermedad evaluable (p. ej., enfermedad solo ósea sin componente de tejido blando).
8. Recuperado a grado ≤1 según los CTCAE, o al valor inicial, de cualquier toxicidad aguda no hematológica, con la excepción de la alopecia, debida a cirugía, quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, tratamiento de diferenciación o tratamiento biológico previos.
9. Prueba de embarazo en suero/orina (para todas las niñas ≥8 años de edad) negativa en la selección y en la visita inicial. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients with any of the following characteristics/conditions will not be included in the study:
1. Phase 2 portion: prior treatment with a CDK4/6 inhibitor or progression while on treatment with an IRN-containing or TMZ-containing regimen. Patients who have received IRN and/or TMZ and did not progress while on these medications are eligible..
2. Prior intolerability to IRN and/or TMZ, for IRN and TMZ plus/minus palbociclib combinations [...].
3. Use of strong cytochrome P450 (CYP) 3A inhibitors or inducers. Patients who are receiving strong uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 1A1 (UGT1A1) inhibitors within 12 days of Cycle 1 Day 1 (C1D1) are not eligible for the palbociclib with IRN and TMZ combination.
4. Systemic anti-cancer therapy within 2 weeks prior to study entry and 6 weeks for nitrosoureas.
5. Prior irradiation to >50% of the bone marrow (see ATTACHMENTS).
6. Participation in other studies involving investigational drug(s) within 2 weeks or 5 half-lives, whichever is longer, prior to study entry.
7. Major surgery within 4 weeks prior to study entry. Surgical biopsies or central line placement are not considered major surgeries.
8. For IRN and TMZ with/without palbociclib combinations: known or suspected hypersensitivity to palbociclib, IRN and/or TMZ. [...].
9. Patients with known symptomatic brain tumors or brain metastases and require steroids, unless they have been on a stable or on a decreasing steroid dose for >14 days.
10. Patients with previously diagnosed brain metastases are eligible if they have completed their prior treatment and have recovered from the acute effects of radiation therapy or surgery prior to study entry for these metastases for at least 14 days post-radiation and 4 weeks post-surgery and are neurologically stable.
11. Hereditary bone marrow failure disorder.
12. QTc >470 msec.
13. History of clinically significant or uncontrolled cardiac disease, including:
• History of or active congestive heart failure; if patient had congestive heart failure resolve and >1 year from resolution, patient will be considered eligible;
• Clinically significant ventricular arrhythmia (such as ventricular tachycardia, ventricular fibrillation or Torsades de Pointes);
• Diagnosed or suspected congenital or acquired prolonged QT syndrome;
• Need for medications known to prolong the QT interval;
• Uncorrected hypomagnesemia or hypokalemia because of potential effects on the QT interval;
• Left ventricular ejection fraction <50% or shortening fraction <28%.
14. Recent or ongoing clinically significant gastrointestinal disorder that may interfere with absorption of orally administered drugs (eg, gastrectomy).
15. Severe acute or chronic medical or laboratory test abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
16. Investigator site staff members directly involved in the conduct of the study and their family members, site staff members otherwise supervised by the investigator, or patients who are Pfizer employees, including their family members, directly involved in the conduct of the study. |
No se incluirá en el estudio a los pacientes que presenten cualquiera de las siguientes características/patologías:
1. Parte en fase II: tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6 o progresión durante el tratamiento con un IRN o una pauta que contenga TMZ. Son aptos los pacientes que hayan recibido IRN y/o TMZ y no experimentaran progresión mientras recibían estos medicamentos.
2. Intolerancia previa a IRN y/o TMZ, en el caso de las combinaciones de IRN y TMZ más/menos palbociclib .
3. Uso de inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A. Los pacientes que estén recibiendo inhibidores potentes de la uridina difosfato-glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1) en los 12 días anteriores al día 1 del ciclo 1 (D1C1) no son aptos para recibir la combinación de palbociclib con IRN y TMZ. [...] (consulte la sección 5.2.2 para ver la lista de productos).
4. Tratamiento antineoplásico sistémico en las 2 semanas anteriores a la entrada en el estudio y 6 semanas para las nitrosoureas.
5. Irradiación anterior de >50 % de la médula ósea (consulte los ANEXOS).
6. Participación en otros estudios que impliquen el/los fármaco(s) en investigación en las 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, anteriores a la entrada en el estudio.
7. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la entrada en el estudio. Las biopsias quirúrgicas o la colocación de una vía central no se consideran cirugías mayores.
8. Para las combinaciones de IRN y TMZ con/sin palbociclib: hipersensibilidad conocida o sospechada a palbociclib, IRN y/o TMZ. [...].
9. Pacientes con tumores cerebrales o metástasis cerebrales sintomáticos conocidos y que requieren corticoesteroides, a menos que hayan recibido una dosis estable o una dosis de corticoesteroides descendente durante >14 días.
10. Los pacientes con metástasis cerebrales diagnosticadas anteriormente son aptos si han terminado su tratamiento previo y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o cirugía antes de la entrada en el estudio para tratar dichas metástasis durante un mínimo de 14 días después de la radiación y 4 semanas después de la cirugía y están estables desde el punto de vista neurológico.
11. Trastorno de la insuficiencia de la médula ósea hereditario.
12. QTc >470 ms.
13. Antecedentes de cardiopatía clínicamente significativa o no controlada, incluidos:
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva o activa en el momento; si la insuficiencia cardíaca congestiva del paciente se ha resuelto y >1 año desde la resolución, el paciente se considerará apto.
• Arritmia ventricular clínicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de Pointes).
• Diagnóstico o sospecha de síndrome de QT prolongado congénito o adquirido.
• Necesidad de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
• Hipomagnesemia o hipopotasemia no corregidas debido a los posibles efectos sobre el intervalo QT.
• Fracción de eyección ventricular izquierda <50 % o fracción de acortamiento <28 %.
14. Trastorno gastrointestinal clínicamente significativo reciente o en curso que pueda interferir en la absorción de fármacos administrados por vía oral (p. ej., gastrectomía).
15. Afección médica aguda o crónica grave, o anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo asociado a participar en el estudio o a la administración del medicamento en investigación o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, en opinión del investigador, haría inadecuada la entrada del paciente en el estudio.
16. Miembros del personal del centro de investigación que intervengan directamente en la realización del estudio, así como sus familiares, los miembros del personal del centro supervisados por otros motivos por el investigador o pacientes empleados de Pfizer, incluidos sus familiares, que intervengan directamente en la realización del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Event-free survival (EFS) based on investigator assessment. |
| - Supervivencia sin acontecimientos (SSA) basada en la evaluación del investigador. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| time from randomization until first event (ie, progression, recurrence following response, second malignancy or death without progression or recurrence). |
| Tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento (por ej, progresión, recurrencia tras respuesta, cáncer secundario o fallecimiento sin progresión o recurrencia. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Event-free survival (EFS) assessed by an independent review committee.
• Objective response (OR), as assessed by investigator using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
• PET-CT response after cycle 4 compared to objective response on MRI/CT.
• Progression free survival (PFS) based on investigator assessment.
• Overall survival (OS).
• Adverse Events (AEs) as graded by National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse events (CTCAE) version 4.03.
• Pharmacokinetic parameters of palbociclib, TMZ, IRN:
• Palbociclib PK: MD (assuming steady state is achieved) - Css,max, Tmax, AUCss,, Css,trough, and CL/F, as data permit.
• TMZ PK: MD - Css,max, Tmax, AUCss,, Css,trough, and CL/F, as data permit.
• IRN (and active metabolite, SN-38) PK: MD - Css,max, Tmax, AUCss,, Css,trough, and CL/F, as data permit.
• QoL reported by patient at baseline and after 2 and 4 cycles using age-appropriate tools.
• Days of hospitalization. |
• Supervivencia sin acontecimientos (SSA) evaluada por un comité de revisión independiente.
• Respuesta objetiva (RO), evaluada por el investigador mediante los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1.
• Respuesta en TEP-TAC después del ciclo 4 en comparación con la respuesta objetiva en RM/TAC.
• Supervivencia sin progresión (SSP) según la evaluación del investigador.
• Supervivencia global (SG).
• Acontecimientos adversos (AA) clasificados según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, NCI), versión 4.03.
• Parámetros farmacocinéticos de palbociclib, TMZ, IRN:
• FC de palbociclib: DM [dosis de mantenimiento] (suponiendo que se alcance la situación de equilibrio) - Cse,máx, Tmáx, ABC ss,, Cse,mín y CL/F, según lo permitan los datos.
• FC de TMZ: DM - Cse,máx, Tmáx, ABCse, ,, Cse,mín y CL/F, según lo permitan los datos.
• FC de IRN (y metabolito activo, SN-38): DM - Cse,máx, Tmáx, ABCse,, Cse,mín y CL/F, según lo permitan los datos adecuados para su edad.
• Días de hospitalización. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at baseline and after 2 and 4 cycles |
| al inicio y después de 2 y 4 ciclos |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| India |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| United States |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Bulgaria |
| Netherlands |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Hungary |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of trial in all participating countries is defined as the last patient last visit (LPLV). Since patients in this clinical trial will be followed for survival, the LPLV is anticipated to be the last survival follow-up for the last patient in the follow-up phase (ie, date last known alive or
of death). |
| El fin del estudio en todos los países participantes se define como la última visita del último paciente (LPLV). Dado que se realizará un seguimiento de supervivencia de los pacientes de este ensayo clínico, se anticipa que el LPLV será el último seguimiento de supervivencia para el último paciente en la fase de seguimiento (es decir, la última fecha conocida con vida o de la muerte) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 27 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 27 |
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