| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prostate cancer with pelvic lymph nodes metastases. |
| Cancer de la prostate avec des métastases ganglionnaires pelviennes. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer with pelvic lymph nodes metastases. |
| Cancer de la prostate avec des métastases ganglionnaires pelviennes. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the impact of Darolutamide in addition to ADT and Radiotherapy on the failure-free survival (FFS) in patients with hormone-naïve prostate cancer and pelvic lymph nodes metastases. |
| Évaluer l’impact du Darolutamide avec la RTHT sur la survie sans récidive à 3 ans chez des patients présentant un cancer de prostate avec des métastases ganglionnaires pelviennes. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate:
1. Failure-free survival rates at 3 years
2. Metastasis-free survival and Metastasis-free survival rates at 3 years
3. Progression-free survival and Progression-free survival rates at 3 years
4. Time to PSA response, Time to PSA progression and PSA response rate (30%, 50%, 90%, undetectable = 0.2 ng/mL), PSA at 6 months after completion of radiotherapy and PSA ≥0.1 ng/mL at 6 months after completion of radiotherapy
5. Overall survival and Survival rates at 3 years
6. Cancer-specific survival and Cancer-specific survival rates
7. Time to pain progression (EVA scale)
8. Toxicities (CTCAE v5.0)
9. Quality of life ( EORTC QLQ-C302 and QLQ-PR25)
|
Évaluer :
1. Taux de survie sans récidive à 3 ans
2. Taux de survie sans métastase et taux de survie sans métastase à 3 ans
3. Survie sans progression et taux de survie sans progression à 3 ans
4. Temps de réponse au PSA, temps de progression du PSA et taux de réponse
au PSA (30 %, 50 %, 90 %, indétectable = 0,2 ng/mL), PSA à 6 mois après la fin
de la radiothérapie et PSA ≥0,1 ng/mL à 6 mois après la fin de la radiothérapie.
5. Survie globale et taux de survie à 3 ans
6. Survie spécifique au cancer et taux de survie spécifique au cancer
7. Délai de progression de la douleur (échelle EVA)
8. Toxicités (CTCAE v5.0)
9. Qualité de vie (EORTC QLQ-C30 et QLQ-PR25) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Newly diagnosed, histologically confirmed prostate adenocarcinoma
2. ≥ 18 years old.
3. Initial staging with Pelvic MRI + (contrast-enhanced body CT-scan + bone scan or
Choline or PSMA PET-CT)
4. Any T stage
5. N stage: N1 - Pelvis lymph nodes metastases (upper limit defined as the L4/L5
interspace).
6. Intention to treat with long-term androgen deprivation therapy (24 months).
7. Hormonal therapy with LHRH agonist or antagonist is allowed up to 3 months prior
to treatment initiation.
8. Able to receive protocol therapy and have life expectancy of at least 36 months,
ECOG Performance Status (PS) 0-2.
9. Blood counts at screening: hemoglobin ≥ 9.0 g/dl, absolute neutrophil count ≥ 1500/μl
(1.5x109/l), platelet count ≥ 100,000/μl (100x109/l ) (patient must not have received
any growth factor or blood transfusion within 7 days of the hematology laboratory
obtained at screening).
ARTIC - Clinical Study Protocol ALADDIN GETUG P17
Edition Number 4.0
Date June 13th, 2024
9/44
RESTRICTED
10. Screening values of serum alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate
transaminase (AST) < 2.5 x upper limit of normal (ULN), total bilirubin < 1.5 x ULN
(except patients with a diagnosis of Gilbert’s disease), creatinine < 2.0 x ULN.
11. Sexually active patients, unless surgically sterile, must agree to use condoms as an
effective barrier method during the study treatment and for 3 months after the end of
the study treatment.
12. Written informed consent.
13. Willing and expected to comply with follow-up schedule.
14. Affiliated to the social security system.
15. Use of 5-α reductase inhibitors (finasteride, dutasteride) is allowed |
1. Adénocarcinome de prostate histologiquement prouvé et récemment
diagnostiqué
2. Age ≥ 18 ans
3. Bilan initial comprenant une IRM pelvienne, une TEP Choline ou PMSA ou un
scanner thoraco-abdomino-pelvien+ scintigraphie osseuse.
4. Tout stade T.
5. Stade N : N1 métastases ganglionnaires pelviennes (limite supérieur définie
L4/L5).
6. Intension de traiter avec une hormonothérapie longue de 24 mois.
7. L’hormonothérapie avec agoniste ou antagoniste de la LH-RH est autorisée
jusqu’à 3 mois avant le début de traitement
8. En mesure de recevoir un protocole thérapeutique et ayant une espérance de
vie d'au moins 36 mois, ECOG Performance Status (PS) 0-2
9. Avoir réalisé le bilan nécessaire avant la randomisation NFS : hémoglobine ≥
9.0 g/dL, neutrophiles ≥ 1500/μL (1.5x109/L), plaquettes ≥ 100,000/μL
(100x109/L) (les patients ne doivent avoir reçu ni facteurs de croissance ni
transfusion dans les 7 jours précédant les examens hématologiques de
screening).
10. Bilan biologique : ALAT et /ou ASAT< 2.5x limite supérieure à la normale,
bilirubine totale < 1.5 limite supérieure à la normale (sauf maladie de Gilbert),
créatinine < 2.0 x limite supérieure à la normale.
11. Patients actifs sexuellement, à l’exception de ceux qui sont stériles après
chirurgie, doivent accepter d’utiliser un préservatif jusque 3 mois après la fin du
traitement.
12. Consentement écrit et signé.
13. Accepte de réaliser le protocole de suivi.
14. Affilié à la sécurité sociale.
15. L’utilisation d’inhibiteurs de la 5-α réductase (finastéride, dutastéride) est
autorisée. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Lymph nodes metastases outside of the pelvis
2. Bone or visceral metastases
3. Prior systemic therapy for locally-advanced prostate cancer except for LHRH agonist
or antagonist up to 3 months before treatment initiation
4. Prior treatment with:
- Second generation AR inhibitors such as enzalutamide, apalutamide (ARN-509),
darolutamide (ODM-201) other investigational AR inhibitors
- CYP17 enzyme inhibitor such as abiraterone acetate, TAK-700 or
- Oral ketoconazole
- Use of estrogens, or AR inhibitors (bicalutamide = Casodex©, flutamide, nilutamide,
cyproterone acetate) within 28 days before treatment initiation.
5. Use of systemic corticosteroid with dose greater than the equivalent 10 mg of
prednisone/day within 28 days before treatment initiation.
6. Patients with QTor QTc interval > 450 ms on the ECG
7. Initiation of treatment with bisphosphonate or denosumab within 12 weeks before
treatment initiation. Patients receiving bone loss prevention treatment on a stable
dose of e.g. bisphosphonate or denosumab for at least 28 days before treatment
initiation can continue the treatment during the study.
8. Known hypersensitivity to the study treatment (RT, ADT, darolutamide/placebo) or
any of its ingredients.
9. Major surgery within 28 days before treatment initiation.
10. Any of the following within 6 months before treatment initiation: stroke, myocardial
infarction, severe/unstable angina pectoris, coronary/peripheral artery bypass graft;
congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) Class III or IV or arterial
thromboembolic event.
11. Uncontrolled hypertension as indicated by a resting systolic BP > 160 mmHg or
diastolic BP > 100 mmHg at screening. Patients may be re-screened after
adjustments of anti- hypertensive medications.
12. Prior malignancy. Adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma of skin
or superficial bladder cancer that has not spread behind the connective tissue layer
(i.e. pTis, pTa, and pT1) is allowed, as well as any other cancer for which
chemotherapy has been completed > 5 years ago and from which the patient has
been disease-free.
13. Gastrointestinal disorder or procedure which expects to interfere significantly with
absorption of study treatment.
14. Active viral hepatitis, active human immunodeficiency virus (HIV) or chronic liver
disease.
15. Participation in another interventional clinical trial and any concurrent treatment with
any investigational drug
16. Any condition that in the opinion of the investigator would impair the patients’ ability
to comply with the study procedures.
17. Unable to swallow study medications and comply with study requirements.
18. Galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose
malabsorption
19. History of bilateral hip replacements making IMRT impossible
20. Contra-indications for the administration of any of the study treatments (RT, ADT,
darolutamide/placebo) or any of its ingredients.
21. Patient under guardianship, administrative curatorship and not able to give informed
consent
|
1. Métastases ganglionnaires extra-pelvienne.
2. Métastases osseuses ou viscérales.
3. Traitement systémique antérieur contre le cancer de prostate localement
avancé, à l’exception de l’agoniste ou de l’antagoniste de la LH-RH jusqu’à 3
mois avant le début de traitement
4. Traitements antérieurs :
- Inhibiteurs des récepteurs aux androgènes de seconde génération comme
l'enzalutamide, apalutamide (ARN-509), le darolutamide (ODM-201) ou
d’autres inhibiteurs expérimentaux
- Inhibiteur de l’enzyme CYP17 tels que l’acétate d’abiratérone, le TAK 700
- Le kétoconazole par voie orale
- L’utilisation d’œstrogènes ou d’inhibiteurs de AR (bicalutamide =
CasodexÓ), flutamide, nilutamide, cyproterone acetate) dans les 28 jours
avant le début de traitement.
5. Utilisation corticostéroïdes à une dose supérieure à 10 mg d’équivalent de
prednisone par jour dans les 28 jours précédant le début de traitement.
6. Patients présentant un intervalle QT ou QTc > 450 ms sur
l'électrocardiogramme.
7. Initiation d’un traitement par les biphosphonates ou de denosumab dans les 12
semaines précédant le début de traitement Les patients recevant déjà ces
traitements de prévention de la perte osseuse à une dose stable depuis au
moins 28 jours avant le début de traitement peuvent poursuivre le traitement
pendant l’étude.
8. Hypersensibilité connue aux traitements de l’étude (RT, HT, darutolamide,
placebo) ou un de ses traitements.
9. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début de traitement.
10. Dans les 6 mois précédant le début de traitement: AVC, infarctus du myocarde,
angine de poitrine grave/instable, syndrome coronarien aigue, pontage
coronarien, insuffisance cardiaque stade III ou IV NYHA ou événement
thromboembolique artériel.
11. Hypertension non-contrôlée (systolique > 160 mmHg ou diastolique > 100
mmHg) au screening.
Les patients peuvent être rescreenés après équilibration par des médicaments
hypertenseurs
12. Cancer antérieur : les carcinomes baso-cellulaires cutanés ou les carcinomes
épidermoïdes superficiels de vessie (c'est-à-dire pTis, pTa et pT1) sont
autorisés, tout autre cancer pour lequel la chimiothérapie a été achevée il y a
plus de 5 ans et dont le patient n'a pas souffert.
13. Maladie ou chirurgie gastro-intestinale empêchant l’absorption adéquate du
traitement.
14. Hépatite virale active, VIH actif, maladie hépatique chronique.
15. Participation à une autre étude interventionnelle.
16. Toute pathologie qui empêche l’inclusion du patient selon l’investigateur.
17. Incapacité à avaler le médicament.
18. Intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du
glucose-galactose.
19. Antécédents de prothèse de hanche bilatérale empêchant la réalisation d’une
radiothérapie avec modulation d’intensité.
20. Contre-indication à la prise de l’un des traitements de l’étude (radiothérapie,
hormonothérapie, darolutamide ou placebo) ou de l’un de ces traitements.
21. Patients sous tutelle ou en incapacité de donner leur consentement |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The failure-free survival is defined as the time from the date of randomization to clinical (new cancer-related symptoms), biochemical (PSA rising above nadir + 2ng/mL, phoenix criteria) or radiological (local relapse or new metastases) progression, death, end of 3-year follow-up period or lost to follow-up, whichever occurs first. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Medical visit every 3 months for the first year and then every 6 months until the end of the trial.
Blood samples (laboratory safety assessments) wil be taken before each visit = controling PSA level
CT scan+ bone scan every 3 months the first year and every 6 months until the end of study.
|
Visite médicale chaque 3 mois la première année puis chaque 6 mois jusqu'à la fin d'essai.
Les échantillons sanguins seront prélevés avant chaque visite = contrôle du niveau de PSA.
CT scan+ scintigraphie osseuse tous les 3 mois la première année puis tous les 6 mois jusqu'à la fin de l'étude.
|
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Failure-free survival rates at 3 years.
• Metastasis-free survival and Metastasis-free survival rates at 3 years : Metastasis-free survival
is defined as the time from the date of treatment initiation to the date of increase in the number
of metastatic pelvic lymph nodes, or death due to any cause, whichever is first.
• Progression-free survival and Progression-free survival rates at 3 years : Progression free
survival is defined as the time from the date of treatment initiation to disease progression or death
from any whichever is first. A progression is defined by radiological progression or biological
progression or a clinical progression.
• Time to PSA response, Time to PSA progression defined as the time from baseline to the date
of biochemical relapse as defined by the Phoenix criteria (increase of 2 ng/mL from nadir). PSA
response rate (30%, 50%, 90%, undetectable = 0.2 ng/mL). PSA response is defined by the rate
of patients having a decrease of > 30%, 50%, 90% or undetectable (0.2ng/mL) of their PSA level
from baseline, as measured every 3 months. PSA at 6 months after completion of radiotherapy
and PSA ≥0.1 ng/mL at 6 months after completion of radiotherapy.
• Overall survival and Survival rates at 3 years. Overall survival is defined as the time from
treatment initiation to the date of documented death from any cause.
• Cancer-specific survival and Cancer-specific survival rates. Cancer-specific survival is defined
as the time from treatment initiation to the date of documented death from prostate cancer or
complication from the treatment, whichever occurs first.
• Time to pain progression (EVA scale)
• Toxicities (CTCAE v5.0)
• Quality of life ( EORTC QLQ-C302 and QLQ-PR253)
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
CT scan+ bone scan every 3 months the first year and every 6 months until the end of study.
Blood samples (laboratory safety assessments) wil be taken before each visit = controling PSA level
Time to pain progression will be evaluated at every visit.
AEs will be evaluated at every visit and graded according to National
Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI
CTCAE) version 5.0.
Quality of life will be assessed using self-administered questionnaires (EORTC QLQ-C302 and EORTC QLQ-PR253) will be evaluated at every visit. |
CT scan+ scintigraphie osseuse tous les 3 mois la première année puis tous les 6 mois jusqu'à la fin de l'étude.
Des échantillons sanguins seront prélevés avant chaque visite = contrôle du niveau de PSA.
Le temps jusqu'à la progression de la douleur sera évalué à chaque visite.
Les effets indésirables seront évalués à chaque visite et classés selon les critères communs de terminologie du National Cancer Institute pour les effets indésirables.
Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI
CTCAE) version 5.0.
La qualité de vie sera évaluée à l'aide de questionnaires auto-administrés (EORTC QLQ-C302 et EORTC QLQ-PR253) à chaque visite. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 27 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will end after the last patient included completed all the
evaluations required |
La fin de l'étude correspond à la dernière visite du dernier patient
inclus. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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