| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Myeloproliferative neoplasm in accelerated phase (MPN-AP) |
| Myeloproliferative Neoplasie in akzelerierter Phase (MPN-AP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myeloproliferative neoplasm in accelerated phase (MPN-AP) |
| Myeloproliferative Neoplasie in beschleunigter Phase (MPN-AP) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077465 |
| E.1.2 | Term | Myeloproliferative neoplasm |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I: To determine the safety and tolerability of the drug fedratinib in combination with CC-486
Phase II: To determine the rate of best response [clinical improvement (CI), partial remission (PR), or complete remission (CR)] of the combination therapy of fedratinib and CC-486 |
Phase I: Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit des Medikaments Fedratinib in Kombination mit CC-486
Phase II: Ermittlung der Rate des besten Ansprechens [klinische Verbesserung (CI), partielle Remission (PR) oder komplette Remission (CR)] der Kombinationstherapie aus Fedratinib und CC-486 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Determine the duration of best response (DOR), percentage of subjects with at least 50% reduction in MF-associated symptoms, durability of symptom response, percentage of subjects with a spleen response, time to spleen response, durability of spleen response, percentage of subjects that demonstrate an anemia response, progression free survival (PFS), overall survival (OS), proportion of subjects who transit to allogeneic SCT.
- safety and tolerability of fedratinib in combination with CC-486.
- effectiveness of the risk mitigation strategy for gastrointestinal events and Encephalopathy
Health-Related Outcomes using specific questionnaires |
- Bestimmung der Dauer des besten Ansprechens (DOR), des Anteils der Probanden mit einer mindestens 50%igen Verringerung der MF-assoziierten Symptome, der Dauer des Ansprechens auf die Symptome, des Anteils der Probanden mit einem Ansprechen der Milz, der Zeit bis zum Ansprechen der Milz, der Dauer des Ansprechens der Milz, des Anteils der Probanden, die ein Ansprechen auf die Anämie zeigen, des progressionsfreien Überlebens (PFS), des Gesamtüberlebens (OS), des Prozentsatzes der Probanden, die zu einer allogenen SZT übergehen.
- Sicherheit und Verträglichkeit von Fedratinib in Kombination mit CC-486.
- Wirksamkeit der Risikominderungsstrategie für gastrointestinale Ereignisse und Enzephalopathie
Gesundheitsbezogene Ergebnisse anhand spezifischer Fragebögen
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Males and females at least 18 years of age at the time of signing the informed consent form
- Diagnosis of MPN-AP (defined by a blast count of 10%-19% peripherally or in the bone marrow) at the time of diagnosis or at any time during the course of a known primary myelofibrosis (PMF), post–polycythemia vera (PV) myelofibrosis (MF) or post–essential thrombocythemia (ET) MF
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score (PS) of 0, 1 or 2
- Prior to Day 1 of study therapy, any treatment-related toxicities from prior therapy must have resolved to Grade 1 or pretreatment baseline of last therapy
- Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and the protocol-specifiec procedures
- Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted
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- Männer und Frauen, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind
- Diagnose von MPN-AP (definiert durch eine Blastenzahl von 10 % bis 19 % peripher oder im Knochenmark) zum Zeitpunkt der Diagnose oder zu einem beliebigen Zeitpunkt im Verlauf einer bekannten primären Myelofibrose (PMF), Myelofibrose (MF) nach Polycythemia vera (PV) oder MF nach essentieller Thrombozythämie (ET)
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score (PS) von 0, 1 oder 2
- Vor Tag 1 der Studientherapie müssen alle behandlungsbedingten Toxizitäten der vorherigen Therapie auf Grad 1 oder den Ausgangswert der letzten Therapie abgeklungen sein.
- Der Proband ist bereit und in der Lage, den Zeitplan für die Studienbesuche und die protokollspezifischen Verfahren einzuhalten.
- Der Proband muss die ICF verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Untersuchungen/Verfahren durchgeführt werden.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Subject with thiamine deficiency, defined as thiamine levels in whole blood below normal range according to institutional standard and not demonstrated to be corrected prior to start of trial treatment
- Known or suspected hypersensitivity to azacitidine, mannitol, or its constituents
- Subjects who are known not to tolerate a daily dose of 400 mg of fedratinib
- The following laboratory values within 14 days prior to first dose:
- Platelet count <50 x 109/L
- Absolute neutrophil count (ANC) < 1.0 x 109/L
- White blood count (WBC) > 100 x 109/L
- Myeloblasts ≥ 20 % in peripheral blood
- Serum creatinine > 2.5 x upper limit of normal (ULN)
- Serum amylase or lipase > 1.5 x ULN
- Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2.5 x ULN
- Total bilirubin > 1.5 x ULN, subject’s total bilirubin between 1.5 – 3.0 x ULN are eligible if the direct bilirubin fraction is < 25 % of the total bilirubin.
- Subject with prior history of Encephalopathy, including WE
- Subject with signs or symptoms of Encephalopathy, including WE (eg, severe ataxia, ocular paralysis or cerebellar signs)
- Subject with concomitant treatment with or use of pharmaceutical, herbal agents or food known to be strong inducers of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), or dual CYP2C19 and CYP3A4 inhibitors
- Subject on any ongoing chemotherapy, hypomethylating agent (HMA), immunomodulatory drug therapy (eg, thalidomide, interferon-alpha), anagrelide, immunosuppressive therapy, systemic corticosteroids > 10 mg/day prednisone or equivalent.
- Subject on treatment with aspirin with doses > 150 mg daily
- Subject with diagnosis of active liver disease (eg, chronic alcoholic liver disease, autoimmune hepatitis, sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis, hemochromatosis, non-alcoholic steatohepatitis)
- Subject with prior malignancy other than the disease under study unless the subject has not required treatment for the malignancy for at least 3 years prior to enrollment.
- Significant active cardiac disease within the previous 6 months, including:
a. New York Heart Association (NYHA) class IV congestive heart failure;
b. Unstable angina or angina requiring surgical or medical intervention; and/or
c. Myocardial infarction
- Subject with presence of any significant gastric or other disorder that would inhibit absorption of oral medication
- Subject who is unable to swallow capsule
- Subject is pregnant or lactating female |
- Probanden mit Thiaminmangel, definiert als Thiaminspiegel im Vollblut unterhalb des Normalbereichs nach institutionellem Standard und nicht nachweislich korrigiert vor Beginn der Studienbehandlung
- Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber Azacitidin, Mannitol oder seinen Bestandteilen
- Probanden, die bekanntermaßen eine Tagesdosis von 400 mg Fedratinib nicht vertragen
- Probanden mit folgenden Laborwerten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis:
- Thrombozytenzahl <50 x 109/L
- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/L L
- Weißes Blutbild (WBC) > 100 x 109/L L
- Myeloblasten ≥ 20 % im peripheren Blut
- Serumkreatinin > 2,5 x obere Grenze der Norm (ULN)
- Amylase oder Lipase im Serum > 1,5 x ULN
- Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin- Aminotransferase (ALT) > 2,5 x ULN
- Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, Probanden mit einem Gesamtbilirubin zwischen 1,5 - 3,0 x ULN sind teilnahmeberechtigt, wenn der direkte
Bilirubinanteil < 25 % des Gesamtbilirubins beträgt.
- Probanden mit einer Vorgeschichte von Enzephalopathie, einschließlich WE
- Proband mit Anzeichen oder Symptomen einer Enzephalopathie, einschließlich WE (z. B. schwere Ataxie, Augenlähmung oder zerebelläre Anzeichen)
- Probanden mit gleichzeitiger Behandlung oder Verwendung von Arzneimitteln, pflanzlichen Wirkstoffen oder Nahrungsmitteln, die bekanntermaßen starke Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) sind, oder duale CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitoren
- Patienten mit laufender Chemotherapie, hypomethylierenden Mitteln (HMA), immunmodulatorischer Arzneimitteltherapie (z. B. Thalidomid, Interferon-alpha), Anagrelid, immunsuppressiver Therapie, systemische Kortikosteroide > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
- Personen, die mit einer täglichen Dosierung von > 150 mg Aspirin behandelt werden
- Diagnose einer aktiven Lebererkrankung (z. B. chronische alkoholische Lebererkrankung, Autoimmunhepatitis, sklerosierende Cholangitis, primär biliäre Zirrhose, Hämochromatose, nichtalkoholische Steatohepatitis)
- Probanden mit einer früheren bösartigen Erkrankung, die nicht die in der Studie untersuchte Krankheit ist, es sei denn, der Proband hat seit mindestens 3 Jahren vor der Aufnahme in die Studie keine Behandlung wegen der bösartigen Erkrankung benötigt.
- Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich:
a. New York Heart Association (NYHA) Klasse IV kongestive Herzinsuffizienz
b. Instabile Angina pectoris oder Angina pectoris, die eine chirurgische oder medizinische Intervention erfordert; und/oder
c. Myokardinfarkt
- Probanden mit Magenerkrankungen oder anderen Störungen, die die Absorption von oralen Medikamenten hemmen würden
- Probanden, die nicht in der Lage sind, die Kapsel zu schlucken
- Die Versuchsperson ist schwanger oder stillend |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I:
- Safety endpoints will include the following measurements or assessments: physical examinations, laboratory tests, adverse events (AEs), serious AEs (SAEs), electrocardiograms (ECGs), and vital signs.
- DLTs as defined under “Treatment Details” section will be used to establish the MTD of fedratinib in combination with CC-486. The SRC will determine the RP2D and schedule based on safety data of the combination of fedratinib and CC-486.
Phase II:
- Best response to the combination therapy at week 24 according to the IWG-MRT and the ELN consensus report. This includes clinical improvement (CI), partial remission (PR), and complete remission (CR)
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Phase I:
- Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von Fedratinib in Kombination mit CC-486
- Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD) von Fedratinib und der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) in Kombination mit CC-486.
Phase II:
- Bestimmung der Rate des besten Ansprechens [klinische Verbesserung (CI), partielle Remission (PR) und komplette Remission (CR)] in Woche 24 der Kombinationsbehandlung.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I: until Dose Limiting Toxicity is reached
Phase II: Week 24 |
Phase I: bis zum Erreichen der Dosislimitierenden Toxizität
Phase II: Woche 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- duration of response
- Change in MF-associated symptoms of the combination treatment from baseline as measured by the Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF)
- Time from the first observation of best symptom response to first documented loss of symptom response
- Spleen response by palpation as defined by the IWG-MRT and ELN consensus report of the combination treatment as compared to baseline
- Time from the first treatment dose to disease progression, relapse or death
- proportion of subjects who transit to allogeneic SCT
- proportion of subjects that demonstrate an anemia response according to the IWG-MRT and ELN consensus report criteria
- Analysis of incidence of subjects with a CTCAE Grade ≥3 of nausea, diarrhea, vomiting or occurrence of Encephalopathy
- Thiamine levels during the study
- Change in Health-Related Quality of Life (HRQoL) and Patient-Reported Outcomes (PRO) from baseline by EORTCQLQ-C30 and EQ-5D-5L Questionnaires |
- Dauer des Ansprechens auf die Therapie
- Veränderung der MF-assoziierten Symptome unter der Kombinationsbehandlung gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mit dem Myelofibrose-Symptom-Bewertungsbogen (MFSAF)
- Zeit von der ersten Beobachtung des besten Ansprechens auf die Symptome bis zum ersten dokumentierten Verlust des Ansprechens auf die Symptome
- Ansprechen der Milz durch Abtasten gemäß der Definition des IWG-MRT- und ELN-Konsensberichts für die Kombinationsbehandlung im Vergleich zum Ausgangswert
- Zeit von der ersten Behandlungsdosis bis zur Progression, Rückfall oder Tod
- Anteil der Probanden, die zu einer allogenen Stammzelltransplantation übergehen
- Anteil der Probanden, die nach den Kriterien des IWG-MRT- und des ELN-Konsensberichts eine Anämie-Reaktion zeigen
- CTCAE-Grad ≥3 von Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen oder Auftreten von Enzephalopathie
- Thiaminspiegel während der Studie
- Veränderung der HRQoL und PRO gegenüber dem Ausgangswert über die Fragebögen EORTCQLQ-C30 und EQ-5D-5L |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Time from first observation of response to first documented loss of symptom response, relapse or death
- Change in MF-associated symptoms and spleen response by week 24
- Time from the first treatment dose to disease progression, relapse or death
- Transition to allogeneic SCT and anemia response max. within 24 months
- CTCAE Grade ≥3 of nausea, diarrhea, or vomiting, or occurrence of Encephalopathy within max. 24 months
- Thiamine levels at screening, on Day 1 of the first 3 cycles, every third cycle thereafter, and at the EOT
- Change in HRQoL and PRO from baseline measured monthly |
- Zeit von der ersten Beobachtung des Ansprechens bis zum ersten dokumentierten Verlust des Ansprechens auf die Symptome, Rückfall oder Tod
- Veränderung der MF-assoziierten Symptome und des Ansprechens der Milz bis Woche 24
- Zeit von der ersten Behandlungsdosis bis zur Progression, Rückfall oder Tod
- Übergang zu allogener SZT und Anämie-Reaktionen innerhalb von max. 24 Monaten
- CTCAE-Grad ≥3 von Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen oder Auftreten einer Enzephalopathie innerhalb von max. 24 Monaten
- Thiaminspiegel beim Screening, an Tag 1 der ersten 3 Zyklen, bei jedem dritten Zyklus danach und bei EOT
- Veränderung der HRQoL und PRO gegenüber dem Ausgangswert monatlich bestimmt |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Date of the last visit of the last subject to complete the Survival Follow-up or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for analysis, whichever is the later date. |
| Datum der letzten Visite des letzten Prüfungsteilnehmers, der das Follow up abgeschlossen hat, oder das Datum des Eingangs der letzten Daten des letzten Prüfungsteilnehmers, die für die Analyse erforderlich sind, je nachdem, welcher Zeitpunkt der spätere ist. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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