| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Glioblastoma Multiforme (WHO Grade IV) |
| glioblastoma multiforme (Grado IV secondo l’OMS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Glioblastoma multiforme (GBM) |
| glioblastoma multiforme (GBM) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018337 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma multiforme |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of berubicin compared with lomustine on OS in adult patients with GBM that has recurred or progressed after standard initial therapy. |
| Valutare l'effetto della berubicina rispetto alla lomustina OS in pazienti adulti affetti da GBM ricorrente o progressivo dopo terapia iniziale standard |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the effect of berubicin on PFS per RANO criteria in patients with GBM after failure of standard first line therapy, defined as the length of time from the initiation of study drug administration to disease progression based on MRI scan.
To assess the effect of berubicin on EFS defined as the length of time from the initiation of study drug administration to disease progression, death, or discontinuation of treatment for any reason.
To assess the effect of berubicin on ORR defined as complete and partial responses (CR+PR respectively) as well as DCR defined as CR+PR+SD per RANO criteria in adult patients with GBM after failure of standard first line therapy.
To assess the safety of the RP2D of berubicin given as a 2-hour IV infusion once daily for 3 consecutive days followed by 18 days off study drug (each cycle = 21 days) by the incidence and severity of AEs according to NCI-CTCAE, Version 5.0.
To confirm the pharmacokinetics (PK) of berubicin and itsmetabolite, berubicinol. |
Valutare l'effetto della berubicina:
- sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RANO in pazienti affetti da GBM dopo il fallimento della terapia standard di prima linea, definita come il tempo intercorso tra l'inizio della somministrazione del farmaco in studio e la progressione della malattia sulla base della RMI.
- sulla sopravvivenza libera da eventi (EFS) definita come tempo intercorso tra l'inizio della somministrazione del farmaco in studio e progressione della malattia, decesso o interruzione del trattamento per qualsiasi motivo.
- sui tassi di risposta obiettiva (ORR) definiti come risposte complete e parziali (rispettivamente CR + PR) così come sui tassi di controllo della malattia (DCR) definiti come CR + PR + SD secondo i criteri RANO in pazienti adulti affetti da GBM dopo il fallimento della terapia standard di prima linea.
Per i rimenenti obiettivi secondari fare riferimento al protocollo di studio e alla sinossi |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Written informed consent from the patient or their legally authorized representative (LAR) prior to any study-related procedure, and willing and able to comply with the protocol and aware of the investigational nature of this study.
2.At least 18 years of age.
3.KPS score =60.
4. A confirmed GBM diagnosis must be based on local review of tumor tissue from the initial biopsy, surgery, or re-resection. A formal pathology report confirming GBM is acceptable. It is not a requirement for slides to be sent to a central reviewer.
5.Recurrent or progressive GBM as evaluated by central review applying RANO criteria on contrast MRI scans of the Baseline/Screening MRI scan obtained up to six weeks prior to C1D1 and a historical scan taken before the Baseline/Screening scan.
please refer to inclusion criteria 5 in the protocol for additional details.
6.The tumor is localized supratentorially with no leptomeningeal (local or distant), spinal or CSF metastases, and no ventricular invasion (explicit documentation of the disease progression that would be problematic in evaluating the efficacy of this drug).
7.MGMT methylation status must be available; results of routinely used methods for MGMT methylation testing (eg, methylation-specific polymerase chain reaction or quantitative polymerase chain reaction) are acceptable.
8.No more than 1 prior line of treatment (eg, surgery followed by radiation with concomitant chemotherapy, followed by adjuvant chemotherapy is considered as 1 line of treatment). In addition, treatment with tumor treating fields (TTFields; Optune¿) is acceptable if provided as first line therapy prior to progression or recurrence of disease.
9.A second debulking surgery, additional radiation or gamma knife surgery during the first line of treatment or after progression, and for which the investigator does not suspect pseudoprogression is acceptable, as long as no chemotherapy or immunotherapy has been provided.
for remaining inclusion criteria please refer to the study protocol |
Consenso informato scritto da parte del paziente o relativo rappresentante legalmente autorizzato (LAR) prima di qualsiasi procedura correlata allo studio, volontà e capacità di rispettare il protocollo e consapevolezza della natura sperimentale di questo studio.
2. Età pari ad almeno 18 anni.
3. Punteggio KPS =60
4. Diagnosi confermata di GBM che deve essere basata sulla revisione a livello locale del tessuto tumorale proveniente da biopsia iniziale, chirurgia o nuova resezione. È accettabile un referto di anatomia patologica formale che confermi il GBM. L'invio di vetrini a un revisore centrale non è un requisito.
5. GBM ricorrente o progressivo in base alla valutazione della revisione centrale che applica i criteri RANO su scansioni RMI rispetto alle scansioni RMI al basale/screening ottenute fino a sei settimane prima del C1G1 e una scansione storica eseguita prima della scansione basale/di screening che soddisfa almeno 1 dei seguenti criteri:
Nel caso di malattia misurabile, la progressione sarà documentata da = 25% di aumento nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari (SPDP) delle lesioni misurabili evidenziate dal mezzo di contrasto o qualsiasi nuova lesione (target) misurabile.
b. Se le SPDP non possono essere stimate in modo affidabile a causa della complessa cospicuità della lesione, della forma e del modello di evidenza del mezzo di contrasto, si può usare invece il volume di tutte le lesioni misurabili e non misurabili, applicando la stessa soglia (aumento = 25%) per confermare la progressione della malattia.
c. Nel caso di lesioni non misurabili nella scansione storica, qualsiasi trasformazione in lesioni misurabili (=10 mm in entrambi i diametri massimi perpendicolari) nella scansione al basale/screening costituirà evidenza di progressione.
d. Se ci sono solo lesioni non misurabili (non target) nella scansione al basale/screening, lesioni/sedi aggiuntive saranno considerate evidenza di progressione in base alla scansione storica. I pazienti con nuove infiltrazioni di liquido cerebrospinale (CSF) non saranno considerati eleggibili.
e. Se le scansioni storiche non sono disponibili, il revisore centrale può utilizzare un referto radiologico di una scansione fatta prima della scansione al basale/screening che documenta gli SPDP da una scansione precedente della malattia in aumento o del suo volume per valutare l’eleggibilità se dimostra gli standard di qualità e le linee guida di acquisizione richieste.
f. Se la scansione ottenuta durante lo standard di cura (prima dell'inizio dello screening clinico formale e dell'arruolamento dei pazienti) viene usata come scansione basale/di screening e non è completamente conforme agli standard di qualità e alle linee guida di acquisizione per la lettura centrale (cioè, artefatti o sequenze mancanti), questa può essere usata ai fini dell'inclusione se il lettore centrale, discutendo con lo sponsor e il PI, concorda che fornisce evidenze basate su pratiche cliniche standard di recidiva o progressione.
g. I pazienti alla prima progressione che vengono trattati con ri-resezione o biopsia per confermare la progressione non devono presentare malattia misurabile alla loro scansione di screening post-operatoria come scansione basale/di screening. Questi pazienti devono essere stabili dal punto di vista medico dopo la procedura, come valutato dal PI, e presentare la scansione basale/di screening entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento.
Il tumore è localizzato a livello sopratentoriale senza metastasi leptomeningee (locali o distanti), spinali o del CSF, e senza invasione ventricolare (documentazione esplicita della progressione della malattia che sarebbe problematica nella valutazione dell'efficacia di questo farmaco).
7. Lo stato di metilazione MGMT deve essere disponibile; sono accettabili i risultati di metodi usati di routine per il test di metilazione della MGMT (ad es. reazione a catena della polimerasi specifica per la metilazione o reazione a catena della polimerasi quantitativa).
8. Non più di 1 linea di trattamento precedente (ad es. la chirurgia seguita da radioterapia con chemioterapia concomitante, seguita da chemioterapia adiuvante è considerata come 1 linea di trattamento). Inoltre, è accettabile l'impiego di campi elettrici per il trattamento del tumore (TTField; Optune ®) se usati come terapia di prima linea prima della progressione o ricorrenza della malattia.
9. È accettabile un secondo debulking chirurgico, un'ulteriore radiazione o un intervento con gamma knife durante la prima linea di trattamento o dopo la progressione, e per il quale lo sperimentatore non sospetti una pseudoprogressione, a condizione che non sia stata fornita alcuna chemioterapia o immunoterapia
per i rimanenti criteri di inclusione fare riferimento al protocollo di studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Unable or not willing to comply with the protocol regulations.
2.Any additional chemotherapy (including but not limited to temozolomideor immunotherapy)for recurrent or progressive GBM after a first line treatment.
3.Prior treatment with bevacizumab.
4.Prior treatment with lomustine.
5.Known to have an IDH mutation prior to enrollment
6.Screening/Baseline MRI showing a mass effect defined as significant compression of the ventricular system and/or midline shift with associated clinical symptoms deemed inappropriate for the patient to enter a clinical trial. If there is otherwise asymptomatic compression and/or midline shift and the patient fulfills all other criteria, these patients are considered eligible.
7.Any condition (medical, social, psychological) that would prevent adequate information and follow-up, including but not limited to clinically relevant psychiatric disorders, legal incapacity, dementia, adults protected by law or altered mental status.
8.Presence of poorly controlled seizures, defined as occurring despite standard of care (SOC) or requiring hospitalization.
9.Prior anthracycline cumulative dose more than 550 mg/m2. Further information is presented in Appendix 2.
10.Heart disease: a.Left ventricular ejection fraction (LVEF) <50%b.Unstable anginac. Congestive heart failure with New York Heart Association classification of 3 or4 d.Patients with baseline QT/QTc interval >480 msec, a history of
additional risk factors for torsades de pointes (eg, heart failure, hypokalemia, family history of long QT syndrome) and using concomitant medications that significantly prolong the QT/QTc intervale. History of myocardial infarction within 12 months of enrollmentf. Severe arrhythmia not controlled by medication
11.Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure [BP] >150 mmHg and/or diastolic BP >100 mmHg)sustained over 2measurements.
12.Known to be positive for hepatitis B virus surface antigen, hepatitis C virus, human immunodeficiency virus, coronavirus disease-2019 (COVID-19 [currently positive at time of screening]) or any other acute viral, bacterial, or fungal infection (testing not required unless symptomatic or suspected
disease).
13.Patients with any other uncontrolled intercurrent medical conditions, including but not limited to diabetes mellitus or chronic obstructive pulmonary disease that have not been well controlled by medical management over the prior 3 months are ineligible unless approved by the sponsor.
14.Women who are lactating or breastfeeding |
1. Incapacità o non volontà di rispettare le disposizioni del protocollo.
2. Qualsiasi chemioterapia (inclusa a titolo di esempio la temozolomide o immunoterapia) per GBM ricorrente o progressivo dopo un trattamento di prima linea.
3. Precedente trattamento con bevacizumab.
4. Precedente trattamento con lomustina.
5. Nota presenza di una mutazione IDH prima dell'arruolamento
6. RMI di screening/basale che mostra un effetto massa definito come una compressione significativa del sistema ventricolare e/o spostamento della linea mediana con sintomi clinici associati ritenuti inappropriati per l’ammissione del paziente in uno studio clinico. Se si verifica compressione e/o spostamento della linea mediana altrimenti asintomatico e il paziente soddisfa tutti gli altri criteri, questi pazienti sono considerati eleggibili.
7. Qualsiasi condizione (medica, sociale, psicologica) che impedirebbe di garantire informazioni e follow-up adeguati, inclusi a titolo di esempio disturbi psichiatrici clinicamente rilevanti, incapacità legale, demenza o stato mentale alterato.
8. Presenza di crisi convulsive scarsamente controllate, definite come insorgenti nonostante lo standard di cura (SOC) o che richiedono l'ospedalizzazione.
9. Precedente dose cumulativa di antraciclina superiore a 550 mg/m2. Ulteriori informazioni sono presentate nell'Appendice 2.
10. Malattia cardiaca:
a. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%
b. Angina instabile
c. Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association
d. Pazienti con intervallo QT/QTc basale > 480 msec, anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta (ad es. insufficienza cardiaca, ipopotassiemia, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo) e uso di farmaci concomitanti che prolungano significativamente l'intervallo QT/QTc
e. Anamnesi di infarto miocardico nei 12 mesi precedenti l'arruolamento
f. Aritmia grave non controllata da farmaci
11. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa [BP] sistolica > 150 mmHg e/o BP diastolica > 100 mmHg) sostenuta nel corso di 2 misurazioni.
12. Nota positività all'antigene di superficie del virus dell'epatite B, al virus dell'epatite C, al virus dell'immunodeficienza umana, alla malattia da coronavirus 2019 (COVID-19 [positività al momento dello screening]) o a qualsiasi altra infezione virale, batterica o fungina acuta (non è richiesto il test salvo in caso di soggetto sintomatico o sospetto di malattia).
13. I pazienti con qualsiasi altra condizione medica intercorrente non controllata, compresi a titolo di esempio diabete mellito o malattia polmonare ostruttiva cronica, che non sono stati ben controllati dalla gestione medica nell'arco dei 3 mesi precedenti non sono eleggibili, salvo dietro approvazione dello Sponsor.
14. Donne che stiano allattando o che siano in fase di allattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is OS. |
| L'endpoint primario dello studio è l'OS |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| through study completion, an average of 4 years |
| fino al completamento dello studio, una media di 4 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
PFS, defined as the length of time from the initiation of study drug administration to disease progression based on MRI scan
EFS, defined as the length of time from the initiation of study drug administration to disease progression, death, or discontinuation of treatment for any reason (eg, toxicity, intolerance, disease-related conditions, or failure to respond)
ORR, defined as CR + PR per RANO criteria
•DCR, defined as CR + PR + SD per RANO criteria; SD is defined as lack of progression of disease based on MRI scan obtained at least 6 weeks after initiation of therapy
The PK endpoint of this study is:
• Standard PK parameters for berubicin and its metabolite, berubicinol, as derived from noncompartmental analysis of plasma drug concentration-time data. |
PFS, definita come il tempo intercorso tra l'inizio della somministrazione del farmaco in studio e la progressione della malattia sulla base della RMI
EFS, definita come il tempo intercorso tra l'inizio della somministrazione del farmaco in studio e la progressione della malattia, il decesso o l'interruzione del trattamento per qualsiasi motivo (ad es. tossicità, intolleranza, condizioni correlate alla malattia o mancata risposta)
ORR, definito come CR + PR secondo i criteri RANO
DCR, definito come CR + PR + SD secondo i criteri RANO; la SD è definita come assenza di progressione della malattia sulla base della RMI ottenuta almeno 6 settimane dopo l'inizio della terapia
L'endpoint di farmacocinetica dello studio è:
Parametri PK standard per la berubicina e il relativo metabolita, berubicinol, derivati dall'analisi non compartimentale dei dati di concentrazione di farmaco nel plasma-tempo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| through study completion, an average of 4 years |
| fino al completamento dello studio, una media di 4 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Spain |
| Switzerland |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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