| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Hepatitis Delta Virus (HDV) Infection |
| хронична инфекция с хепатит делта вирус (HDV) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Hepatitis Delta Virus (HDV) Infection |
| хронична инфекция с хепатит делта вирус (HDV) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019762 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis D |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ (target detected [TD] or target not detected [TND]) at 24 weeks post-treatment (Week 72) following 48 weeks of treatment in Arm 1 to the proportion of patients with no treatment achieving HDV RNA level < LLOQ (TD or TND) at Week 12 in Arm 2. |
| Да се сравни частта пациенти с РНК на HDV < LLOQ (открита цел [TD] или неоткрита цел [TND]) 24 седмици след лечението (Седмица 72) след 48 седмици лечение в терапевтична група 1 спрямо частта пациенти без достигнато ниво на РНК на HDV < LLOQ (TD или TND) в Седмица 12 в Терапевтична група 2 |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To compare the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ1 (TND) at EOT (Week 48) and throughout 24 weeks post-treatment (Week 72) following 48 weeks of treatment in Arm 1 to the proportion of patients with no treatment achieving HDV RNA level < LLOQ (TD or TND) at Week 12 in Arm 2.
2.To compare the composite virologic and biochemical response rate at 24 weeks post-treatment (Week 72) in Arm 1 and at Week 12 in Arm 2.
Composite virologic and biochemical response is defined by both of the following bullets:
o ≥ 2 log10 reduction in HDV RNA relative to baseline or HDV RNA < LLOQ (TD or TND); and
o ALT normalization |
1. Да се сравни частта пациенти с РНК на HDV < LLOQ1 (TND) в ЕОТ [край на лечението] (Седмица 48) и до 24 седмици след лечението (Седмица 72) след 48 седмици лечение в Терапевтична група 1 спрямо частта пациенти без достигнато ниво на РНК на HDV < LLOQ (TD или TND) в Седмица 12 в Терапевтична група 2.
2. Да се сравни степента на съставния вирусологичен и биохимичен отговор 24 седмици след лечението (Седмица 72) в Терапевтична група 1 и Седмица 12 в Терапевтична група 2.
Съставният вирусологичен и биохимичен отговор се определя и от двете точки по-долу:
o ≥ 2 log10 намаление на РНК на HDV в сравнение с базовата стойност или РНК на HDV < LLOQ (TD или TND) и
o нормализиране на ALT |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Individuals must meet all of the following inclusion criteria:
1. a) Chronic HDV infection documented by a positive HDV antibody test or a detectable HDV RNA (≥5 IU/mL) by RT-PCR test for at least 3 months prior to Screening Visit 1
AND
b) Quantifiable HDV RNA (≥40 IU/mL) by RT-PCR test at Screening Visit 2
2. Documented confirmed suppression of HBV DNA (< 100 IU/mL) following at least 12 weeks of anti-HBV NUC treatment with ETV or a TNF-based NUC (TDF or TAF) at Screening Visit 2.
3. Serum ALT > upper limit of normal (ULN) and < 10 × ULN
4. Patients categorized with Child-Turcotte-Pugh score of 5 with well compensated liver disease.
5. Male or female, 18 to 70 years of age, inclusive.
6. Body mass index (BMI) of ≥ 18.0 kg/m2 and < 40 kg/m2.
7. Electrocardiogram (ECG) demonstrating no acute ischemia or clinically significant abnormality and a corrected QT interval by Fridericia correction formula (QTcF) < 450 ms for male patients and < 460 ms for female patients.
8. Females of childbearing potential and males with partners of childbearing potential must agree to use adequate methods of contraception during the study and through 90 days after the last dose of study medication. Females of childbearing potential are all those except women who are surgically sterile, who have medically documented bilateral ovarian failure, or who are at least 1 year postmenopausal (12 consecutive months with no menstruation).
For females: 2 of the following contraceptive methods are required, with at least 1 being a barrier method:
Hormonal contraceptives for 27 days before dosing
Intrauterine device (IUD) in place 27 days before dosing
Intrauterine hormone-releasing system (IUS), in place 27 days prior to dosing
Double-barrier methods (use of condom [male partner] with either diaphragm or cervical cap, in each case plus spermicide) from screening
Surgical sterilization of the partner (vasectomy 1 month before screening)
Sexual abstinence
For males, the following are considered acceptable options:
Surgical sterilization (vasectomy 1 month before screening) or
Use of both of the following contraceptive methods from screening:
Consistent and correct use of a male condom with or without spermicide
Partner must use a hormonal contraceptive or a nonhormonal barrier method (IUD or diaphragm with spermicide or cervical cap with spermicide).
9. Willing and able to comply with study procedures and provide written informed consent.
10. Able to read and understand a language in which an informed consent form and other patient study documents are available.
11. Able to self-administer medication orally and via subcutaneous (SC) injection (following training by site personnel).
12. Dilated retinal examination at Screening Visit 2, performed by an ophthalmologist or other ocular specialist.
For patients evidencing retinal abnormalities at screening, the investigator should review the findings with the ophthalmologist and the medical monitor to determine if the patient may be enrolled in the study.
Patients with other, ocular findings may be enrolled, but should be monitored closely during the study, with a detailed ocular review of symptoms performed at each visit, and should undergo periodic repeat ophthalmologic examinations during treatment, at a frequency recommended by the treating ophthalmologist. |
Лицата трябва да отговарят на всички от следните критерии за включване:
1. a) Хронична HDV инфекция, документирана с положителни HDV тест за антитела или откриваема РНК на HDV (≥ 5 IU/ml) чрез RT-PCR тест най-малко 3 месеца преди визита за скрининг 1
И
б) Количествена РНК на HDV (≥ 40 IU/ml) чрез RT-PCR тест при визита за скрининг 2
2. Документирано потвърдено потискане на ДНК на HBV (< 100 IU/ml) след най-малко 12 седмици лечение с анти-HBV NUC и ETV или NUC на базата на TNF (TDF или TAF) на Визита за скрининг 2.
3. Серумен ALT > горна граница на нормата (ГГН) и < 10 × ГГН.
4. Пациенти, категоризирани по скалата Child-Turcotte-Pugh с оценка 5 с добре компенсирано чернодробно заболяване.
5. Мъже или жени, на възраст от 18 до 70 години включително.
6. Индекс на телесната маса (ИТМ) ≥ 18,0 kg/m2 и < 40 kg/m2.
7. Електрокардиограма (ЕКГ), показваща липса на остра исхемия или клинично значимо отклонение и коригиран QT интервал по коригираща формула на Fridericia (QTcF) < 450 ms за пациенти от мъжки пол и < 460 ms за пациенти от женски пол.
8. Жените с детероден потенциал и мъжете с партньорки с детероден потенциал трябва да се съгласят да използват подходящи методи за контрол на раждаемостта по време на проучването и до 90 дни след последната доза от изпитваното лекарство. Жени с детероден потенциал са всички с изключение на жените, които са хирургически стерилни, които имат медицински документирана двустранна овариална недостатъчност или които са в постменопауза най-малко от 1 година (12 последователни месеца без менструация).
За жени: изискват се 2 от следните контрацептивни метода, като поне 1 представлява бариерен метод:
· Хормонални контрацептиви в продължение на 27 дни преди дозирането
· Поставено вътрематочно средство (ВМС) 27 дни преди дозирането
· Вътрематочна система за освобождаване на хормони (IUS), поставена 27 дни преди дозирането
· Двойно бариерни методи (използване на презерватив [за мъжа] с диафрагма или цервикална шапка, във всеки случай плюс спермицид) от скрининга
· Хирургична стерилизация на партньора (вазектомия 1 месец преди скрининга)
· Сексуално въздържание
За мъжете следните се считат за приемливи опции:
· Хирургична стерилизация (вазектомия 1 месец преди скрининга)
или
· Използване и на двата контрацептивни метода от скрининга:
Системно и правилно използване на мъжки презерватив с или без спермицид
Партньорката трябва да използва хормонален контрацептив или нехормонален бариерен метод (ВМС или диафрагма със спермицид или цервикална шапка със спермицид).
9. Желание и способност за спазване на процедурите по проучването и предоставяне на писмено информирано съгласие.
10. Способност да прочетат и разберат езика, на който са формулярът за информирано съгласие и други документи по проучването за пациента.
11. Способност за самостоятелно приложение на лекарството перорално и чрез подкожна (SC) инжекция (след обучение от персонала на центъра).
12. Разширен преглед на ретината при визита за скрининг 2, който се извършва от офталмолог или друг очен специалист.
− За пациенти, които показват аномалии на ретината при скрининг, изследователят трябва да прегледа резултатите с офталмолога и медицинския специалист, за да определи дали пациентът може да бъде включен в проучването.
− Могат да бъдат включени пациенти с други очни находки, но трябва да бъдат наблюдавани внимателно по време на проучването, с подробен очен преглед на симптомите, извършван при всяко посещение, и трябва да се подлагат на периодични повторни офталмологични прегледи по време на лечението, с честота, препоръчана от лекуващия офталмолог
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Individuals meeting any of the following criteria will be excluded from the study:
1. Participation in a clinical trial with use of any investigational agent within 30 days before Screening Visit 1.
2. Treatment with interferons (IFNs) or immunomodulators within 6 months before Screening Visit 1 or refractory to prior IFN treatment.
3. History or evidence of any hypersensitivity to IFNs or other substances contained in the study medication.
4. Female patients who are pregnant or breastfeeding. Female patients must have a negative serum pregnancy test at screening and a negative urine pregnancy test within 24 hours of start of IP.
5. Patients who are not eligible for treatment with either ETV or a TNF-based NUC based on prior demonstrated treatment intolerance and/or failure
For a more detailed list of Exclusions Based on Disease and Exclusions Based on Concurrent Medication Use please refer to Sections 4.2.2 and 4.3.2 of the protocol.
|
Физически лица, отговарящи на който и да е от следните критерии, ще бъдат изключени от проучването:
1. Участие в клинично изпитване с използване на който и да е изпитван продукт в рамките на 30 дни преди Визита за скрининг 1
2. Лечение с интерферони (IFN) или имуномодулатори в рамките на 6 месеца преди Визита за скрининг 1 или рефрактерни на предишно IFN лечение.
3. Анамнеза или доказателство за свръхчувствителност към IFN или други вещества, съдържащи се в изпитваното лекарство.
4. Пациентки, които са бременни или кърмят. Пациентките трябва да имат отрицателен серумен тест за бременност при скрининга и отрицателен уринен тест за бременност в рамките на 24 часа от началото на ИП.
5. Пациенти, които не са пригодни за лечение с ETV или базирани на TNF NUC въз основа на доказана непоносимост към предишно лечение и/или неуспех
За по-подробен списък на Изключения въз основа на заболяването и Изключения въз основа на използването на съпътстващи лекарства моля, вижте разделите 4.2.2 и 4.3.2 на протокола- |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
· The primary endpoint is the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ (TD or TND), defined as follows for each treatment arm:
o Lambda arm (Arm 1): the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ (TD or TND) at 24 weeks post-treatment (Week 72) following 48 weeks of treatment
o No treatment arm (Arm 2): the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ (TD or TND) at Week 12
Note: All efficacy analyses will be performed in patients who have received at least 1 dose of study drug.
|
· Основната крайна точка е частта пациенти с РНК на HDV < LLOQ (TD или TND), дефинирана както следва за всяка терапевтична група:
o Терапевтична група Ламбда (Терапевтична група 1): частта пациенти с РНК на HDV < LLOQ (TD или TND) 24 седмици след лечението (Седмица 72) след 48 седмици лечение
o Терапевтична група без лечение (Терапевтична група 2): частта пациенти с РНК на HDV < LLOQ (TD или TND) в Седмица 12
Забележка: Всички анализи за ефикасност ще се извършват при пациенти, които са получили поне 1 доза от лекарството по проучването.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| HDV RNA < LLOQ (TD or TND) at 24 weeks Post-TRx (Arm1) versus 12 weeks Post-No TRx (Arm 2) |
| РНК на HDV < LLOQ (TD или TND) в Седмица 24 след лечението (група 1) срещу Седмица 12 след лечението (група 2) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. The proportion of patients with HDV RNA < LLOQ, defined as follows for each treatment arm:
o Lambda arm (Arm 1): the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ (TND) at EOT (Week 48) and throughout 24 weeks post-treatment (Week 72)
o No treatment arm (Arm 2): the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ (TND) at Week 12.
2. Composite virologic and biochemical response rate, defined as follows for each treatment arm:
o Lambda arm (Arm 1): the proportion of patients with both (a) ≥ 2 log10 reduction in HDV RNA relative to baseline or HDV RNA < LLOQ (TD or TND)]; and (b) ALT normalization at 24 weeks post-treatment (Week 72)
o No-treatment arm (Arm 2): the proportion of patients with both (a) ≥ 2 log10 reduction in HDV RNA relative to baseline or HDV RNA < LLOQ (TD or TND)]; and (b) ALT normalization at Week 12.
|
1. Процентът пациенти с РНК на HDV < LLOQ, дефиниран както следва за всяка терапевтична група:
o Терапевтична група Ламбда (Терапевтична група 1): частта пациенти с РНК на HDV < LLOQ (TND) при EOT (Седмица 48) и до 24 седмици след лечението (Седмица 72)
o Терапевтична група без лечение (Терапевтична група 2): частта пациенти с РНК на HDV < LLOQ (TND) в Седмица 12.
2. Честота на съставен вирусологичен и биохимичен отговор, дефинирана както следва за всяка терапевтична група:
o Терапевтична група Ламбда (Терапевтична група 1): частта пациенти с (a) ≥ 2 log10 намаление на РНК на HDV спрямо базовата стойност или РНК на HDV < LLOQ (TD или TND) и (б) нормализиране на ALT 24 седмици след лечението (Седмица 72)
o Терапевтична група без лечение (Терапевтична група 2): частта пациенти с (a) ≥ 2 log10 намаление на РНК на HDV спрямо базовата стойност или РНК на HDV < LLOQ (TD или TND) и (б) нормализиране на ALT в Седмица 12.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. The proportion of patients with HDV RNA< LLOQ, defined as follows for each treatment arm:
o Lambda arm(Arm 1): the proportion of patients with HDV RNA<LLOQ(TND) at EOT(Week 48) and throughout 24 weeks posttreatment(Week 72)
o No treatment arm(Arm 2): the proportion of patients with HDV RNA<LLOQ(TND) at Week12.
2.Composite virologic and biochemical response rate, defined as follows for each treatment arm:o Lambda arm(Arm 1): the proportion of patients with both(a) ≥ 2 log10 reduction in HDV RNA relative to baseline or HDV RNA<LLOQ(TD or TND)]; and(b)ALT normalization at 24 weeks posttreatment(Week 72)
o No-treatment arm(Arm 2):the proportion of patients with both(a)≥2log10 reduction in HDV RNA relative to baseline or HDV RNA< LLOQ(TD or TND)];and (b)ALT normalization at Week 12. |
1.Процентът пациенти с РНК на HDV < LLOQ, дефиниран както: oТерапевтична група Ламбда (Терапевтична група 1):частта пациенти с РНК на HDV<LLOQ (TND) при EOT(Седмица48) и до24 седмици след лечението(Седмица72)
oТерапевтична група без лечение(Терапевтична група 2):частта пациенти с РНК на HDV<LLOQ(TND)в Седмица12.
2.Честота на съставен вирусологичен и биохимичен отговор, дефинирана както:
oТерапевтична група Ламбда(група 1):частта пациенти с(a)≥2log10 намаление на РНК на HDV спрямо базовата стойност или РНК на HDV<LLOQ(TD или TND)и(б)нормализиране на ALT24 седмици след лечението(Седмица72)
oТерапевтична група без лечение(група2):частта пациенти с(a)≥2log10 намаление на РНК на HDV спрямо базовата стойност или РНК на HDV<LLOQ(TDилиTND) и(б) нормализиране на ALT в Седмица12. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| без лечение в продължение на 12 седмици, последвано от лечение с ИМП в продължение на 48 седмици |
| no treatment for 12 weeks followed by IMP treatment for 48 weeks |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| United States |
| Moldova, Republic of |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Ukraine |
| Belgium |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Romania |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS (Last Visit Last Patient) |
| (Последно посещение Последен пациент) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
Print
