| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| recurrent/refractory Ewing sarcoma |
| sarcoma di Ewing ricorrente/refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| recurrent/refractory Ewing sarcoma |
| sarcoma di Ewing ricorrente/refrattario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10015560 |
| E.1.2 | Term | Ewing's sarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of palbociclib in combination with TMZ and IRN vs TMZ and IRN chemotherapy alone in the treatment of children, adolescents, and young adults with recurrent or refractory EWS. |
| Confrontare l’efficacia di palbociclib in combinazione con TMZ e IRN rispetto alla sola chemioterapia con TMZ e IRN nel trattamento di bambini, adolescenti e giovani adulti affetti da EWS ricorrente o refrattaria. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To further compare the efficacy of palbociclib in combination with TMZ and IRN vs TMZ and IRN chemotherapy alone.
-To characterize the toxicity and safety of the combination of TMZ and IRN plus or minus palbociclib.
-To describe the PK of palbociclib, TMZ, and IRN in children, adolescents, and young adults with recurrent or refractory EWS when given in combination.
-To assess the impact of the combination of palbociclib with TMZ and IRN treatment on the quality of life (QoL) of patients with
refractory and recurrent EWS. |
-Confrontare ulteriormente l’efficacia di palbociclib in combinazione con TMZ e IRN rispetto alla sola chemioterapia con TMZ e IRN.
-Caratterizzare la tossicità e la sicurezza della combinazione di TMZ e IRN più o meno palbociclib.
-Descrivere la PK di palbociclib, TMZ e IRN in bambini, adolescenti e giovani adulti affetti da EWS ricorrente o refrattaria quando somministrati in combinazione.
-Valutare l’impatto della combinazione del trattamento con palbociclib con TMZ e IRN sulla qualità della vita (QoL) dei pazienti con EWS refrattario e ricorrente. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed relapsed or refractory solid tumor as follows:
• For randomized Phase 2 part: Histologically confirmed Ewing sarcoma at diagnosis or at relapse, with presence of EWSR1-ETS or FUS-ETS rearrangement. Histopathology confirmation of both EWSR1-ETS or FUS- ETS rearrangement partners is required OR availability of formalin fixed paraffin embedded (FFPE) tumor tissue sample for central testing. Patient must have relapsed or have refractory disease and at least evaluable disease in at least one site other than bone marrow that can be followed by imaging.
2. Age =2 and <21 years at the time of study entry. Refer to Section 4.3 for reproductive criteria for male and female participants.
3. Lansky performance status =50% for patients =16 years of age, or Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 or 2 for patients >16 years of age.
4. Adequate bone marrow function.
• Absolute neutrophil count =1000/mm3;
• Platelet count =100,000/mm3 (transfusion independent, no platelet transfusion in past 7 days prior study entry);
• Hemoglobin =8.5 g/dL (transfusion allowed).
5. Adequate renal function: Serum creatinine level based on age/gender must be less than or equal to the following maximum upper limits
6. Adequate liver function, including:
• Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) =2.5 × upper limit of normal (ULN) or =5 × ULN for age, if attributable to disease involvement of the liver;
• Total bilirubin =1.5 × ULN for age, unless the patient has documented Gilbert's syndrome;
7. Patients enrolled to Phase 1 portion of the study and tumor specific cohorts must have measurable disease as defined by RECIST version 1.1 or modified RANO criteria for CNS disease or INRC for neuroblastoma. Patients with EWS enrolled to Phase 2 portion of the study are eligible with evaluable disease (eg, bone only disease with no soft tissue component).
8. Recovered to CTCAE Grade =1, or to baseline, from any non- hematological acute toxicities of prior surgery, chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, differentiation therapy or biologic therapy, with the exception of alopecia.
9. Serum/urine pregnancy test (for all girls =8 years of age) negative at screening and at the baseline visit. |
1. Tumore solido recidivante o refrattario istologicamente confermato come segue:
• Per la parte randomizzata della Fase 2: sarcoma di Ewing confermato istologicamente alla diagnosi o alla recidiva, con presenza di riarrangiamento di EWSR1-ETS o FUS-ETS. È richiesta la conferma istopatologica di entrambi i partner di riarrangiamento di EWSR1-ETS o FUS-ETS O la disponibilità di un campione di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded, FFPE) per l’analisi a livello centrale. Il paziente deve presentare malattia recidivante o refrattaria e almeno malattia valutabile in almeno un sito diverso dal midollo osseo che possa essere seguito mediante diagnostica per immagini.
2. Età compresa tra ¿2 e <21 anni al momento dell’ingresso nello studio. Si rimanda alla Sezione 4.3 per i criteri riproduttivi per i partecipanti di sesso maschile e femminile.
3. Stato di validità di Lansky ¿50% per i pazienti ¿16 anni di età o del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) pari a 0, 1 o 2 per i pazienti di età >16 anni.
4. Funzionalità adeguata del midollo osseo.
• Conta assoluta dei neutrofili ¿1.000/mm3;
• Conta piastrinica ¿100.000/mm3 (indipendente dalla trasfusione, nessuna trasfusione di piastrine negli ultimi 7 giorni prima dell’ingresso nello studio);
• Emoglobina ¿8,5 g/dl (consentita la trasfusione).
5. Adeguata funzionalità renale: il livello di creatinina sierica in base a età/sesso deve essere inferiore o pari ai seguenti limiti massimi
6. Funzionalità epatica adeguata, tra cui:
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ¿2,5 volte il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN) o ¿5 volte l’ULN per l’età, se attribuibile al coinvolgimento della malattia del fegato;
• Bilirubina totale ¿1,5 volte l’ULN, a meno che il paziente non sia affetto da sindrome di Gilbert documentata;
7. I pazienti arruolati nella parte della Fase 1 dello studio e nelle coorti specifiche del tumore devono presentare una malattia misurabile come definita dalla versione 1.1 dei criteri RECIST o dai criteri RANO (Response Assessment In Neuro-Oncology [Valutazione della risposta in neuro-oncologia]) modificati per la malattia del SNC o INRC (International Neuroblastoma Response Criteria [Criteri internazionali di risposta del neuroblastoma]) per il neuroblastoma. I pazienti con EWS arruolati nella parte della Fase 2 dello studio sono idonei con malattia valutabile (ad es., malattia solo ossea senza componente dei tessuti molli).
8. Guarigione al Grado ¿ 1 CTCAE, o al basale, da qualsiasi tossicità acuta non ematologica del precedente intervento chirurgico, chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, terapia di differenziazione o terapia biologica, ad eccezione dell’alopecia.
9. Test di gravidanza sul siero/sulle urine (per tutte le ragazze ¿8 anni di età) negativo allo screening e alla visita basale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients with any of the following characteristics/conditions will not be included in the study:
1. Phase 2 portion: prior treatment with a CDK4/6 inhibitor or progression while on treatment with an IRN-containing or TMZ- containing regimen. Patients who have received IRN and/or TMZ and did not progress while on these medications are eligible..
2. Prior intolerability to IRN and/or TMZ, for IRN and TMZ plus/minus palbociclib combinations [...].
3. Use of strong cytochrome P450 (CYP) 3A inhibitors or inducers. Patients who are receiving strong uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 1A1 (UGT1A1) inhibitors within 12 days of Cycle 1 Day 1 (C1D1) are not eligible for the palbociclib with IRN and TMZ combination.
4. Systemic anti-cancer therapy within 2 weeks prior to study entry and 6 weeks for nitrosoureas.
5. Prior irradiation to >50% of the bone marrow (see ATTACHMENTS).
6. Participation in other studies involving investigational drug(s) within 2 weeks or 5 half-lives, whichever is longer, prior to study entry.
7. Major surgery within 4 weeks prior to study entry. Surgical biopsies or central line placement are not considered major surgeries.
8. For IRN and TMZ with/without palbociclib combinations: known or suspected hypersensitivity to palbociclib, IRN and/or TMZ. [...].
9. Patients with known symptomatic brain tumors or brain metastases and require steroids, unless they have been on a stable or on a decreasing steroid dose for >14 days.
10. Patients with previously diagnosed brain metastases are eligible if they have completed their prior treatment and have recovered from the acute effects of radiation therapy or surgery prior to study entry for these metastases for at least 14 days post-radiation and 4 weeks post- surgery and are neurologically stable.
11. Hereditary bone marrow failure disorder.
12. QTc >470 msec.
13. History of clinically significant or uncontrolled cardiac disease, including:
• History of or active congestive heart failure; if patient had congestive heart failure resolve and >1 year from resolution, patient will be considered eligible;
• Clinically significant ventricular arrhythmia (such as ventricular tachycardia, ventricular fibrillation or Torsades de Pointes);
• Diagnosed or suspected congenital or acquired prolonged QT syndrome;
• Need for medications known to prolong the QT interval;
• Uncorrected hypomagnesemia or hypokalemia because of potential effects on the QT interval;
• Left ventricular ejection fraction <50% or shortening fraction <28%.
14. Recent or ongoing clinically significant gastrointestinal disorder that may interfere with absorption of orally administered drugs (eg, gastrectomy).
15. Severe acute or chronic medical or laboratory test abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
16. Investigator site staff members directly involved in the conduct of the study and their family members, site staff members otherwise supervised by the investigator, or patients who are Pfizer employees, including their family members, directly involved in the conduct of the study. |
Non saranno inclusi nello studio i pazienti che presentino una qualsiasi delle seguenti caratteristiche/patologie:
1. [...]Parte della Fase 2: precedente trattamento con un inibitore di CDK4/6 o progressione in corso di trattamento con un regime contenente IRN e/o TMZ. I pazienti che hanno ricevuto IRN e/o TMZ e non hanno manifestato progressione durante la terapia con questi farmaci sono idonei.
2. Precedente intollerabilità a IRN e/o TMZ, per combinazioni di IRN e TMZ più/meno palbociclib [...].
3. Uso di forti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A. I pazienti che stanno assumendo forti inibitori dell’uridina difosfato-glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) entro 12 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1 (C1G1) non sono idonei per la combinazione di palbociclib con IRN e TMZ. [...] (Vedere la Sezione 5.2.2 per un elenco dei prodotti)
4. Terapia antitumorale sistemica nelle 2 settimane precedenti l’ingresso nello studio e 6 settimane per le nitrosouree.
5. Irradiazione pregressa di >50% del midollo osseo (vedere gli ALLEGATI).
6. Partecipazione ad altri studi che implicano farmaci sperimentali entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale abbia la durata maggiore, prima dell’ingresso nello studio.
7. Intervento di chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell’ammissione allo studio. Le biopsie chirurgiche o il posizionamento di una linea centrale non sono considerati interventi di chirurgia maggiore.
8. Per IRN e TMZ con/senza combinazioni di palbociclib: ipersensibilità nota o sospetta a palbociclib, IRN e/o TMZ. [...].
9. Pazienti con noti tumori cerebrali sintomatici o metastasi cerebrali che necessitano di steroidi, a meno che non abbiano assunto una dose stabile o una dose di steroidi decrescente da >14 giorni.
10. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento precedente e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o dell’intervento chirurgico prima dell’ingresso nello studio per queste metastasi da almeno 14 giorni dopo la radioterapia e 4 settimane dopo l’intervento chirurgico e sono neurologicamente stabili.
11. Disturbo ereditario di insufficienza midollare.
12. QTc >470 msec.
13. Anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, tra cui:
• Anamnesi o insufficienza cardiaca congestizia attiva; se il paziente presentava insufficienza cardiaca congestizia che si risolve e >1 anno dalla risoluzione, il paziente sarà considerato idoneo;
• Aritmia ventricolare clinicamente significativa (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsade de pointes);
• Sindrome del QT prolungato diagnosticata o sospetta congenita o acquisita;
• Necessità di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT;
• Ipomagnesemia o ipokaliemia non corretta a causa dei potenziali effetti sull’intervallo QT;
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% o frazione di accorciamento <28%.
14. Disturbo gastrointestinale clinicamente significativo recente o in corso che può interferire con l’assorbimento dei farmaci somministrati per via orale (ad es., gastrectomia).
15. Condizione medica grave, acuta o cronica, oppure valori dei test di laboratorio non normali che possano aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale, o che possano interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo ad accedere allo studio.
16. Membri del personale del centro di sperimentazione direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e loro familiari, membri del personale del centro altrimenti supervisionati dallo sperimentatore oppure pazienti che sono dipendenti di Pfizer, inclusi i familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Event-free survival (EFS) based on investigator assessment. |
| Sopravvivenza libera da eventi (EFS) basata sulla valutazione dello sperimentatore. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| time from randomization until first event (ie, progression, recurrence following response, second malignancy or death without progression or recurrence). |
| tempo dalla randomizzazione al primo evento (cioè progressione, recidiva dopo risposta, secondo tumore maligno o morte senza progressione o recidiva). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| India |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| United States |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Bulgaria |
| Netherlands |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Hungary |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of trial in all participating countries is defined as the last patient last visit (LPLV). Since patients in this clinical trial will be followed for survival, the LPLV is anticipated to be the last survival follow-up for the last patient in the follow-up phase (ie, date last known alive or of death). |
| La fine della sperimentazione in tutti i paesi partecipanti è definita come l'ultima visita del paziente (LPLV). Poiché i pazienti in questo studio clinico saranno seguiti alla sopravvivenza, si prevede che il LPLV sarà l'ultimo follow-up di sopravvivenza per l'ultimo paziente in fase di follow-up (ossia, data dell'ultimo vivo noto o data di morte). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 27 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 27 |
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