| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Hepatitis Delta Virus (HDV) Infection |
| infezione cronica da virus dell’epatite delta (HDV) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Hepatitis Delta Virus (HDV) Infection |
| infezione cronica da virus dell’epatite delta (HDV) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ (target detected [TD] or target not detected [TND]) at 24 weeks post-treatment (Week 72) following 48 weeks of treatment in Arm 1 to the proportion of patients with no treatment achieving HDV RNA level < LLOQ (TD or TND) at Week 12 in Arm 2. |
| • Confrontare la percentuale di pazienti con RNA del virus dell’epatite delta (Hepatitis Delta Virus, HDV) < limite inferiore di quantificazione (Lower Limit of Quantitation, LLOQ) (target rilevato [Target Detected, TD] o target non rilevato [Target Not Detected, TND]) a 24 settimane post-trattamento (Settimana 72) dopo 48 settimane di trattamento nel Braccio 1 con la percentuale di pazienti senza trattamento che raggiungono un livello di RNA dell’HDV < LLOQ (TD o TND) alla Settimana 12 nel Braccio 2. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To compare the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ1 (TND) at EOT (Week 48) and throughout 24 weeks post-treatment (Week 72) following 48 weeks of treatment in Arm 1 to the proportion of patients with no treatment achieving HDV RNA level < LLOQ (TD or TND) at Week 12 in Arm 2.
2.To compare the composite virologic and biochemical response rate at 24 weeks post-treatment (Week 72) in Arm 1 and at Week 12 in Arm 2.
Composite virologic and biochemical response is defined by both of the following bullets:
o = 2 log10 reduction in HDV RNA relative to baseline or HDV RNA < LLOQ (TD or TND); and
o ALT normalization |
1. Confrontare la percentuale di pazienti con RNA dell’HDV < LLOQ1 (TND) a fine trattamento (End Of Treatment, EOT) (Settimana 48) e per 24 settimane post-trattamento (Settimana 72) dopo 48 settimane di trattamento nel Braccio 1 con la percentuale di pazienti senza trattamento che raggiungono un livello di RNA dell’HDV < LLOQ (TD o TND) alla Settimana 12 nel Braccio 2.
2. Confrontare il tasso composito di risposta virologica e biochimica a 24 settimane post-trattamento (Settimana 72) nel Braccio 1 e alla Settimana 12 nel Braccio 2.
La risposta virologica e biochimica composita è definita da entrambi i seguenti punti:
o riduzione = 2 log10 di RNA dell’HDV rispetto al basale o di RNA dell’HDV < LLOQ (TD o TND); e
o normalizzazione alanina aminotransferasi (ALT)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Individuals must meet all of the following inclusion criteria:
1.a) Chronic HDV infection documented by a positive HDV antibody test or a positive HDV RNA by RT-PCR test for at least 6 months prior to Screening
AND
b) Quantifiable HDV RNA by RT-PCR test at Screening
2.Documented confirmed suppression of HBV DNA (< 100 IU/mL) following at least 12 weeks of anti-HBV NUC treatment with ETV or a TNF-based NUC (TDF or TAF) at Screening Visit 2.
3.Serum ALT > upper limit of normal (ULN) and < 10 × ULN.
4.Patients categorized with Child-Turcotte-Pugh score of =5 with well compensated liver disease.
5.Male or female, 18 to 70 years of age, inclusive.
6.Body mass index (BMI) of = 18.0 kg/m2 and < 40 kg/m2.
7.Electrocardiogram (ECG) demonstrating no acute ischemia or clinically significant abnormality and a corrected QT interval by Fridericia correction formula (QTcF) < 450 ms for male patients and < 460 ms for female patients.
8. Females of childbearing potential and males with partners of childbearing potential must agree to use adequate methods of contraception during the study and through 90 days after the last dose of study medication. Females of childbearing potential are all those except women who are surgically sterile, who have medically documented bilateral ovarian failure, or who are at least 1 year postmenopausal (12 consecutive months with no menstruation).
For females: 2 of the following contraceptive methods are required, with at least 1 being a barrier method:
·Hormonal contraceptives for 27 days before dosing
·Intrauterine device (IUD) in place 27 days before dosing
·Double-barrier methods (use of condom [male partner] with either diaphragm with spermicide or cervical cap with spermicide) from screening
·Surgical sterilization of the partner (vasectomy 1 month before screening)
For males, the following are considered acceptable options:
·Surgical sterilization (vasectomy 1 month before screening)
or
·Use of both of the following contraceptive methods from screening:
-Consistent and correct use of a male condom
-Partner must use a hormonal contraceptive or a nonhormonal barrier method (IUD or diaphragm with spermicide or cervical cap with spermicide).
9.Willing and able to comply with study procedures and provide written informed consent.
10.Able to read and understand a language in which an informed consent form and other patient study documents are available.
11.Able to self-administer medication orally and via subcutaneous (SC) injection (following training by site personnel).
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I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:
1. a) Infezione cronica da HDV documentata da un test positivo agli anticorpi anti-HDV o da un test positivo all’RNA dell’HDV mediante test RT-PCR per almeno 6 mesi prima dello screening.
E
b) RNA dell’HDV quantificabile mediante test RT-PCR allo screening.
2. Soppressione confermata documentata del DNA dell’HBV (<100 UI/ml) dopo almeno 12 settimane di trattamento NUC anti-HBV con ETV o un NUC a base di TNF (TDF o TAF) alla Visita di screening 2.
3. ALT sierica > limite superiore della norma (ULN) e <10 × ULN.
4. Pazienti classificati con punteggio Child-Turcotte-Pugh pari a =5 con malattia epatica ben compensata.
5. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 18 e 70 anni.
6. Indice di massa corporea (IMC) = 18,0 kg/m2 e < 40 kg/m2.
7. Elettrocardiogramma (ECG) che non dimostri ischemia acuta o un’anomalia clinicamente significativa e con un intervallo QT corretto mediante formula di correzione di Fridericia (QTcF) < 450 ms per i pazienti di sesso maschile e < 460 ms per le pazienti di sesso femminile.
8. Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante lo studio e fino a 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio. Per soggetti di sesso femminile in età fertile si intende l’intera popolazione femminile, a eccezione delle donne chirurgicamente sterili, delle donne con un’insufficienza ovarica bilaterale documentata dal punto di vista medico o che sono in post-menopausa da almeno 1 anno (12 mesi consecutivi senza mestruazioni).
Per le donne: sono necessari 2 dei seguenti metodi contraccettivi, di cui almeno 1 è un metodo barriera:
· Contraccettivi ormonali per 27 giorni prima della somministrazione
· Dispositivo intrauterino (Intrauterine Device, IUD) applicato 27 giorni prima della somministrazione
· Metodi a doppia barriera (uso del preservativo [partner di sesso maschile] con diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida) dallo screening
· Sterilizzazione chirurgica del partner (vasectomia 1 mese prima dello screening)
Per i soggetti di sesso maschile, le seguenti opzioni sono considerate accettabili:
· Sterilizzazione chirurgica (vasectomia 1 mese prima dello screening)
o
· Uso di entrambi i seguenti metodi contraccettivi a partire dallo screening:
- Uso costante e corretto di un preservativo maschile
- La partner deve utilizzare un contraccettivo ormonale o un metodo barriera non ormonale (IUD o diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida).
9. Volontà e capacità di attenersi alle procedure dello studio e di fornire il consenso informato scritto.
10. Essere in grado di leggere e comprendere il linguaggio utilizzato nel modulo di consenso informato e altri documenti dello studio per il paziente.
11. Essere in grado di autosomministrarsi il farmaco per via orale e tramite iniezione sottocutanea (SC) (dopo formazione da parte del personale del centro).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Individuals meeting any of the following criteria will be excluded from the study:
1. Participation in a clinical trial with or use of any investigational agent within 30 days before Screening Visit 1.
2. Treatment with interferons (IFNs) or immunomodulators within 12 months before Screening Visit 1 or refractory to prior IFN treatment.
3. History or evidence of any hypersensitivity to IFNs or other substances contained in the study medication.
4. Female patients who are pregnant or breastfeeding. Female patients must have a negative serum pregnancy test at screening and a negative urine pregnancy test within 24 hours of start of IP.
5. Patients who are not eligible for treatment with either ETV or a TDF-based NUC based on prior demonstrated treatment intolerance and/or failure
For a more detailed list of Exclusions Based on Disease and Exclusions Based on Concurrent Medication Use please refer to Sections 4.2.2 and 4.3.2 of the protocol.
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I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:
1. Partecipazione a una sperimentazione clinica con o uso di qualsiasi agente sperimentale nei 30 giorni precedenti la Visita di screening 1.
2. Trattamento con interferoni (IFN) o immunomodulatori nei 12 mesi precedenti la Visita di screening 1 o paziente refrattario al precedente trattamento con IFN.
3. Anamnesi o evidenza di qualsiasi ipersensibilità agli IFN o ad altre sostanze contenute nel farmaco dello studio.
4. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o che allattano al seno. Le pazienti di sesso femminile devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo entro 24 ore dall’avvio del prodotto sperimentale (IP).
5. Pazienti non idonei al trattamento con ETV o NUC a base di TDF in base a intolleranza e/o insuccesso del trattamento precedentemente dimostrato.
Per un elenco più dettagliato delle esclusioni basate sulla malattia e delle esclusioni basate sull'uso concomitante di farmaci, fare riferimento alle sezioni 4.2.2 e 4.3.2 del protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
· The primary endpoint is the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ (TD or TND), defined as follows for each treatment arm:
o Lambda arm (Arm 1): the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ (TD or TND) at 24 weeks post-treatment (Week 72) following 48 weeks of treatment
o No treatment arm (Arm 2): the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ (TD or TND) at Week 12
Note: All efficacy analyses will be performed in patients who have received at least 1 dose of study drug.
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· L’endpoint primario è la percentuale di pazienti con RNA dell’HDV < LLOQ (TD o TND), definita come segue per ciascun braccio di trattamento:
o Braccio lambda (Braccio 1): percentuale di pazienti con RNA dell’HDV < LLOQ (TD o TND) a 24 settimane post-trattamento (Settimana 72) dopo 48 settimane di trattamento.
o Braccio senza trattamento (Braccio 2): percentuale di pazienti con RNA dell’HDV < LLOQ (TD o TND) alla Settimana 12.
Nota: tutte le analisi di efficacia saranno eseguite in pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose di farmaco dello studio.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| HDV RNA < LLOQ (TD or TND) at 24 weeks Post-TRx (Arm1) versus 12 weeks Post-No TRx (Arm 2) |
RNA dell’HDV < LLOQ (TD o TND) a 24 settimane post-TRx (Braccio 1) rispetto a 12 settimane post-nessuna TRx (Braccio 2)
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. The proportion of patients with HDV RNA < LLOQ, defined as follows for each treatment arm:
o Lambda arm (Arm 1): the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ (TND) at EOT (Week 48) and throughout 24 weeks post-treatment (Week 72)
o No treatment arm (Arm 2): the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ (TND) at Week 12.
2. Composite virologic and biochemical response rate, defined as follows for each treatment arm:
o Lambda arm (Arm 1): the proportion of patients with both (a) = 2 log10 reduction in HDV RNA relative to baseline or HDV RNA < LLOQ (TD or TND)]; and (b) ALT normalization at 24 weeks post-treatment (Week 72)
o No-treatment arm (Arm 2): the proportion of patients with both (a) = 2 log10 reduction in HDV RNA relative to baseline or HDV RNA < LLOQ (TD or TND)]; and (b) ALT normalization at Week 12.
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1. Percentuale di pazienti con RNA dell’HDV < LLOQ, definita come segue per ciascun braccio di trattamento:
o Braccio lambda (Braccio 1): percentuale di pazienti con RNA dell’HDV < LLOQ (TND) all’EOT (Settimana 48) e per 24 settimane post-trattamento (Settimana 72).
o Braccio senza trattamento (Braccio 2): percentuale di pazienti con RNA dell’HDV < LLOQ (TND) alla Settimana 12.
2. Tasso composito di risposta virologica e biochimica, definito come segue per ciascun braccio di trattamento:
o Braccio lambda (Braccio 1): percentuale di pazienti con riduzione sia (a) = 2 log10 di RNA dell’HDV rispetto al basale o RNA dell’HDV < LLOQ (TD o TND); e (b) normalizzazione dell’ALT a 24 settimane post-trattamento (Settimana 72).
o Braccio senza trattamento (Braccio 2): percentuale di pazienti con riduzione sia (a) = 2 log10 di RNA dell’HDV rispetto al basale o di RNA dell’HDV < LLOQ (TD o TND); e (b) normalizzazione dell’ALT alla Settimana 12.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. The proportion of patients with HDV RNA< LLOQ, defined as follows for each treatment arm:
o Lambda arm(Arm 1): the proportion of patients with HDV RNA< LLOQ(TND) at EOT(Week 48) and throughout 24 weeks post-treatment(Week 72)
o No treatment arm(Arm 2): the proportion of patients with HDV RNA< LLOQ(TND) at Week12.
2.Composite virologic and biochemical response rate, defined as follows for each treatment arm:o Lambda arm(Arm 1): the proportion of patients with both(a) = 2 log10 reduction in HDV RNA relative to baseline or HDV RNA<LLOQ(TD or TND)]; and(b)ALT normalization at 24 weeks post-treatment(Week 72)
o No-treatment arm(Arm 2):the proportion of patients with both(a)= 2log10 reduction in HDV RNA relative to baseline or HDV RNA< LLOQ(TD or TND)];and (b)ALT normalization at Week 12. |
1.o Braccio lambda (Braccio 1): percentuale di pazienti con RNA dell’HDV < LLOQ (TND) all’EOT (Settimana 48) e per 24 settimane post-trattamento (Settimana 72).
o Braccio senza trattamento (Braccio 2): percentuale di pazienti con RNA dell’HDV < LLOQ (TND) alla Settimana 12.
2.o Braccio lambda (Braccio 1): percentuale di pazienti con riduzione sia (a) = 2 log10 di RNA dell’HDV rispetto al basale o RNA dell’HDV < LLOQ (TD o TND); e (b) normalizzazione dell’ALT a 24 settimane post-trattamento (Settimana 72).
o Braccio senza trattamento (Braccio 2): percentuale di pazienti con riduzione sia (a) = 2 log10 di RNA dell’HDV rispetto al basale o di RNA dell’HDV < LLOQ (TD o TND); e (b) normalizzazione dell’ALT alla Settimana 12.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| nessun trattamento per 12 settimane seguito dal trattamento con il medicinale sperimentale per 48 se |
| no treatment for 12 weeks followed by IMP treatment for 48 weeks treatment |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Moldova, Republic of |
| Turkey |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| LVLS (ultima visita dell’ultimo paziente) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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