Clinical Trial Results:
A double-blind, randomised, multi-centre, controlled clinical trial to compare D-mannose versus antibiotic in the treatment of acute uncomplicated lower urinary tract infections in female patients
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Summary
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EudraCT number |
2021-003466-12 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
25 Aug 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 Sep 2024
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First version publication date |
13 Sep 2024
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MCMK0220
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
MCM Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mbH
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Sponsor organisation address |
Gereonsmuehlengasse 1-11, Cologne, Germany, 50670
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Public contact |
Clinical Operations, MCM Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mbH, clinical.operations@klosterfrau.de
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Scientific contact |
Clinical Operations, MCM Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mbH, clinical.operations@klosterfrau.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
25 Aug 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
25 Aug 2023
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
25 Aug 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
At start of trial the European Association of Urology guidelines on urological infections (EAU Guidelines 2020) recommend oral antibiotics (e.g. fosfomycin trometamol, pivmecillinam, nitrofurantoin) as first-line treatment for acute lower urinary tract infection (UTI, also called cystitis) in women. This randomised controlled clinical trial aims to investigate D-mannose (Femannose® N) as stand-alone therapy for acute uncomplicated UTI to point out possible strategies for the avoidance of so far common antibiotic use.
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Protection of trial subjects |
In this study subjects with a diagnosed acute cystitis received a well established and approved treatment. Each subject was fully informed of all aspects of the study and provided informed consent prior to start of any study procedures. Subjects could withdraw from treatment at any time and for any reason. No specific additional measures were required to minimize distress given the nature of study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
17 May 2022
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 118
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Worldwide total number of subjects |
118
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EEA total number of subjects |
118
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
108
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From 65 to 84 years |
10
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Adult female subjects were screened for study participation during regular visits when they attended the investigational site with symptoms of acute uncomplicated cystitis. Methods of subject recruitment could include, but were not limited to, e-mails, posters, advertisements on various channels. | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Sixteen out of 134 subjects failed to meet the inclusion and /or exclusion criteria or were excluded due to other reasons and therefore were not randomised or treated with the IMP or IMD. | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | |||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm 1 | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
D-mannose | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
medical device | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
D-mannose
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Granules for oral solution in sachet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects in Arm 1 (D-mannose) received one sachet of IMP-matched placebo once on Day 1 and repeated doses of IMD (2 g of D-mannose per sachet) for 5 days. Subjects had to take one sachet of the IMD three times a day from Day 1 to Day 3 and one sachet two times a day on Day 4 and Day 5 (13 sachets).
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Arm title
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Arm 2 | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Fosfomycin | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fosfomycin
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Investigational medicinal product code |
J01XX01
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for oral solution in sachet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects in Arm 2 (Fosfomycin) received one sachet of IMP (3 g of Fosfomycin per sachet) once on Day 1 and repeated doses of IMD-matched placebo for 5 days. Subjects had to take one sachet of the IMD-matched placebo three times a day from Day 1 to Day 3 and one sachet two times a day on Day 4 and Day 5 (13 sachets).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm 1
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Reporting group description |
D-mannose | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm 2
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Reporting group description |
Fosfomycin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Per protocol
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The PPS for the efficacy analyses included all subjects who did not show any relevant protocol deviation and were classified as clinically evaluable. The PPS cohort could be considered as the more conservative cohort with respect to study results in a non-inferiority setting and the primary analysis set in this study.
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Subject analysis set title |
Safety Evaluation Population
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
identical to full analysis set
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm 1
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Reporting group description |
D-mannose | ||
Reporting group title |
Arm 2
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Reporting group description |
Fosfomycin | ||
Subject analysis set title |
Per protocol
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
The PPS for the efficacy analyses included all subjects who did not show any relevant protocol deviation and were classified as clinically evaluable. The PPS cohort could be considered as the more conservative cohort with respect to study results in a non-inferiority setting and the primary analysis set in this study.
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Subject analysis set title |
Safety Evaluation Population
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
identical to full analysis set
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End point title |
Clinical cure at Day 8 | ||||||||||||
End point description |
For this pilot study a range of different endpoints, analyzed individually or in combination in the acute phase (until Day 8, Visit 2) or overall, was defined containing percentage of subjects with "clinical cure-main variation". Missings at visit 2 were replaced by data from Day 8 (+/-1Day) or - if data not available - excluded from analysis. Once clinical cure was reached on a specific study day, clinical cure was considered to persist on all following days until recurrence of UTI was observed or until the day of study termination.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Day 8 (+/- 1day)
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Statistical analysis title |
Risk-difference | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Non-inferiority of D-mannose versus Fosfomycin was analyzed using the test on so-called ‘risk-difference’ (in the current study, i.e. a difference in clinical cure rates) including 95% two-sided Wald confidence intervals (CIs).
Non-inferiority could be concluded in case the lower limit of CI of above p-differences does not cross -0.15.
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Comparison groups |
Arm 1 v Arm 2
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Number of subjects included in analysis |
111
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||
Point estimate |
-10.1
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-22.2 | ||||||||||||
upper limit |
2 | ||||||||||||
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End point title |
Global judgement of tolerability (by investigator) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Missing data at Visit 2 is imputed with the worst category in case the missingness is due to the withdrawal reason 'Appearance of non-tolerable adverse events',which is associated with a lack of tolerability.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Visit 2 (Day 8)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Global judgement of tolerability (by subject) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Missing data at Visit 2 is imputed with the worst category in case the missingness is due to the withdrawal reason 'Appearance of non-tolerable adverse events',which is associated with a lack of tolerability.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Visit 2 (Day 8)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Post-hoc Clinical Cure at Day 8 (non-inferiority) | ||||||||||||
End point description |
clinical cure-main variation estimated with multiple imputations for missing data; persistence was not applied. Non-inferiority margin 15% as per protocol.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
Day 8 (+/-1 day)
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Statistical analysis title |
Risk-difference | ||||||||||||
Comparison groups |
Arm 1 v Arm 2
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Number of subjects included in analysis |
111
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Analysis specification |
Post-hoc
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Analysis type |
non-inferiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Risk difference (RD) | ||||||||||||
Point estimate |
0.73
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-13.11 | ||||||||||||
upper limit |
14.57 | ||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
overall trial
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm 1
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Reporting group description |
D-mannose | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm 2
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Reporting group description |
Fosfomycin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Oct 2022 |
Substantial changes: Since the ACSS questionnaire is a fully validated instrument to confirm the appearance of an acute UTI, the sponsor decided to delete inclusion criterion no. 6 ’Urine culture (MSU) is positive for bacteria defined as ≥10^3 colony forming units (CFU) per mL urine of single or mixed culture of uropathogens’. This step had to ensure also for the future the inclusion of the correct subject population, but avoid any delayed exclusion for example due to false-positive or false-negative laboratory results. Nevertheless, the urine samples were still taken and results analysed statistically at study end. Thus, these changes did not impact methodology or data recording. |
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18 Aug 2023 |
Substantial changes: Sample size calculation was adapted and a statistical power approach incorporated. This was a pilot study in order to provide good estimators of endpoints and provide promising results, in specific with regard to clinical cure. Specifications in the endpoints were made additionally. These changes did not impact data recording. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
