| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mieloide Aguda |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia Mieloide Aguda |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety Primary Objectives:
• To determine the dose and schedule of siremadlin monotherapy that is tolerable without unacceptable toxicities (recommended dose for priming), measured by incidence of dose-limiting toxicities (DLTs).
• To determine the dose and schedule of siremadlin in combination with DLI that is tolerable without unacceptable toxicities (maximum recommended dose for combination), measured by time to DLT.
Efficacy Primary Objectives:
• To evaluate the preliminary efficacy of siremadlin (priming monotherapy, in combination with DLI after priming monotherapy and as monotherapy maintenance subsequent to priming or combination with DLI) on prevention of hematologic relapse, measured by the proportion of participants who are alive and maintained CR or CRi with no evidence of hematologic relapse over at least 6 months after start of study treatment. |
Objetivos principales de seguridad:
-Determinar la dosis y pauta de siremadlin en monoterapia que son tolerables sin toxicidades inaceptables(dosis de carga recomendada para futuras investigaciones),medidas mediante incidencia de toxicidades limitantes de dosis(DLT).
-Determinar la dosis y pauta de siremadlin en combinación con DLI que son tolerables sin que se produzcan toxicidades inaceptables(dosis recomendada para la combinación)medidas mediante el tiempo hasta DLT.
Objetivos principales de eficacia:
-Evaluar la eficacia preliminar de siremadlin(con una fase de dosis de carga en monoterapia,en combinación con DLI después de fase de dosis de carga en monoterapia y en monoterapia como mantenimiento después de fase de carga o de combinación con DLI)en la prevención de recaída hematológica,medida mediante la proporción de participantes que están vivos y mantienen RC o RCi sin evidencia de recaída hematológica durante al menos 6 meses después del inicio del tratamiento del estudio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess relapse free survival (RFS).
• To assess cumulative incidence of relapse at 1 year and at 2 years after start of study treatment.
• To assess overall survival (OS).
• To assess the effect of study treatment on MRD status within the first 6 months of study treatment.
• To assess safety and tolerability of siremadlin monotherapy (during priming and maintenance) and in combination with DLI.
• To assess the proportion of participants stopping study treatment due
to GvHD or other adverse events.
• To assess the incidence of grade III and IV acute graft vs host disease (GvHD), moderate and severe chronic GvHD.
• To assess GvHD-free/relapse-free survival (GRFS).
• To characterize the pharmacokinetics of siremadlin in monotherapy and in combination with DLI. |
-Evaluar la supervivencia sin recaída (RFS).
-Evaluar la incidencia acumulada de recaídas al año y a los 2 años después del inicio del tratamiento del estudio.
-Evaluar la supervivencia global (OS).
-Evaluar el efecto del tratamiento del estudio sobre el estado de la enfermedad residual medible (EMR) durante los 6 primeros meses del tratamiento del estudio.
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de siremadlin en monoterapia (durante la fase de dosis de carga y de mantenimiento) y en combinación con DLI.
-Evaluar la proporción de participantes que interrumpen el tratamiento del estudio debido a la enfermedad de injerto contra receptor (EICR) u otros acontecimientos adversos.
-Evaluar la incidencia de la EICR aguda de grado III y IV y de la EICR crónica moderada y grave.
-Evaluar la supervivencia sin recaída ni EICH (GRFS).
-Caracterizar la farmacocinética de siremadlin en monoterapia y en combinación con DLI. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study.
2. Adults >/= 18 years of age.
3. Participants with AML diagnosis, who underwent one allo-SCT to treat AML and are currently at Day >/=60 but no later than Day 120 (</= Day 120) post allo-SCT. Patients who received high-dose cyclophosphamide early post non-haploidentical transplant for prevention of GvHD are eligible if they are between Day >/=60 and </=Day 150 post-allo-SCT at study entry.
4. Pre-allo-SCT - Participants must have any of the following risk factors that put them at high risk for relapse:
• AML in first CR (CR1) prior to allo-SCT with one of the following:
• Adverse risk genetic abnormalities per 2017 ELN risk stratification. patients with TP53 mutant AML at diagnosis are eligible if they meet eligibility criteria.
• Therapy-related AML (t-AML).
• Secondary AML (sAML) [AML secondary to antecedent myelodysplastic syndrome (MDS) or AML secondary to myeloproliferative neoplasm (MPN)].
• AML in second or greater CR (>/=CR2) prior to allo-SCT.
• AML in complete morphologic
• remission (<5% leukemic blasts) at time of transplant (within 30 days of transplant / prior to starting conditioning regimen) but with evidence of residual leukemia.
5. Allo-SCT must have the following characteristics:
• Unmanipulated/T cell-replete bone marrow or peripheral blood stem cells as a graft source.
• Matched related (family) donor (MFD) or matched unrelated donor (MUD): Human Leukocyte Antigen (HLA) matching of donor and recipient should be at a minimum of 8/8 antigen or allele matched at HLA-A, -B, -C, -DRB1 loci.
• Any conditioning regimen intensity is permitted, the use of anti-thymocyte globulin (ATG) or alemtuzumab or post-transplant cyclophosphamide as a part of conditioning is allowed.
6. Donor lymphocytes are collected, cryopreserved and available for infusion (DLI), or obtaining donor lymphocytes for DLI is feasible.
7. Post-allo-SCT, participants must have achieved complete remission (CR) or CR with incomplete count recovery (CRi) with no current evidence of hematologic relapse (bone marrow blasts <5%; no circulating blasts in the blood; no evidence of extramedullary disease).
8. Systemic GvHD prophylaxis or treatment [immunosuppressive treatment (IST)] taper has been started prior to start of study treatment or has been completed.
9. Ability to provide a fresh bone marrow aspirate sample collected within 28 days from enrollment, and immediately shipped to a Novartis designated central laboratory for MRD testing.
10. Adequate liver function tests (AST and ALT </= 3 × ULN, total bilirubin </= 1.5 × ULN) and renal function (estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) >/= 45 mL/min/1.73 m2) (within 14 days prior to start of study treatment).
11. Evidence of adequate engraftment post allo-SCT: ANC >/= 1.0x109/L, platelet count >/= 75x109/L, hemoglobin ≥ 8 g/dL (within 14 days prior to start of study treatment). |
1.Se deberá obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio.
2.Adultos >/= 18 años de edad.
3.Participantes con diagnóstico de LMA que se hayan sometido a un aloTPH y del que hayan transcurrido entre 60 y 120 días. Los pacientes que hayan recibido dosis elevadas de ciclofosfamida postTPH como profilaxis del EICR en trasplantes no haploidénticos para la prevención de la EICR son aptos si, al entrar en el estudio, han transcurrido entre 60 y 150 días después del TACMH.
4.Antes del aloTPH: los participantes deben presentar alguno de los siguientes factores de riesgo que conlleve un riesgo elevado de recaída:
-LMA en primera RC (RC1) antes del aloTPH con uno de los siguientes factores de riesgo:
-Alteraciones genéticas de riesgo adverso según la estratificación de riesgo de la ELN 2017.Los pacientes con LMA con mutación TP53 en el momento del diagnóstico son aptos si cumplen los criterios de selección.
-LMA relacionada con el tratamiento (LMA-t).
-LMA secundaria (LMAs) (LMA secundaria a síndrome mielodisplásico [SMD] o por neoplasia mieloproliferativa [NMP].
-LMA en segunda RC o posterior (>/=RC2) antes del aloTPH.
-LMA en remisión morfológica completa (<5 % de blastos leucémicos) en el momento del trasplante (durante los 30 días anteriores al trasplante/antes de comenzar la pauta de acondicionamiento), pero con evidencia de leucemia residual.
5.El aloTPH debe tener las siguientes características:
-Médula ósea no manipulada/repleta de células T o células madre de sangre periférica como fuente de injerto.
-Donante emparentado (familiar) compatible (DE HLA id) o donante no emparentado compatible (DnE HLAid): La compatibilidad del antígeno leucocitario humano (HLA) del donante y el receptor debe ser como mínimo de 8/8 antígenos o alelos en los loci HLA-A, -B, -C y -DRB1.
-Se permite cualquier intensidad de la pauta de acondicionamiento y el uso de globulina antitimocítica (ATG) o alemtuzumab o ciclofosfamida después del trasplante como parte del acondicionamiento.
6.Se han recogido y criopreservado linfocitos del donante y están disponibles para la infusión (DLI), o es factible obtener linfocitos del donante para ILD.
7.Después del aloTPH, los participantes deben haber alcanzado una remisión completa (RC) o una RC con recuperación de recuento incompleta (RCi) sin evidencia de recaída hematológica en curso (<5 % de blastos en la médula ósea, sin blastos circulantes en la sangre y sin evidencia de enfermedad extramedular).
8.Antes del comienzo del tratamiento del estudio, se ha iniciado o se ha completado la profilaxis o la reducción del tratamiento sistémico para la EICR (tratamiento inmunosupresor [TIS]).
9.Capacidad para proporcionar una muestra reciente de aspirado de médula ósea recogida durante los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y enviarla inmediatamente a un laboratorio central designado por Novartis para la prueba de EMR.
10.Pruebas adecuadas de función hepática (aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT]) </=3 × límite superior de normalidad [LSN]), bilirrubina total </=1,5 × LSN) y función renal (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] >/=45 ml/min/1,73 m2) (durante los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio).
11.Evidencia de injerto adecuado después del aloTPH: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/=1,0x109/l, recuento de plaquetas >/=75x109/l, hemoglobina >/=8 g/dl (durante los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to MDM-inhibitor.
2. Active acute GvHD of any grade (per Harris et al 2016) requiring systemic therapy at time of study treatment initiation.
3. Active chronic GvHD of any grade (per NIH criteria (Jagasia et al 2015)) requiring systemic therapy at time of study treatment initiation.
4. Past history of grade III or IV acute GvHD (per Harris et al 2016) and/or past history of moderate or severe chronic GvHD (per NIH criteria (Jagasia et al 2015)).
5. Recipient of allo-SCT from a matched unrelated donor (MUD) with one or more antigen or allele mismatch at HLA-A, -B, -C, -DRB1 locus (HLA matching less than 8/8 antigens).
6. Recipient of allo-SCT from a haploidentical family donor.
7. Recipients of cord blood transplant as a graft source.
8. Prior systemic cancer-directed treatments or investigational modalities </= 5 half-lives or 4 weeks prior to starting study, whichever is shorter.
9. Prior systemic AML-directed treatments given at any time after allo-SCT (including DLI).
10. History of another primary malignancy that is currently clinically significant or currently requires active intervention. Participants who are receiving adjuvant therapy such as hormone therapy are eligible.
11. Participants who require treatment with moderate or strong CYP3A inducers within 14 days prior to starting study treatment, or are expected to receive moderate or strong CYP3A4 inducers during the entire study.
12. GI disorders that may prevent the intake and absorption of oral siremadlin (eg, diarrhea, uncontrolled nausea and/or vomiting, GI bleeding, etc).
13. Any concurrent severe and/or active uncontrolled bacterial, viral or fungal infection requiring parenteral antibacterial, antiviral or antifungal therapy. Prophylactic antimicrobial use (oral or parenteral) is allowed.
14. Cardiac or cardiac repolarization abnormality, including but not limited to any of the following:
• History of myocardial infarction (MI), angina pectoris, or coronary artery bypass graft (CABG) within 6 months prior to starting study treatment.
• Clinically significant cardiac arrhythmias (e.g., ventricular tachycardia), complete left bundle branch block, high-grade AV block (e.g., bifascicular block, Mobitz type II and third degree AV block).
• Baseline QTcF interval > 470 ms.
• Clinically significant and/or uncontrolled heart disease such as congestive heart failure requiring treatment (NYHA Grade III/IV).
15. Other concurrent severe and/or uncontrolled medical conditions or serious organ dysfunction or other co-morbidity that, in the opinion of the investigator, predisposes the participant to high risk of noncompliance with the protocol. |
1.Exposición previa a un inhibidor de MDM (Murine Double Minute).
2.EICR aguda activa de cualquier grado (según Harris et al., 2016) que requiera tratamiento sistémico en el momento del inicio del tratamiento del estudio.
3.EICR crónica activa de cualquier grado (según los criterios de la Institutos Nacionales de la Salud de los EE. UU. (NIH) y de Jagasia et al., 2015) que requiera tratamiento sistémico en el momento del inicio del tratamiento del estudio.
4.Antecedentes de EICR aguda de grado III o IV (según Harris et al., 2016) y/o antecedentes de EICR crónica moderada o grave (según los criterios de la NIH y de Jagasia et al., 2015).
5.Receptor de aloTPH de un donante no emparentado compatible (DnE) con uno o más antígenos o alelos no coincidentes en el locus HLA-A, -B, -C y -DRB1 (compatibilidad del HLA con menos de 8/8 antígenos).
6.Receptor de aloTPH de un donante familiar haploidéntico.
7.Receptores de trasplante de sangre de cordón como fuente de injerto.
8.Tratamientos sistémicos previos dirigidos contra el cáncer o modalidades en investigación durante </=5 vidas medias o las 4 semanas anteriores al inicio del estudio, aquel periodo que sea más corto.
9.Tratamientos sistémicos previos dirigidos contra la LMA administrados en cualquier momento después del aloTPH (incluida la DLI).
10.Antecedentes de otro tumor maligno primario que sea clínicamente significativo o requiera una intervención activa en el momento actual. Los participantes que estén recibiendo tratamiento adyuvante como la terapia hormonal son aptos.
11.Participantes que requieran tratamiento con inductores moderados o potentes de CYP3A4 durante los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o que se prevé que reciban inductores moderados o potentes de CYP3A4 durante el estudio.
12.Trastornos gastrointestinales que puedan impedir la ingesta y absorción de siremadlin por vía oral (p. ej., diarrea, náuseas y/o vómitos no controlados, sangrado gastrointestinal, etc.).
13.Cualquier infección bacteriana, vírica o por hongos concurrente no controlada que sea grave y/o esté activa que requiera tratamiento antibacteriano, antiviral o antifúngico parenteral. Se permite la administración de fármacos profilácticos antimicrobianos (por vía oral o parenteral).
14.Anomalía cardíaca o de la repolarización cardíaca incluyendo, entre otros:
-Antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho o injerto anastomótico coronario (CABG) durante los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
-Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, bloqueo AV de Mobitz tipo II y de tercer grado).
-Intervalo QTcF >470 ms en la basal.
-Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y/o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva, que requiera tratamiento (de grado III/IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York [NYHA]).
15.Otras enfermedades concurrentes graves y/o no controladas o disfunción orgánica grave u otra comorbilidad que, a criterio del investigador, conlleve un riesgo elevado de incumplimiento del protocolo por parte del participante. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety:
• Incidence of DLTs with siremadlin monotherapy in priming phase
• Time to DLT with siremadlin/DLI in combination phase
Efficacy:
• Proportion of participants who are alive and maintained CR or CRi with no evidence of hematologic relapse over at least 6 months after start of study treatment (siremadlin monotherapy, as priming and/or maintenance, with or without siremadlin in combination with DLI). |
Seguridad:
-Incidencia de DLT con siremadlin en monoterapia en fase de dosis de carga
-Tiempo hasta la DLT con siremadlin/DLI en fase de combinación
Eficacia:
-Proporción de participantes que están vivos y mantienen la RC o la RCi sin evidencia de recaída hematológica durante al menos 6 meses después del inicio del tratamiento del estudio (siremadlin en monoterapia, como fase de carga o de mantenimiento, con o sin siremadlin en combinación con DLI). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Primary safety endpoint in priming phase will take place after each dose escalation cohort with required number of participants in dose-determining set 1 (DDS1) completes the one-cycle (4 weeks) DLT observation period.
2. Primary safety endpoint in combination phase: Safety assessments will be conducted after each cohort of 3 participants completed the first siremadlin/DLI treatment cycle or experienced a DLT. The final safety assessment will take place after all participants in dose-determining set 2 (DDS2) complete combination phase.
3. Primary efficacy endpoint: The primary efficacy analysis will be performed on all participant data at the time all participants who are still receiving study treatment will have completed at least 6 months or discontinued earlier. |
1.Análisis principal de seguridad en fase de dosis de carga tendrá lugar después de cada escalado de dosis de la cohorte con el número de participantes requerido del grupo de determinación de dosis (DDS1) complete el primer ciclo (4 semanas) del periodo de observación DLT.
2.Análisis principal de seguridad en fase de combinación:se llevará a cabo después de cada cohorte de 3 participantes que complete el primer ciclo de tratamiento siremadlin/DLI o experimente un DLT.La evaluación de seguridad final tendrá lugar después de que todos los participantes del grupo DDS2 complete la fase de combinación.
3.Análisis principal de eficacia:se basará en los datos de todos los participantes que sigan recibiendo el tratamiento de estudio hayan completado al menos 6 meses o discontinuado previamente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time from start of study treatment to the date of first documented hematologic relapse or death due to any cause, whichever occurs first
• Cumulative incidence of AML relapse at 1 year and at 2 years after start of study treatment
• Time from start of study treatment to the date of death from any cause.
• MRD status of participants at baseline and within the first 6 months of study treatment
• Incidence and severity of AEs and SAEs, changes in laboratory values and vital signs.
• Proportion of participants with permanent discontinuation of study treatment due to GvHD or other adverse events.
• Incidence of treatment emergent grade III or grade IV aGvHD. Incidence of treatment emergent moderate to severe cGvHD.
• Time from start of study treatment to the date of first documented occurrence or worsening of treatment emergent grade III or IV aGvHD, cGvHD requiring initiation of systemic immunosuppressive treatment, occurence of disease relapse, or death due to any cause, whichever occurs first.
• Pharmacokinetic parameters (e.g., AUC, Cmax, Tmax) and concentration vs time profiles of siremadlin in monotherapy and in combination with DLI. |
-Tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera recaída hematológica documentada o muerte por cualquier causa, aquello que ocurra primero.
-Incidencia acumulada de recaídas LMA al año y a los 2 años después del inicio del tratamiento del estudio.
-Tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
-Estado de ERM de los participantes en la basal y durante los 6 primeros meses del tratamiento del estudio.
-Incidencia y gravedad de los AA y AAG y cambios en los valores de laboratorio y las constantes vitales.
-Proporción de participantes con discontinuación permanente del tratamiento del estudio debido a la EICH u otros acontecimientos adversos.
-Incidencia de la EICH aguda de grado III o IV que haya aparecido con el tratamiento. Incidencia de la EICH crónica de moderado a grave que haya aparecido con el tratamiento.
-Tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera aparición documentada o empeoramiento de la EICH aguda de grado III o IV que haya aparecido con el tratamiento, EICH crónica que requiera el inicio de un tratamiento inmunosupresor sistémico, recaída de la enfermedad, o muerte por cualquier motivo, aquello que ocurra primero.
-Parámetros farmacocinéticos (p. ej., AUC, Cmax, Tmax) y perfiles de concentración frente tiempo de siremadlin en monoterapia y en combinación con ILD. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The secondary endpoints will be evaluated at the primary efficacy analysis and final analysis (at the end of study):
Time point for PK in monotherapy is both primary efficacy analysis and final analysis (end of study), while time point for PK in combination with DLI is final analysis. |
Los objetivos secundarios serán evaluados en el análisis primario de eficacia y en el análisis final (al final del estudio):
El tiempo de evaluación para PK en monoterapia será tanto el análisis primario de eficacia como el análisis final (final del estudio), mientras que el tiempo de evaluación para PK en combinación con ILD será el análisis final. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase Ib/II proof of concept study |
| Estudio de fase Ib/II prueba de concepto |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| United States |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último sujeto (LVLS) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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