| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Familial Chylomicronemia Syndrome |
| síndrome de quilomicronemia familiar |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rare genetic disease |
| Enfermedad rara genética |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Genetic Phenomena [G05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10085051 |
| E.1.2 | Term | Familial chylomicronemia syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the efficacy and safety of ARO-APOC3 in adults with FCS |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males or nonpregnant (who do not plan to become pregnant), nonlactating females ≥18 years of age
2. Able and willing to provide written informed consent prior to the performance of any study specific procedures
3. Fasting TG ≥10 mmol/L (~880 mg/dL) at screening, that are refractory to standard lipid lowering therapy (sample drawn after at least the minimum time on stable lipid lowering regimen described in the protocol). Two repeat tests are allowed to qualify.
4. A diagnosis of FCS based on a documented history of fasting TG levels in excess of 1000 mg/dL on repeated testing (for at least 3 prior occasions), and at least one of the following:
a. A supportive genetic test (from a source-verifiable medical record or based on screening genotype). Supportive genetic testing includes but is not limited to homozygous, compound heterozygous, or double heterozygote for loss of function or otherwise inactivating mutations in genes affecting lipoprotein lipase activity including LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, GPD1, or LMF1; or evidence of low LPL activity (<20% of normal) based on source verifiable documentation; or
b. Documented history of recurrent episodes of acute pancreatitis, not caused by alcohol or cholelithiasis; or
c. Documented history of recurrent hospitalizations for severe abdominal pain without other explainable cause; or
d. Documented history of childhood pancreatitis; or
e. Family history of hypertriglyceridemia-induced pancreatitis
5. Willing to follow dietary counseling as per PI judgment based on local standard of care, consistent with an intake of ≤ 20 g of fat per day during the study
6. If on medications for management of type 2 diabetes, or other medications specified in the protocol, the dosing regimen must be stable before collection of qualifying lipid parameter at screening.
7. Participants with a medical history of clinical atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) or those with elevated 10-year ASCVD risk (eg, ≥7.5% per American Heart Association / American College of Cardiology risk calculator) must be on appropriate lipid-lowering therapy as per local standard of care (ie, including moderate to high intensity statin, as indicated) prior to collection of qualifying TG levels.
8. Participants of childbearing potential must agree to use 2 highly effective forms of contraception in addition to a male condom, during the study and for at least 24 weeks after the last dose of IP. Women of childbearing potential on hormonal contraceptives must be stable on the medication for >2 menstrual cycles prior to Day 1. Men must not donate sperm during the study and for at least 24 weeks after the last dose of IP. |
1. Varones o mujeres no embarazadas (que no planean quedar embarazadas), que no estén amamantando, de ≥18 años de edad
2. Ser capaz y estar dispuesto a proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de que se realice cualquier procedimiento específico del estudio
3. TG en ayunas ≥10 mmol/L (~ 880 mg/dL) en la selección, que sean refractarios a la terapia hipolipemiante estándar (muestra extraída después de haber pasado al menos el
tiempo mínimo de estar recibiendo régimen hipolipemiante estable descripto en el protocolo). Se permite repetir la prueba dos veces para calificar.
4. Un diagnóstico de FCS en base a los antecedentes documentados de los niveles preprandiales de TG superiores a 1000 mg/dL en la repetición de los análisis (durante por
lo menos 3 veces), y al menos uno de los siguientes casos:
a. Una prueba genética respaldatoria (de un registro médico de origen comprobable o basada en el genotipo de la selección). Los análisis genéticos respaldatorios incluyen,
entre otros, homocigotos, heterocigotos compuestos o heterocigotos dobles para la pérdida de función o mutaciones inactivantes en los genes que afectan la actividad de
la lipoproteína lipasa, incluso LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, GPD1 o LMF1; o evidencia de baja actividad de LPL (<20% de lo normal) según la documentación de
origen comprobable; o
b. Antecedentes documentados de episodios recurrentes de pancreatitis aguda, no causados por alcohol o colelitiasis; o
c. Antecedentes documentados de hospitalizaciones recurrentes por dolor abdominal severo sin otra causa explicable; o
d. Antecedentes documentados de pancreatitis infantil; o
e. Antecedentes familiares de pancreatitis inducida por hipertrigliceridemia
5. Estar dispuesto a seguir el asesoramiento sobre la dieta según el criterio del PI basado en el estándar de atención local, que concuerda con una ingesta de ≤ 20 g de grasa por día
durante el estudio
6. Si recibe medicamentos para el control de la diabetes tipo 2 u otros medicamentos especificados en el protocolo, el régimen de administración debe estar estable antes de obtener los parámetros lipídicos calificatorios al momento de la selección.
7. Los participantes que tengan antecedentes médicos de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica clínica (ASCVD) o los que tengan un riesgo elevado de ASCVD de 10
años (p. ej. ≥7,5% según la calculadora de riesgo de la Asociación Cardíaca de los EE.UU./ Colegio Americano de Cardiología) deben estar recibiendo una terapia
hipolipemiante adecuada según el estándar de atención local (es decir, que incluya estatinas de intensidad moderada a alta, según lo indicado) antes de obtener los niveles de
TG calificatorios.
8. Las participantes con capacidad de embarazarse deben aceptar utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces además del condon masculino , durante el estudio y durante al menos
24 semanas después de la última dosis del IP. Las mujeres con capacidad de embarazarse que reciban anticonceptivos hormonales deben estar recibiendo dosis estables del
medicamento durante ≥ 2 ciclos menstruales antes del Día 1. Los hombres no deben donar esperma durante el estudio y durante al menos 24 semanas después de la última
dosis del IP |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current use or use within the last 365 days from Day 1 of any hepatocyte-targeted siRNA or antisense oligonucleotide molecule
2. Diabetes mellitus with any of the following:
a. Newly diagnosed within 12 weeks of screening
b. HbA1c ≥9.0% at screening
3. Active pancreatitis within 12 weeks before Day 1
4. History of acute coronary syndrome event within 24 weeks of Day 1
5. History of major surgery within 12 weeks of Day 1
6. Any of the following laboratory values at screening:
a. ALT or AST ≥3×ULN at screening
b. Total bilirubin ≥1.5 ULN (if the participant has a prior diagnosis and documentation of Gilbert’s syndrome, then total bilirubin must be ≤3 mg/dL at screening)
c. Estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m2 at screening, using the Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation (Levey 2009)
d. Spot urine protein/spot urine creatinine ratio greater than 3 grams per day
e. Clinically significant abnormality in prothrombin time, partial thromboplastin time, or INR
7. Uncontrolled hypertension (blood pressure >160/100 mmHg at screening); if untreated, participant may be rescreened once hypertension is treated and controlled
8. Use of any of the following:
a. Systemic use of corticosteroids or anabolic steroids within 4 weeks prior to Day 1 or planned use during the study
b. GLP-1 receptor agonists
c. Plasma apheresis within 4 weeks prior to Day 1 or planned during the study
d. Blood donation of 50 to 499 mL within 4 weeks of collection of qualifying lipid parameter collection or of >499 mL within 8 weeks of qualifying lipid parameter collection
9. On treatment with HIV antiretroviral therapy
10. Seropositive (hepatitis B surface antigen [HBsAg] +) for hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) (HCV seropositivity requires positive test for antibodies confirmed with positive test for HCV RNA)
11. New York Heart Association (NYHA) Class II, III, or IV heart failure or last known ejection fraction of <30%
12. Clinical evidence of primary hypothyroidism (screening TSH > ULN and free T4<LLN), primary subclinical hypothyroidism (screening TSH > ULN and free T4 WNL), or secondary hypothyroidism (screening TSH < LLN and free T4< LLN)
13. History of hemorrhagic stroke within 24 weeks of first dose
14. History of bleeding diathesis or coagulopathy
15. Current diagnosis of nephrotic syndrome
16. Unwilling to limit alcohol consumption to within moderate limits for the duration of the study, as follows: not more than 14 units per week for women and men (1 unit approximately corresponds to 80 mL of wine, 200 mL of beer, or 25 mL of 40% alcohol)
17. History of malignancy within the last 2 years prior to the date of consent requiring systemic treatment except for adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, superficial bladder tumors, or in situ cervical cancer. Currently receiving systemic cancer treatment(s) or, in the PI’s opinion, at risk of relapse for recent cancer.
18. Use of an investigational agent or device within 30 days or within 5 half-lives, based on plasma PK (whichever is longer) prior to Day 1 or current participation in an interventional investigational study. Participants previously exposed to ARO APOC3 or ARO-ANG3 will require a washout period of at least 1 year from last dose.
19. Any concomitant medical or psychiatric condition or social situation or any other situation that, in the PI’s judgment, would make it difficult to comply with protocol requirements or put the participant at additional safety risk. |
1. Uso actual o uso en los últimos 365 días respecto del Día 1, de cualquier siARN dirigido a los hepatocitos o molécula de oligonucleótido antisentido
2. Diabetes mellitus que se encuadre en cualquiera de los siguientes casos:
a. Diagnóstico reciente dentro de las 12 semanas de la selección
b. HbA1c ≥9,0% en la selección
3. Pancreatitis activa dentro de las 12 semanas anteriores al Día 1
4. Antecedentes de evento de síndrome coronario agudo en el término de las 24 semanas del Día 1
5. Antecedentes de cirugía mayor en el término de las 12 semanas del Día 1
6. Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio en la selección:
a. ALT o AST ≥3 × ULN en la selección
b. Bilirrubina total ≥1,5 ULN (si el participante tiene un diagnóstico previo y documentación de síndrome de Gilbert, entonces la bilirrubina total debe ser ≤3 mg/dL en la selección)
c. Índice estimado de filtración glomerular <30 mL/ min/1,73 m2 en la selección, mediante la ecuación de creatinina de la Colaboración Epidemiológica en Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) (Levey 2009)
d. Relación proteinuria aleatoria/ creatininuria aleatoria superior a 3 gramos por día
e. Anormalidad clínicamente significativa en el tiempo de protrombina, tiempo de
tromboplastina parcial o RIN
7. Hipertensión no controlada (presión arterial > 160/100 mmHg en la selección); si no se trata, el participante se puede reseleccionar una vez que se trate y controle la hipertensión
8. Uso de cualquiera de los siguientes tratamientos:
a. Uso sistémico de corticoesteroides o esteroides anabólicos dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 o uso planificado durante el estudio
b. Agonistas del receptor de GLP-1
c. Aféresis plasmática dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 o planificada durante el estudio
d. Donación de 50 a 499 mL de sangre dentro de las 4 semanas de la obtención de la muestra para el análisis de los parámetros lipídicos calificatorios o de > 499 mL dentro de las 8 semanas de la recolección para los parámetros lipídicos calificatorios
9. En tratamiento con terapia antirretroviral para el VIH
10. Seropositivo (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] +) para el virus de la hepatitis B (HBV) o el virus de la hepatitis C (HCV) (la seropositividad para el HCV
requiere una prueba positiva de anticuerpos confirmada con una prueba positiva para el ARN del HCV)
11. Insuficiencia cardíaca de Clase II, III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) o que la última fracción de eyección conocida sea <30%
12. Evidencia clínica de hipotiroidismo primario (TSH > ULN y T4 libre < LLN en la selección), hipotiroidismo primario subclínico (TSH > ULN y T4 libre WNL en la
selección) o hipotiroidismo secundario (TSH < LLN y T4 libre < LLN en la selección)
13. Antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico en el término de las 24 semanas de la primera dosis
14. Antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía
15. Diagnóstico actual de síndrome nefrótico
16. No estar dispuesto a limitar el consumo de alcohol a límites moderados durante el período del estudio, de la siguiente manera: no más de 14 unidades por semana para
mujeres y hombres (una unidad corresponde aproximadamente a 80 mL de vino, 200 mL de cerveza o 25 mL de alcohol al 40%)
17. Antecedentes de cáncer en los últimos 2 años previos a la fecha del consentimiento que requiera tratamiento sistémico, salvo el carcinoma de células basales, cáncer de piel de
células escamosas, tumores superficiales de vejiga o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente. Estar recibiendo actualmente tratamiento(s) oncológico(s)
sistémico(s) o, según la opinión del PI, estar en riesgo de recidiva por cáncer reciente.
18. Uso de un agente o dispositivo en investigación dentro de los 30 días o de las 5 vidas medias, según la PK plasmática (la que sea más prolongada) previos al Día 1 o la
participación actual en un estudio de investigación intervencionista. Los participantes previamente expuestos a ARO-APOC3 o ARO-ANG3 requerirán un período de reposo
farmacológico de al menos un año desde la última dosis.
19. Cualquier afección médica o psiquiátrica o situación social concomitante o cualquier otra situación que, según el criterio del PI, dificultaría el cumplimiento de los requisitos del
protocolo o pondría al participante en un mayor riesgo de seguridad. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percent change from baseline at Month 10 in fasting TG |
| Cambio porcentual en el valor de TG en ayunas en el mes 10 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoints:
1. Percent change from baseline at Month 10 and 12 (averaged) in fasting TG
2. Percent change from baseline at Month 10 in fasting APOC3
3. Percent change from baseline at Month 12 in fasting APOC3
Secondary endpoints:
4. Percent change from baseline at Month 10 in non-high density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C), and HDL-C
5. Percent change from baseline at Month 12 in fasting TG, non-HDL-C, and HDL-C
6. Proportion of participants achieving TG of <500 mg/dL at Month 10
7. Proportion of participants achieving TG of <500 mg/dL at Month 12
8. Change and percent change from baseline at each scheduled assessment in fasting TG up to Month 12
9. Participant incidence of TEAEs
10. Incidence of positively adjudicated events of acute pancreatitis |
Criterios de valoración secundarios clave:
1. Cambio porcentual con respecto al inicio en los meses 10 y 12 (promedio) en TG en ayunas
2. Cambio porcentual desde el inicio en el mes 10 en APOC3 en ayunas
3. Cambio porcentual desde el inicio en el mes 12 en APOC3 en ayunas
Criterios de valoración secundarios:
4. Cambio porcentual desde el inicio en el mes 10 en el colesterol de lipoproteínas de
densidad no alta (C-no-HDL) y C-HDL
5. Cambio porcentual con respecto al inicio en el mes 12 en los valores de TG, C-no-HDL y C-HDL
en ayunas
6. Proporción de participantes que logran un valor de TG < 500 mg/dl en el mes 10
7.Proporción de participantes que logran un valor de TG < 500 mg/dl en el mes 12
8. Cambio y porcentaje de cambio desde el inicio en cada evaluación programada en TG en ayunas hasta el mes 12
9. Incidencia en los participantes de AAST
10. Incidencia de acontecimientos adjudicados positivamente de pancreatitis aguda |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key secondary endpoints:
1. month 10 and 12 (averaged)
2. month 10
3. month 12
Secondary end points:
4 and 6 month 10
5 and 7 month 12
8. each scheduled assessment up to month 12
9 and 10- throughout both periods |
Criterios de valoración secundarios clave:
1. mes 10 y 12 (promedio)
2. mes 10
3. mes 12
Puntos finales secundarios:
4 y 6 mes 10
5 y 7 mes 12
8. cada evaluación programada hasta el mes 12
9 y 10- a lo largo de ambos periodos |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Randomized double-blind period followed by an open-label extension period |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| India |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Singapore |
| United States |
| Austria |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Germany |
| Belarus |
| Belgium |
| Croatia |
| Ireland |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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