| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| recurrent or refractory solid tumors or lymphoma (not central nervous system) who have a known or expected dysfunction of vascular endothelial growth factor receptor-1, -2, and -3; fibroblast growth factor receptor 1, or CSF-1R pathways |
| tumori o linfomi solidi ricorrenti o refrattari (non del sistema nervoso centrale) che hanno una disfunzione nota o prevista del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare-1, -2 e -3; recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 1 o vie del CSF-1R |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| recurrent or refractory solid tumors or lymphoma |
| tumori solidi ricorrenti o refrattari o linfomi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1
To determine MTD and/or RP2D of surufatinib, and to evaluate the safety and tolerability of surufatinib in combination with gemcitabine in pediatric patients with recurrent or refractory solid tumors or lymphoma
Part 2
To evaluate the DCR in pediatric patients with osteosarcoma and the ORR in pediatric patients with Ewing sarcoma and RMS, NRSTS and other tumor types as per emerging data from part 1 of the study, when treated with the combination of surufatinib and gemcitabine |
Parte 1
Determinare MTD e/o RP2D di surufatinib e valutare la sicurezza e la tollerabilità di surufatinib in combinazione con gemcitabina in pazienti pediatrici con tumori solidi o linfomi ricorrenti o refrattari
Parte 2
Valutare il DCR nei pazienti pediatrici con osteosarcoma e l'ORR nei pazienti pediatrici con sarcoma di Ewing e RMS, NRSTS e altri tipi di tumore come da dati emergenti dalla parte 1 dello studio, quando trattati con la combinazione di surufatinib e gemcitabina |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1
To characterize the PK of surufatinib as a monotherapy and in combination with gemcitabine in pediatric patients
To document the PK exposure of gemcitabine when used in combination with surufatinib
To evaluate the anti-tumor activity of surufatinib in combination with gemcitabine in pediatric patients
Acceptability and palatability of surufatinib oral suspension
Part 2
To evaluate other anti-tumor activity of the combination of surufatinib and gemcitabine in pediatric patients as per emerging data from part 1 of the study
To evaluate the safety and tolerability of surufatinib in combination with gemcitabine in pediatric patients as per emerging data from part 1 of the study
To characterize the PK of surufatinib and in combination with gemcitabine in pediatric patients as per emerging data from part 1 of the study
To document the PK exposure of gemcitabine when used in combination with surufatinib
Acceptability and palatability of surufatinib oral suspension |
Parte 1
Caratterizzare la farmacocinetica di surufatinib in monoterapia e in combinazione con gemcitabina in pazienti pediatrici
Per documentare l'esposizione farmacocinetica della gemcitabina quando usata in combinazione con surufatinib
Per valutare l'attività antitumorale di surufatinib in combinazione con gemcitabina in pazienti pediatrici
Accettabilità e appetibilità di surufatinib sospensione orale
Parte 2
Per valutare altre attività antitumorali della combinazione di surufatinib e gemcitabina in pazienti pediatrici secondo i dati emergenti dalla parte 1 dello studio
Per valutare la sicurezza e la tollerabilità di surufatinib in combinazione con gemcitabina in pazienti pediatrici secondo i dati emergenti dalla parte 1 dello studio
Per caratterizzare la farmacocinetica di surufatinib e in combinazione con gemcitabina in pazienti pediatrici secondo i dati emergenti dalla parte 1 dello studio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age: At time of study enrollment, patients must be
a. Part 1 (including PK expansion cohort): from birth to <18 years of age;
b. Part 2: from birth to <18 years of age (except as noted below);
Note: Patients <2 years of age will only be enrolled in Europe, however, enrollment of patients <2 years of age will not begin until definitive juvenile animal toxicity data is available.
2. Diagnosis
a. Part 1 – Patients with any recurrent or refractory solid tumors or lymphoma (not CNS) that have a known or expected dysfunction of VEGFR-1, -2, and -3; FGFR-1, or CSF-1R pathways (based on literature) are eligible. Patients must have had histologic verification of malignancy at original diagnosis or relapse.
b. Part 2 – Recurrent or refractory osteosarcoma, Ewing sarcoma, RMS, or NRSTS (EU/UK only). Patients must have had histologic verification of malignancy at original diagnosis or relapse.
3. Disease status: Patients must have measureable or evaluable disease for part 1 dose escalation; for part 2, patients must have measurable disease by RECIST version 1.1.
4. Therapeutic options: Patient’s current disease state must be one for which there is no known curative therapy.
5. Performance level: Karnofsky =50 for patients =16 and <18 years of age and Lansky =50 for patients <16 years of age (see Appendix 1 of the study protocol), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =2 for patients =18 years of age. (Note: Patients who are unable to walk because of paralysis, but who are using a wheelchair, will be considered ambulatory for the purpose of assessing the performance score.)
For further details regarding inclusion criteria please refer to the study protocol. |
1. Età: al momento dell'iscrizione allo studio, i pazienti devono esserlo
un. Parte 1 (compresa la coorte di espansione PK): dalla nascita a <18 anni di età;
b. Parte 2: dalla nascita ai minori di 18 anni (salvo quanto indicato di seguito);
Nota: i pazienti di età inferiore a 2 anni verranno arruolati solo in Europa, tuttavia, l'arruolamento di pazienti di età inferiore a 2 anni non inizierà fino a quando non saranno disponibili dati definitivi sulla tossicità per gli animali giovanili.
2. Diagnosi
un. Parte 1 – Pazienti con qualsiasi tumore solido o linfoma ricorrente o refrattario (non SNC) che hanno una disfunzione nota o attesa di VEGFR-1, -2 e -3; Sono ammissibili i percorsi FGFR-1 o CSF-1R (basati sulla letteratura). I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o alla ricaduta.
b. Parte 2 – Osteosarcoma ricorrente o refrattario, sarcoma di Ewing, RMS o NRSTS (solo UE/Regno Unito). I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o alla ricaduta.
3. Stato della malattia: i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile per l'aumento della dose della parte 1; per la parte 2, i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
4. Opzioni terapeutiche: lo stato attuale della malattia del paziente deve essere quello per il quale non esiste una terapia curativa nota.
5. Livello di prestazione: Karnofsky =50 per i pazienti =16 e <18 anni di età e Lansky =50 per i pazienti di età inferiore a 16 anni (vedere Appendice 1 del protocollo di studio), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =2 per i pazienti = 18 anni di età. (Nota: i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che utilizzano una sedia a rotelle, saranno considerati ambulatoriali ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.)
Per ulteriori dettagli sui criteri di inclusione fare riferimento al protocollo di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnancy or breastfeeding: Pregnant or breastfeeding females will not be entered into this study due to risks of fetal and teratogenic AEs as seen in animal toxicity studies. Pregnancy tests must be obtained in females who are postmenarchal.
2. Concomitant medications
a. Corticosteroids: patients receiving corticosteroids who have not been on a stable or decreasing dose of corticosteroid for at least 7 days prior to enrollment are not eligible (if used to modify immune AEs related to prior therapy, =14 days must have elapsed since last dose of corticosteroid).
b. Investigational drugs: patients who are currently receiving another investigational drug are not eligible.
c. Anticancer agents: patients who are currently receiving other anticancer agents are not eligible.
d. QTc agents: patients who are receiving drugs that prolong QTc within the last 7 days are not eligible.
e. Patients may not be on clozapine, natalizumab, leflunomide, tofacitinib, or warfarin as these may interact with gemcitabine.
f. Patients who are receiving medications that are strong inhibitors or inducers of CYP3A4
3. Thyroid replacement therapy: Patients who require thyroid replacement therapy are not eligible if they have not been receiving a stable replacement dose for at least 3 weeks prior to study enrollment.
4. Patients who have uncontrolled infection are not eligible.
5. Patients who have major surgery or significant traumatic injury within 28 days of the first dose of study treatment are not eligible.
a. Central line placement or subcutaneous port placement is not considered major surgery. External central lines must be placed at least 3 days prior to enrollment and subcutaneous ports must be placed at least 7 days prior to enrollment.
For further details regarding exclusion criteria please refer to the study protocol. |
1. Gravidanza o allattamento: le donne in gravidanza o che allattano non saranno sottoposte a questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni, come osservato negli studi di tossicità sugli animali. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle donne postmenarcali.
2. Farmaci concomitanti
un. Corticosteroidi: i pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroide per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei (se utilizzati per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi = 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide).
b. Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei.
c. Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
d. Agenti QTc: i pazienti che stanno assumendo farmaci che prolungano il QTc negli ultimi 7 giorni non sono idonei.
e. I pazienti potrebbero non essere in trattamento con clozapina, natalizumab, leflunomide, tofacitinib o warfarin poiché questi possono interagire con la gemcitabina.
f. Pazienti che stanno ricevendo farmaci che sono potenti inibitori o induttori del CYP3A4
3. Terapia sostitutiva della tiroide: i pazienti che richiedono una terapia sostitutiva della tiroide non sono idonei se non hanno ricevuto una dose sostitutiva stabile per almeno 3 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
4. I pazienti che hanno un'infezione non controllata non sono idonei.
5. I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio non sono eleggibili.
un. Il posizionamento della linea centrale o il posizionamento della porta sottocutanea non sono considerati interventi chirurgici maggiori. Le linee centrali esterne devono essere posizionate almeno 3 giorni prima dell'iscrizione e le porte sottocutanee devono essere posizionate almeno 7 giorni prima dell'iscrizione.
Per ulteriori dettagli sui criteri di esclusione si rimanda al protocollo di studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1
• The incidence of dose limiting toxicities in each dose level
• Safety, as assessed by:
o The frequency and severity of AEs
o Physical examination findings
o Vital signs
o Laboratory test results
o 12-lead ECG
Part 2
• DCR at 16 weeks for patients with osteosarcoma
• ORR at 14 weeks for patients with Ewing sarcoma, RMS, and NRSTS |
Parte 1
• L'incidenza delle tossicità dose-limitanti in ciascun livello di dose
• Sicurezza, valutata da:
o La frequenza e la gravità degli eventi avversi
o Risultati dell'esame obiettivo
o Segni vitali
o Risultati dei test di laboratorio
o ECG a 12 derivazioni
Parte 2
• DCR a 16 settimane per i pazienti con osteosarcoma
• ORR a 14 settimane per i pazienti con sarcoma di Ewing, RMS e NRSTS |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1:
Dose Limiting Toxicity: Cycle 1 (35 days)
Safety: from date of consent to 30 days after the last dose.
Part 2:
• DCR at 16 weeks for patients with osteosarcoma
• ORR at 14 weeks for patients with Ewing sarcoma, RMS, and NRSTS |
Parte 1:
Tossicità limitante la dose: ciclo 1 (35 giorni)
Sicurezza: dalla data del consenso a 30 giorni dopo l'ultima dose.
Parte 2:
• DCR a 16 settimane per i pazienti con osteosarcoma
• ORR a 14 settimane per i pazienti con sarcoma di Ewing, RMS e NRSTS |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1
• Observed plasma concentrations of surufatinib and estimated population PK and exposure parameters for surufatinib
• Pharmacokinetic parameters for the dose escalation and PK expansion cohorts: Cmax, Tmax, AUC, Cmin, effective T1/2, CL/F, and accumulation ratio
• Observed plasma concentrations of gemcitabine
• Efficacy endpoints evaluated per RECIST version 1.1:
o ORR
o DCR
o TTR
o Duration of response (DoR)
o PFS
• The taste and palatability survey
Part 2
• TTR
• DoR
• PFS
• Safety, as assessed by:
o Frequency and severity of AEs
o Physical examination findings
o Vital signs
o Laboratory test results
o 12-lead ECG
• Observed plasma concentrations of surufatinib and estimated population PK and exposure parameters for surufatinib
• Observed plasma concentrations of gemcitabine
• The taste and palatability survey |
Parte 1
• Concentrazioni plasmatiche osservate di surufatinib e farmacocinetica di popolazione stimata e parametri di esposizione per surufatinib
• Parametri farmacocinetici per le coorti di aumento della dose e di espansione della farmacocinetica: Cmax, Tmax, AUC, Cmin, T1/2 efficace, CL/F e rapporto di accumulo
• Concentrazioni plasmatiche osservate di gemcitabina
• Endpoint di efficacia valutati secondo RECIST versione 1.1:
o ORR
o DCR
o TTR
o Durata della risposta (DoR)
o PFS
• L'indagine del gusto e dell'appetibilità
Parte 2
• TTR
• DoR
• PFS
• Sicurezza, valutata da:
o Frequenza e gravità degli eventi avversi
o Risultati dell'esame obiettivo
o Segni vitali
o Risultati dei test di laboratorio
o ECG a 12 derivazioni
• Concentrazioni plasmatiche osservate di surufatinib e farmacocinetica di popolazione stimata e parametri di esposizione per surufatinib
• Concentrazioni plasmatiche osservate di gemcitabina
• L'indagine del gusto e dell'appetibilità |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1:
Surufatinib PK: from Cycle 1 to last cycle
Gemcitabine PK: Cycle 1
Efficacy: from start of treatment till the end of treatment
The taste and palatability survey: C1D1 and C1D8
Part 2:
Efficacy and Safety: from start of treatment till the end of treatment
Taste survey: C1D1 and C1D8
Surufatinib PK: from Cycle 1 to last cycle
Gemcitabine PK: Cycle 1
The taste and palatability survey: C1D1 and C1D8 |
Parte 1:
Surufatinib PK: dal ciclo 1 all'ultimo ciclo
Gemcitabina farmacocinetica: ciclo 1
Efficacia: dall'inizio del trattamento fino alla fine del trattamento
L'indagine del gusto e dell'appetibilità: C1D1 e C1D8
Parte 2:
Efficacia e Sicurezza: dall'inizio del trattamento fino alla fine del trattamento
Indagine sul gusto: C1D1 e C1D8
Surufatinib PK: dal ciclo 1 all'ultimo ciclo
Gemcitabina farmacocinetica: ciclo 1
L'indagine del gusto e dell'appetibilità: C1D1 e C1D8 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Acceptability and palatability of surufatinib oral suspension, biomarkers |
| Accettabilità e appetibilità di surufatinib sospensione orale, biomarcatori |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Part 1 - dose escalation study to determine recommended phase 2 dose in pediatric patients |
| Parte 1 - Studio sull'aumento della dose per determinare la dose raccomandata di fase 2 nei pazienti |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Parte 1 - design a rotazione 6; Parte 2 - Progettazione a 2 fasi di Simon |
| Part 1 - rolling 6 design; Part 2 - Simon 2-stage design |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Denmark |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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