| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced or metastatic urothelial carcinoma whose disease did not progress with 1L platinum-containing chemotherapy. |
| Carcinoma uroteliale avanzato o metastatico la cui malattia non è progredita con la chemioterapia 1L contenente platino. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bladder cancer |
| Cancro alla vescica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-To evaluate PFS of maintenance treatment with avelumab treatment combination regimens compared to maintenance avelumab monotherapy.
-To evaluate the safety and tolerability of avelumab combination regimens. |
-Valutare la PFS del trattamento di mantenimento con regimi di combinazione di trattamento con avelumab rispetto alla monoterapia di mantenimento con avelumab.
-Valutare la sicurezza e la tollerabilità dei regimi di combinazione di avelumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate OS of maintenance treatment with avelumab combination regimens compared to maintenance avelumab monotherapy followed by subsequent anticancer treatment.
-To evaluate OR of maintenance treatment with avelumab combination regimens compared to maintenance avelumab monotherapy.
-To evaluate DoR of maintenance treatment with avelumab combination regimens compared to maintenance avelumab monotherapy.
-To collect PK concentration data of avelumab, M6223, SG (derived from total SN-38 and unconjugated SN-38), and NKTR-255 to contribute to respective PopPK analyses and exposure-response analyses.
-To characterize the immunogenicity of avelumab administered alone or in combination with SG, NKTR-255 or M6223.
To characterize the immunogenicity of M6223, SG or NKTR-255 in combination with avelumab.
-To evaluate the effect of maintenance treatment with avelumab combination regimens compared to maintenance avelumab monotherapy on disease related physical symptoms. |
-Valutare l'OS del tratt. di mantenimento con regimi di combinazione di avelumab rispetto alla monoterapia di mantenimento di avelumab seguita da un successivo tratt. antitumorale e con regimi di combinazione di avelumab rispetto alla monoterapia di mantenimento con avelumab.
-Valutare il DoR del tratt. di mant. con regimi di combinazione di avelumab rispetto alla monoterapia di mantenimento di avelumab.
-Raccogliere dati di concentrazione PK di avelumab, M6223, SG (derivato da SN-38 totale e SN-38 non coniugato), e NKTR-255 per contribuire alle rispettive analisi PopPK e alle analisi esposizione-risposta.
-Caratterizzare l'immunogenicità di avelumab somministrato da solo o in combinazione con SG, NKTR-255 o M6223.
Caratterizzare l'immunogenicità di M6223, SG o NKTR-255 in combinazione con avelumab.
-Valutare effetto tratt. di manten. con regimi di combinazione di avelumab rispetto alla monoterapia di mantenimento con avelumab sui sintomi fisici legati alla malattia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Are = 18 years of age at the time of signing the informed consent.
2.Has
a.Histologically confirmed, unresectable locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Both transitional cell and mixed transitional/non- transitional cell histologies are allowed, but transitional cell carcinoma must be the predominant histology.
b.Documented Stage IIIA/IIIB with N1-N3, or Stage IV disease (per American Joint Committee on Cancer/International Union for Cancer Control Tumor Node Metastasis system, 8th edition) at the start of first line chemotherapy.
3. Prior 1L chemotherapy must have consisted of at least 4 cycles and no more than 6 cycles of gemcitabine + cisplatin and/or gemcitabine + carboplatin. No other chemotherapy regimens are allowed in this study. (Note: Switch between platinum agents due for toxicity to complete a total of - 4 to 6 cycles first line platinum-based chemotherapy is acceptable).
4.The last dose of first line chemotherapy must have been received no less than 4 weeks, and no more than 10 weeks, prior to randomization in the present study.
5.Participants without progressive disease as per RECIST v1.1 guidelines (i.e., with an ongoing CR, PR, or SD) following completion of 4 to 6 cycles of 1L chemotherapy.
Eligibility based on this criterion will be determined by Investigator review of pre chemotherapy and post chemotherapy radiological assessments (CT/MRI scans).
6.All participants must provide archival formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) tumor tissues (ideally < 6 months old prior to participant enrollment) from most recent primary or metastatic tumor biopsy or resection obtained prior to treatment with first line chemotherapy but within 24 months prior to randomization, with no intervening systemic anticancer therapy between the time the tissue was obtained and initiation of first line chemotherapy. Please see protocol for more deatails.
7.Participants who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures.
8.Estimated life expectancy of at least 3 months.
9.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 or 1.
10.Adequate bone marrow function, including:
a.Absolute neutrophil count (ANC) = 1,500/mm3 or = 1.5 × 109/L;
b.Platelets = 100,000/mm3 or = 100 × 109/L;
c.Hemoglobin = 9 g/dL (may have been transfused).
11.Adequate renal function, defined as estimated creatinine clearance = 30 mL/min as calculated using the Cockcroft-Gault equation or by 24-hour urine collection for creatinine clearance or according to the local institutional standard method.
12.Adequate liver function, including:
a.Total serum bilirubin = 1.5 × upper limit of normal (ULN);
b.Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) = 2.5 × ULN, or, for participants with documented metastatic disease to the liver, AST and ALT levels = 5 × ULN.
13.All sexes allowed. The Investigator confirms that each participant agrees to use appropriate contraception and barriers, if applicable. The contraception, barrier, and pregnancy testing requirements are below.
Please see Protocol for more details about this inclusion criteria.
14.Capable of giving signed informed consent, as indicated in Appendix 2, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and this protocol.
15.Participants with known human immunodeficiency virus (HIV) infections are eligible if the following criteria are met:
16.Participants with hepatitis B virus (HBV) and/or hepatitis C virus (HCV) infections are eligible if the following criteria are met:
Please see Protocol for more details about inclusion criteria 15 and 16. |
1.Ha = 18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
2. 2. Ha:
a. Un carcinoma uroteliale non resecabile, localmente avanzato o metastatico, confermato istologicamente. Sono ammesse sia le istologie a cellule transizionali che quelle miste a cellule transizionali/non transizionali, ma il carcinoma a cellule transizionali deve essere l'istologia predominante.
b. Malattia documentata in stadio IIIA/IIIB con N1-N3 o in stadio IV (secondo il sistema dell’American Joint Committee on Cancer/International Union for Cancer Control, Tumor, Node, Metastasis [Comitato congiunto americano sul cancro/Unione internazionale per il controllo del cancro, Tumori, noduli, metastasi], 8ª edizione) all'inizio della chemioterapia di prima linea.
3. La chemioterapia di prima linea (1L) precedente deve aver incluso almeno 4 cicli e non più di 6 cicli di gemcitabina + cisplatino e/o gemcitabina + carboplatino. In questo studio non sono consentiti altri regimi chemioterapici. (Nota: il passaggio tra agenti di platino per tossicità al fine di completare un numero totale di cicli compreso tra 4 e 6 di chemioterapia di prima linea a base di platino è accettabile).
4. L'ultima dose di chemioterapia di prima linea deve essere stata somministrata non meno di 4 settimane e non più di 10 settimane prima della randomizzazione nel presente studio.
5. Partecipanti che non presentano malattia progressiva secondo le linee guida RECIST v1.1 (ovvero, con una risposta completa [RC], risposta parziale [RP] o malattia stabile [SD] in corso) dopo il completamento di 4-6 cicli di chemioterapia 1L.
L’idoneità basata su questo criterio sarà determinata dalla revisione da parte dello Sperimentatore delle valutazioni radiologiche precedenti e successive alla chemioterapia (scansioni TAC/RMI).
6. Tutti i partecipanti devono fornire tessuti tumorali d'archivio fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) (idealmente risalenti a <6 mesi prima dell’arruolamento), ma entro 24 mesi prima della randomizzazione, senza terapia oncologica sistemica tra il momento in cui il tessuto è stato ottenuto e l’inizio della chemioterapia di prima linea. Se non è possibile fornire un blocco di tessuto FFPE d'archivio. Si veda protocollo per maggiori dettagli.
7. Partecipanti che desiderino e possano rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio.
8. Aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi.
9. Stato di validità (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [Gruppo cooperativo orientale di oncologia] pari a 0 o 1.
10. Funzionalità del midollo osseo adeguata, tra cui:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1.500/mm3 o = 1,5 × 109/l;
b. Piastrine = 100.000/mm3 o = 100 × 109/l;
c. Emoglobina = 9 g/dl (può essere stata trasfusa).
11. Funzione renale adeguata, definita da una clearance della creatinina stimata = 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o mediante l’analisi delle urine delle 24 ore per la clearance della creatinina o secondo il metodo standard istituzionale utilizzato a livello locale.
12. Funzionalità epatica adeguata, in particolare:
a. bilirubina sierica totale = 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);
b. aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = 2,5 × ULN oppure, per i partecipanti con malattia metastatica epatica documentata, livelli di AST e ALT = 5 × ULN.
13. È consentita la partecipazione di soggetti di tutti i sessi. Lo Sperimentatore confermerà che ciascun partecipante accetti di utilizzare un metodo di contraccezione e di barriera adeguati, se pertinente. La contraccezione, i metodi di barriera e i requisiti per i test di gravidanza sono indicati di seguito.
14.Il soggetto è in grado di fornire un consenso informato firmato, come indicato nell’Appendice 2 prot.
Vedere prot. per criteri di inclusione per maggiori dettagli. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Participants with symptomatic central nervous system (CNS) metastases requiring steroids. Participants with diagnosed CNS metastases are eligible if they have completed treatment, recovered from the acute effects of radiation therapy or surgery prior to randomization and off steroid treatment 7 days before randomization, have discontinued corticosteroid treatment for these metastases for at least 4 weeks, and are neurologically stable.
2.Persisting toxicity related to prior therapy NCI-CTCAE v5.0 Grade > 1; however, alopecia, sensory neuropathy Grade = 2 is acceptable, or other Grade = 2 adverse events not constituting a safety risk based on the Investigator’s judgment are acceptable.
3.Diagnosis of any other malignancy unless a complete remission without further recurrence was achieved and the participant was deemed to have been cured with no additional therapy required or anticipated to be required. The exceptions to this criterion may include carcinoma in situ of cervical, colorectal, breast, or all localized prostate cancer that is not being treated. Possible exceptions to this criterion will be discussed on a by participant basis according to medical need.
4.Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent. Participants with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible.
5.Current significant cardiac conduction abnormalities, including corrected QT interval (QTcF, corrected with Fridericia formula) prolongation of > 450 ms on triplicate 12-lead ECG or impaired cardiovascular function.
6.Clinically significant (i.e., active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (< 6 months prior to enrollment), myocardial infarction (< 6 months prior to enrollment), unstable angina, congestive heart failure (New York Heart Association Classification Class II), or serious cardiac arrhythmia requiring medication (except for atrial fibrillation that is well controlled with antiarrhythmic medication).
7.Active infection 48 hours before randomization requiring systemic therapy.
8.Known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (Grade = 3), any history of anaphylaxis, or uncontrolled asthma (i.e., 3 or more features of asthma symptom control per the Global Initiative for Asthma 2015).
9.Known prior or suspected hypersensitivity to study drugs or any component in their formulations.
10.Diagnosis of prior immunodeficiency or organ transplant requiring immunosuppressive therapy.
11.Pregnant female participants; breastfeeding female participants; and female participants of childbearing potential who are unwilling or unable to use a highly effective method of contraception as outlined in the protocol for the duration of the study and for at least 6 months after the last dose of investigational product.
12.Other severe acute or chronic medical conditions including but not limited to inflammatory bowel disease (colitis, Crohn's disease) or gastrointestinal (GI) perforation within 6 months of enrollment, Please see protocol for more datails.
13.Prior adjuvant or neoadjuvant systemic therapy within 12 months of randomization.
14.Prior immunotherapy with IL-2, IL-15, IFN-a, or an anti PD-1, anti PD-L1, anti PD-L2, anti CD137, or CTLA-4 antibody (including ipilimumab), anti TROP2, any other antibody or drug specifically targeting T-cell costimulation or immune checkpoint pathways, or any of the investigational drugs used in combination with avelumab.
15.Major surgery = 4 weeks or major radiation therapy = 2 weeks prior to randomization. Prior palliative (pain management or hemostatic) radiotherapy is permitted, provided it has been completed at least 48 hours prior to randomization.
16.Current or prior use of immunosuppressive medication within 7 days prior to randomization, Please see protocol for more datails.
Please refer to Protocol for the full list. |
1.Partecipanti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che richiedono l’uso di steroidi. I partecipanti con diagnosi di metastasi al SNC sono idonei se hanno completato il trattamento, si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o dell’intervento chirurgico prima della randomizzazione, non ricevono il trattamento con steroidi durante i 7 giorni prima della randomizzazione, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili.
2. Tossicità persistente correlata alla precedente terapia di grado > 1 secondo i criteri NCI-CTCAE v5.0; tuttavia, sono ammissibili l’alopecia, la neuropatia sensoriale di grado = 2 o altri eventi avversi di grado = 2 che non costituiscono una base di rischio per la sicurezza a giudizio dello Sperimentatore.
3.Diagnosi di qualsiasi altra neoplasia maligna a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa senza ulteriori recidive e premesso che il partecipante sia stato considerato guarito senza necessità o previsione di alcuna terapia aggiuntiva. Si prega di far riferimento al protocollo per maggiori dettagli.
4.Malattia autoimmune in fase attiva che potrebbe peggiorare durante il trattamento con un agente immunostimolante.Si prega di far riferimento al protocollo per maggiori dettagli.
5. Anomalie significative in corso relative alla conduzione cardiaca, ivi compreso il prolungamento dell’intervallo QT corretto (QTcF, corretto con la formula di Fridericia) di > 450 ms all’ECG a 12 derivazioni in triplicato o funzione cardiovascolare compromessa.
6. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ovvero, in fase attiva): Si prega di far riferimento al protocollo per maggiori dettagli.
7. Infezione attiva 48 ore prima della randomizzazione che richieda una terapia sistemica.
8. Gravi reazioni note di ipersensibilità ad anticorpi monoclonali (di grado = 3), anamnesi di anafilassi o asma incontrollata (ovvero 3 o più caratteristiche di controllo dei sintomi dell’asma secondo il progetto Global Initiative for Asthma 2015 [Iniziativa globale per l’asma]).
9. Ipersensibilità nota pregressa o sospetta ai farmaci dello studio o a qualsiasi componente presente nelle loro formulazioni.
10. Diagnosi di pregressa immunodeficienza o trapianto d’organo che richieda una terapia immunosoppressiva.
11. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza, partecipanti in fase di allattamento al seno e partecipanti di sesso femminile con potenziale di fertilità che non desiderino o non possano utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come indicato nel protocollo per tutta la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose del prodotto sperimentale.
12. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche. Si prega di far riferimento al prot. per maggiori dettagli
13. Precedente terapia sistemica adiuvante o neoadiuvante entro 12 mesi dalla randomizzazione.
14. Precedente immunoterapia con IL-2, IL-15, IFN-a o un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o CTLA-4 (incluso ipilimumab), anti-TROP2, o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione dei linfociti T o a vie del checkpoint immunitario o qualsiasi farmaco sperimentale utilizzato in combinazione con avelumab.
15. Intervento chirurgico maggiore eseguito = 4 settimane o radioterapia maggiore eseguita = 2 settimane prima della randomizzazione. Una precedente radioterapia palliativa (con gestione del dolore o emostatica), a condizione che sia stata completata almeno 48 ore prima della randomizzazione.
16. Uso concomitante o precedente di farmaci immunosoppressori nei 7 giorni precedenti la randomizzazione. Si prega di far riferimento al protocollo per maggiori dettagli.
Si prega di fare riferimento al protocollo per la lista completa. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
-Progression-free survival (PFS) as defined from date of randomization to PD according to RECIST v1.1 as assessed by Investigator or death, occurring within two scheduled tumor assessments after last evaluable assessment or randomization.
-Occurrence of TEAEs, treatment- related AEs, and AESIs as per Qualitative Toxicity Scale (NCI-CTCAE 5.0). |
-Sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita dalla data di randomizzazione a PD secondo RECIST v1.1 come valutato dallo sperimentatore o morte, che si verifica entro due valutazioni programmate del tumore dopo l'ultima valutazione valutabile o la randomizzazione.
-Insorgenza di TEAE, AE correlati al trattamento e AESI secondo la scala di tossicità qualitativa (NCI-CTCAE 5.0). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS will be evaluated when 56 PFS events per treatment-control comparison have been observed (interim analysis). Then it will be evaluated again when 65 PFS events per treatment-control comparison have been observed (primary analysis).
Occurrence of TEAEs, treatment- related AEs, and AESIs will be monitored during safety DMCs as well as for interim and primary analysis as defined for the PFS endpoint. |
La PFS sarà valutata quando saranno stati osservati 56 eventi PFS per confronto trattamento-controllo (analisi ad interim). Poi sarà valutato di nuovo quando 65 eventi PFS per confronto trattamento-controllo sono stati osservati (analisi primaria).
Il verificarsi di TEAEs, AEs correlati al trattamento e AESIs sarà monitorato durante i DMCs di sicurezza così come per l'analisi ad interim e primaria come definito per l'endpoint PFS. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall survival (OS) as measured by time from randomization to death.
-Objective response (OR) according to RECIST v1.1 assessed by Investigator.
-DoR according to RECIST v1.1 assessed by Investigator defined as time from first documentation of objective response to PD or death, occurring within two scheduled tumor assessments after last evaluable assessment or randomization.
-Concentration will be listed and descriptively summarized as appropriate. Population PK and exposure-response results will be reported separately in a standalone report, as it may also include data from other studies.
-Immunogenicity of avelumab, SG, NKTR-255 and M6223, as measured by ADA assay.
-Change from baseline score of NCCN FACT FBlSI-18 DRS-P. |
-Sopravvivenza complessiva (OS) misurata in base al tempo dalla randomizzazione alla morte.
-Risposta obiettiva (OR) secondo RECIST v1.1 valutata dallo sperimentatore.
-Risposta obiettiva (OR) secondo RECIST v1.1 valutata dallo sperimentatore, definita come tempo dalla prima documentazione di una risposta obiettiva a PD o morte, che si verifica entro due valutazioni programmate del tumore dopo l'ultima valutazione valutabile o la randomizzazione.
-La concentrazione sarà elencata e descrittivamente riassunta come appropriato. I risultati della PK della popolazione e dell'esposizione-risposta saranno riportati separatamente in un rapporto a sé stante, in quanto possono includere anche dati di altri studi.
-Immunogenicità di avelumab, SG, NKTR-255 e M6223, come misurata dal test ADA.
-Cambiamento dal punteggio basale di NCCN FACT FBlSI-18 DRS-P. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS, OR and DoR will be evaluated when 56 PFS events per treatment-control comparison have been observed (interim analysis). Then it will be evaluated again when 65 PFS events per treatment-control comparison have been observed (primary analysis).
PK will be evaluated for safety DMCs as well as for interim and primary analysis as defined above.
Immunogenicity and change from baseline score of NCCN FACT FBlSI-18 DRS-P will be evaluated for primary analysis.
|
OS, OR e DoR saranno valutati quando saranno stati osservati 56 eventi PFS per confronto trattamento-controllo (analisi ad interim). Poi sarà valutato di nuovo quando saranno stati osservati 65 eventi PFS per confronto trattamento-controllo (analisi primaria).
La PK sarà valutata per le DMC di sicurezza così come per l'analisi ad interim e primaria come definito sopra.
L'immunogenicità e il cambiamento dal punteggio basale di NCCN FACT FBlSI-18 DRS-P saranno valutati per l'analisi primaria. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 57 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| France |
| Spain |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Denmark |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of two years after treatment start of the last participant or until all the participants discontinued the study, whichever occurs first. |
| La fine dello studio è definita come la data di due anni dopo l'inizio del trattamento dell'ultimo partecipante o fino a quando tutti i partecipanti hanno interrotto lo studio, se si verifica prima. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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