| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Glioblastoma Multiforme (WHO Grade IV) |
| Glioblastoma Multiforme (grado IV de la OMS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Glioblastoma multiforme (GBM) |
| glioblastoma multiforme (GBM) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018337 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma multiforme |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of berubicin compared with lomustine on OS in adult patients with GBM (WHO Grade IV) that has recurred after standard initial therapy. |
| Evaluar el efecto de la berubicina en comparación con la lomustina sobre la supervivencia global (SG) en pacientes adultos con GBM (grado IV de la OMS) recidivante tras un tratamiento estándar inicial |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the effect of berubicin on PFS per RANO criteria in patients with GBM after failure of standard first line therapy, defined as the length of time from the initiation of study drug administration to disease progression based on MRI scan./To assess the effect of berubicin on EFS defined as the length of time from the initiation of study drug administration to disease progression, death, or discontinuation of treatment for any reason./To assess the effect of berubicin on ORR and individual components (ie, CR alone, PR alone) as well as DCR defined as CR or PR or SD per RANO criteria in adult patients with GBM after failure of standard first line therapy./To assess the safety of the RP2D of berubicin given as a 2-hour IV infusion once daily for 3 consecutive days followed by 18 days off study drug (each cycle = 21 days) by the incidence and severity of AEs according to NCI-CTCAE, Version 5.0./To confirm the pharmacokinetics of berubicin and its metabolite, berubicinol. |
| Evaluar el efecto de la berubicina en SLP según criterios RANO en pacientes con GBM tras fallo con tratamiento de primera línea(T1L), definido como T transcurrido desde el inicio de admin del fármaco en estudio(AFE) hasta la progresión de la enfermedad(PE) detectada con RMN/Evaluar el efecto de la berubicina en SLEv, definida como el T desde el inicio de AFE hasta la PE, la muerte o la interrupción del tratamiento por cualquier razon/Evaluar efecto de berubicina en TRO y los componentes individuales (ej RC sola o RP sola) y con las tasas de control de la enfermedad(TCE), definidas como una RC o RP, según RANO en pacientes adultos con GBM tras el fallo T1L./Evaluar la seguridad de la DF2R de berubicina en infusión intravenosa de 2h, 1vez al día en 3días consecutivos, tras 18 días sin tratamiento de estudio (ciclos=21día) en función de la incidencia y gravedad de AA según NCI-CTCAE v5.0./Confirmar la farmacocinética de la berubicina y su metabolito,berubicinol. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent [...]
2. At least 18 years of age.
3. A confirmed GBM diagnosis must be based on local review of tumor tissue from the initial biopsy, surgery, or re-resection. A formal pathology report confirming GBM is acceptable. It is not a requirement for slides to be sent to a central reviewer.
4. Recurrent GBM as evaluated by RANO criteria, confirmed by central review, as follows: Measurable disease is required with documented unequivocal evidence of tumor recurrence or progression following prior therapy (ie, 25% increase in the sum of the products of perpendicular diameters of the contrast-enhancing lesions while on stable or increasing doses of corticosteroids; however, these changes should not be due to changes in the dose of corticosteroids) as documented by the investigator.
5. The tumor is localized supratentorially.
6. The lesion (or sum of lesions) does not exceed 50 cm3 in volume.
7. MGMT methylation status must be available; results of routinely used methods for MGMT methylation testing (eg, methylation-specific PCR or quantitative PCR) are acceptable.
8. No more than 1 prior line of treatment (eg, surgery followed by radiation with concomitant chemotherapy, followed by adjuvant chemotherapy is considered as 1 line of treatment). A second debulking surgery during the first line treatment is acceptable. In addition, treatment with tumor treating fields (TTFields; Optune) is acceptable if provided as first line therapy.
9. Recovery from toxicity/side effects of all prior therapy to Grade 1 or less, subject to the investigator’s discretion, except for alopecia; the following time intervals from previous treatments are required to be eligible:
a. 12 weeks from the completion of radiation (to reduce risk of pseudoprogression), unless progression is confirmed by biopsy
b. 4 weeks from the end of any previous of chemotherapy or 6 weeks after the end of treatment with nitrosoureas
c. 4 weeks from the end of any TTFields treatment
d. 4 weeks from any major surgery (maximal debulking surgery, either gross total resection or partial resection) or significant traumatic injury, and any surgery incisions or wounds must be completely healed
10. A stable or decreasing dose of corticosteroids (or none) for brain edema for at least 5 days prior to baseline MRI and enrollment in the study to document disease progression such that changes in the MRI are not related to the use of corticosteroids.
11. Immunosuppressive therapies allowed include the use of topical, inhalational, ophthalmic or intra-articular glucocorticoids, or the use of physiologic replacement doses of glucocorticoids.
12. Eligible for chemotherapy based on adequate bone marrow function and organ function within 2 weeks of study treatment as defined by the following and subject to the investigator’s discretion:
a. Hematopoietic function: total white blood cell (WBC) count ≥3000/mm³, absolute neutrophil count (ANC) ≥1500/mm³, platelet count ≥75,000/mm³, hemoglobin ≥10 g/dL
b. Hepatic function: bilirubin ≤1.5 × × the upper limit of normal (ULN) (excluding Gilberts Syndrome, for which bilirubin must be ≤4 × ULN); aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) <3 × ULN, and alkaline phosphatase ≤2.5 × ULN
c. Renal function: serum creatinine ≤1.5 × ULN or for patients with creatinine levels above the ULN, estimated creatinine clearance of ≥60 mL/min, calculated using the Cockcroft- Gault equation35
d. aPTT ≤1.5 × ULN
13. Female patients of childbearing potential, and male study patients and their sexual partners of childbearing potential must agree to practice a highly effective method of contraception beginning at least 28 days before the start of treatment until at least 6 months after the last dose of study drug.
a. A woman of childbearing potential is defined as a woman who is not permanently sterilized or postmenopausal. Postmenopausal is defined as 12 months with no menses without an alternative medical cause.
b. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test.
c. A highly effective method of birth control is defined as one which results in a low failure rate when used consistently and correctly, such as implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices (IUDs), sexual abstinence, or vasectomized partner. [...]
14. Patients with prior malignancies must be disease-free for ≥5 years. However curatively treated basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix, breast, or bladder; or prostate cancer curatively treated at the time of screening is allowed. |
1. Consentimiento informado por escrito[...]
2. Tener al menos 18 años.
3. Diagnóstico confirmado de GBM segun revisión local del tejido tumoral de la biopsia inicial, un procedimiento quirúrgico o una nueva extirpación. Informe patológico formal que confirme un GBM aceptable.
4. GBM recidivante com la evaluación RANO, confirmado por una revisión central siguiente: se requiere una enfermedad medible con pruebas inequívocas documentadas de recidiva o progresión tras el tratamiento previo (ej. aumento del 25 % en la suma de los diámetros perpendiculares de las lesiones con realce de contraste con dosis estables o crecientes de corticosteroides; pero estos no pueden ser cambios en la dosis de corticosteroides) según documentado por el investigador.
5. El tumor se localiza en la región supratentorial.
6. La lesión (o suma de lesiones) no supera los 50 cm3 de volumen.
7. El estado de metilación (MGMT) debe estar disponible; los resultados obtenidos con los métodos para las pruebas de metilación de la MGMT (ej. PCR específica para metilación o PCR cuantitativa) son aceptables.
8. No más de 1 línea de tratamiento previa (ej. una intervención quirúrgica seguida de radiación con quimioterapia concomitante, seguida de quimioterapia adyuvante se considera una línea de tratamiento). Se acepta la realización de un procedimiento quirúrgico de citorreducción secundaria durante la primera línea de tratamiento. Asimismo, también se acepta la terapia de campo de tumores (TTFields; Optune) si se administra como tratamiento de primera línea.
9.Recuperación de la toxicidad/efectos secundarios de todas las terapias anteriores hasta un grado 1 o inferior, sujeto a opinion del investigador, salvo alopecia. Se requieren los siguientes intervalos de tiempo con respecto a los previos para considerar al paciente elegible:
a)12semanas tras finalizar la radioterapia (para reducir el riesgo de pseudoprogresión), a menos que se confirme la progresión con una biopsia
b)4 semanas tras finalizar otra quimioterapia anterior o 6 semanas después del fin del tratamiento con nitrosoureas
c)4 semanas a partir del fin de cualquier terapia TTFields
d)4 semanas a partir de cualquier cirugía mayor (cirugía citorreductora máxima, o resección total macroscópica o resección parcial) o lesión traumática significativa yAdemás, cualquier incisión o herida quirúrgica debe estar curada por completo
10.Una dosis estable o decreciente de corticosteroides (o ninguna) para el tratamiento del edema cerebral durante al menos 5 días antes de la realización de la RMN inicial y de la inclusión en el estudio para documentar la PE, para que los cambios observados en la RMN no estén relacionados con el empleo de corticosteroides
11.Las terapias inmunosupresoras permitidas incluyen el uso de glucocorticoides tópicos, inhalados, oftálmicos o intraarticulares, o el uso de dosis de reemplazo fisiológico de glucocorticoides
12.El paciente reúne los criterios necesarios para recibir quimioterapia al presentar una función orgánica y de la médula ósea adecuadas en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, según lo definido a continuación y sujeto a opinion del investigador: a)Función hematopoyética: recuento total de leucocitos ≥3000/mm³, recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mm³, recuento de plaquetas ≥75.000/mm³ y Hg≥10/dl. b)Función hepática: de bilirrubina ≤1,5x el límite superior de la normalidad (LSN) (excepto en el síndrome de Gilbert, en cuyo caso de bilirrubina debe ser ≤4 veces el LSN), de aspartato aminotransferasa(AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <3x el LSN y de fosfatasa alcalina ≤2,5x el LSN. c)Función renal: creatinina sérica ≤1,5x el LSN o en pacientes con la creatinina>LSN, un aclaramiento de creatinina estimado de ≥60 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault. d) aPTT ≤1,5 veces el LSN.
13. Pacientes en edad fertil, y los pacientes varones del estudio y sus parejas en edad fertil, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia como mínimo 28 días antes del inicio del tratamiento y hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco en estudio
a)Una mujer en edad fertil es una mujer que no está esterilizada de manera permanente ni es posmenopáusica. La posmenopausia ses un período de 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa.b)Las mujeres en edad fertil deben obtener un resultado (-) en un test de embarazo en suero u orina.c)Un método anticonceptivo de alta eficacia es aquel con una tasa baja de fallo en uso constante y correcta, como implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos DIUS, abstinencia sexual o vasectomía masculina [...]
14.Pacientes con neoplasias malignas deben haber estado sin de enfermedad durante ≥5 años. Pero, se acepta un diagnóstico de carcinoma de piel de células basales o escamosas; carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga; o cáncer de próstata tratado con fines curativos en la selección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Unable or not willing to comply with the protocol regulations.
2. Any additional concurrent radiation therapy or chemotherapy (including but not limited to TMZ) for recurrent or progressive GBM after a first line treatment.
3. Prior treatment with bevacizumab.
4. Prior treatment with lomustine.
5. Screening MRI showing a mass effect defined as significant compression of the ventricular system and/or a midline shift (≥10 mm)34 confirmed by central MRI review.
6. Any condition (medical, social, psychological) that would prevent adequate information and follow-up, including but not limited to clinically relevant psychiatric disorders, legal incapacity, dementia or altered mental status.
7. Presence of poorly controlled seizures, defined as occurring despite SOC or requiring hospitalization.
8. Prior anthracycline cumulative dose more than 550 mg/m2.
9. Heart disease:
a. LVEF <50%
b. Unstable angina
c. CHF with New York Heart Association (NYHA) classification of 3 or 4
d. Patients with baseline QT/QTc interval >480 msec, a history of additional risk factors for torsades de pointes (TdP) (eg, heart failure, hypokalemia, family history of long QT syndrome) and using concomitant medications that significantly prolong the QT/QTc interval
e. History of myocardial infarction within 12 months of enrollment
10. Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure [BP] >150 mmHg and/or diastolic BP >100 mmHg).
11. Known to be positive for hepatitis B virus surface antigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV), human immunodeficiency virus (HIV), COVID-19 (currently positive at time of screening), or any other acute viral, bacterial, or fungal infection (testing not required unless symptomatic or suspected disease).
12. Patients with any other uncontrolled intercurrent medical conditions, including but not limited to diabetes mellitus or chronic obstructive pulmonary disease that have not been well controlled by medical management over the prior 3 months are ineligible unless approved by the sponsor. |
1. Incapacidad o falta de disposición para cumplir las normas del protocolo.
2. Cualquier radioterapia o quimioterapia simultánea adicional (incluida, entre otras, la temozolomida) para la GBM recidivante o progresiva después de un tratamiento de primera línea.
3. Tratamiento previo con bevacizumab.
4. Tratamiento previo con lomustina
5. RMN de selección que muestre un efecto de masa, definido como compresión significativa del sistema ventricular o un desplazamiento de la línea media (≥10 mm), confirmado por la revisión central de la RMN.
6. Cualquier trastorno (médico, social o psicológico) que impida el aporte de información y el seguimiento adecuados, incluidos, entre otros, trastornos psiquiátricos de relevancia clínica, incapacidad legal, demencia o un estado mental alterado.
7. Presencia de convulsiones mal controladas, definidas como aquellas que ocurran a pesar de administrar un tratamiento estándar o que requieren hospitalización.
8. Dosis previa acumulada de antraciclina superior a 550 mg/m2. Puede consultarse más información detallada en el Apéndice 2 del protocolo.
9. Cardiopatía:
a. FEVI <50 %.
b. Angina inestable.
c. Insuficiencia cardíaca congestiva con una clasificación de 3 o 4 según la New York Heart Association.
d. Pacientes con un intervalo QT/QTc basal >480 ms, antecedentes de factores de riesgo adicionales para la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia o antecedentes familiares de síndrome de QT largo) y que consuman medicamentos concomitantes que prolongan de manera significativa el intervalo QT/QTc.
e. Antecedentes de infarto de miocardio en los 12 meses anteriores a la inclusión en el estudio
10. Hipertensión incontrolada (presión arterial [PA] sistólica >150 mmHg o PA diastólica >100 mmHg)
11. Diagnóstico positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el virus de la inmunodeficiencia humana, la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 [positivo en el momento de la selección]) o cualquier otra infección vírica, bacteriana o fúngica aguda (no tienen que realizarse pruebas a menos que exista una enfermedad sintomática o sospecha de enfermedad)
12. A menos que lo apruebe el promotor, los pacientes que presenten cualquier otra afección médica intercurrente incontrolada, incluidos, entre otros, diabetes mellitus o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que no hayan podido controlarse con tratamiento médico durante los 3 meses previos, no podrán participar en el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is OS. |
| Criterio principal de valoración de este estudio es SG. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| through study completion, an average of 4 years |
| Hasta la finalización del estudio, un promedio de 4 años |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•PFS, defined as the length of time from the initiation of study drug administration to disease progression based on MRI scan
• EFS, defined as the length of time from the initiation of study drug administration to disease progression, death, or discontinuation of treatment for any reason (eg, toxicity, intolerance, disease-related conditions, or failure to respond)
• ORR, defined as CR or PR per RANO criteria
• DCR, defined as CR or PR or SD per RANO criteria; SD is defined as lack of progression of disease based on MRI scan obtained at least 6 weeks after initiation of therapy
The PK endpoint of this study is:
• Standard PK parameters for berubicin and its metabolite, berubicinol, as derived from noncompartmental analysis of plasma drug concentration-time data. |
• SLP, definida como el período de tiempo transcurrido desde el inicio de la administración del fármaco en estudio hasta la progresión de la enfermedad según los hallazgos de una RMN.
• SLEv, definida como el período de tiempo transcurrido desde el inicio de la administración del fármaco en estudio hasta la progresión de la enfermedad, la muerte o lainterrupción del tratamiento por cualquier motivo (p. ej., toxicidad, intolerancia, afecciones relacionadas con la enfermedad o falta de respuesta).
• TRO, definida como una RC o RP según los criterios RANO.
• TCE, definida como una RC o RP, o bien una EE, según los criterios RANO. Una EE se define como una ausencia de progresión de la enfermedad según los hallazgos de una RMN realizada al menos 6 semanas después del inicio del tratamiento.
El criterio de valoración FC de este estudio:
Parámetros FC estándar para la berubicina y su metabolito, el berubicinol, derivados del análisis no compartimental de la concentración plasmática del fármaco frente al tiempo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| through study completion, an average of 4 years |
| Hasta la finalización del estudio, un promedio de 4 años |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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