| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| MSI-H/dMMR metastatic colorectal cancer. |
| Cancro colorettale metastatico MSI-H/dMMR |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| BRAFV600E mutant, colorectal cancer |
| Cancro colorettale BRAFV600E mutante |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061451 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of encorafenib and cetuximab plus pembrolizumab (Triplet Arm [Arm A]) vs pembrolizumab (Control Arm [Arm B]) |
| Confrontare l’efficacia di encorafenib e cetuximab più pembrolizumab (Braccio tripletta [Braccio A]) rispetto a |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the overall safety and tolerability of Arm A vs Arm B;
- To assess the efficacy of Arm A vs Arm B;
- To confirm the BRAF and MSI status in tumor tissue;
- To evaluate the effect on PROs of Arm A vs Arm B. |
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità complessive del Braccio A rispetto al Braccio B
- Valutare l’efficacia nel Braccio A rispetto al Braccio B
- Confermare lo stato di BRAF e MSI nel tessuto tumorale
- Valutare l’effetto sui risultati riportati dal paziente (PRO) nel Braccio A rispetto al Braccio B |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
I. Molecular Prescreening Inclusion Criteria
1. Locally confirmed dMMR or MSI-H disease in tumor tissue or blood (eg. ctDNA genetic testing) as determined by a local laboratory assay in a CLIA- or similarly certified laboratory.
2. Locally confirmed BRAF V600E mutation in tumor tissue or blood (eg, ctDNA genetic testing) as determined by either PCR or NGS-based local laboratory assay in a CLIA- or similarly certified laboratory.
Screening Inclusion Criteria
3. Male or female participants age =16 years at the time of informed consent/assent (or the minimum country specific age of consent if >16). In countries or sites where enrollment of adolescents is not permitted (eg, Germany), male or female participants age =18 years at the time of informed consent.
Type of Participant and Disease Characteristics:
4. Participants who are willing and able to comply with all scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, lifestyle considerations, and other study procedures.
5. Histologically or cytologically confirmed metastatic Stage IV colorectal adenocarcinoma.
Note: Patients with oligometastatic disease previously treated with curative intent are
eligible to participate in the study as long as they have baseline measurable disease per RECIST 1.1.
6. Presence of measurable disease per RECIST v1.1, as assessed by investigator and evidenced by available baseline tumor scan.
Note: Baseline scan is defined as the last scan prior to the date of randomization (Section 10.10). Note: Baseline scans will be required to be available for subsequent submission to a central radiology vendor to be assessed by the BICR.
7. Availability of adequate tumor tissue (primary or metastatic; archival or newly obtained; block or slides; see Section 8.6.1). Whenever possible, the archival sample should be from the same tumor block that was used for local BRAF V600E mutation and MSI-H/dMMR testing. This tissue block should be obtained from a biopsy or surgery that was performed within 2 years prior to study enrollment. A newly obtained tumor tissue biopsy must be provided prior to randomization for
participants unable to provide adequate archival tumor tissue. If a newly obtained biopsy is taken, the biopsy should be taken from a nontarget lesion when possible.
8. Have not received prior systemic regimens for metastatic disease.
Note: Participants with early stage disease (eg, Stages I-III) treated with surgery
followed by chemotherapy (eg, treatment in the adjuvant setting) or have received prior systemic neoadjuvant therapy with or without radiation who present with new lesions or evidence of disease
recurrence during or within 6 months of the last dose of chemotherapy would be considered as having received 1 prior systemic therapy in the metastatic setting.
9. ECOG performance status of =1.
For full list of inclusion criteria please refer to study protocol. |
I partecipanti sono idonei all’inclusione nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:
1. Malattia dMMR o MSI-H confermata a livello locale nel tessuto tumorale o nel sangue (ad es. test genetico del ctDNA), come determinato da un test in un laboratorio locale con certificazione CLIA o simile.
2. Mutazione BRAF V600E confermata a livello locale nel tessuto tumorale o nel sangue (ad es. test genetico del ctDNA), come determinato mediante PCR o test basato su NGS in un laboratorio locale con certificazione CLIA o simile.
3. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età = 16 anni al momento del consenso/assenso informato (o l’età minima nazionale specifica per il consenso se > 16 anni). Nei Paesi o centri in cui l’arruolamento di adolescenti non è consentito (ad es. Germania), partecipanti di sesso maschile o femminile di età = 18 anni al momento del consenso informato.
4. Partecipanti che abbiano la volontà e la capacità di rispettare il programma delle visite, il piano di trattamento, i test di laboratorio, le considerazioni relative allo stile di vita e altre procedure dello studio.
5. Adenocarcinoma colorettale metastatico al IV stadio confermato istologicamente o citologicamente.
Nota: i pazienti con malattia oligometastatica precedentemente trattata con intento curativo sono idonei a partecipare allo studio a condizione che al basale presentino una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
6. Presenza di malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, così come è stata valutata dallo sperimentatore ed evidenziata da una scansione tumorale disponibile al basale.
Nota: la scansione al basale è definita come l’ultima scansione precedente alla data di
randomizzazione (Paragrafo 10.10).
Nota: le scansioni al basale dovranno essere disponibili per la successiva presentazione a un istituto radiologico centrale per essere valutate nella revisione radiologica indipendente condotta in cieco (BICR).
7. Disponibilità di tessuto tumorale adeguato (primario o metastatico; d’archivio o di recente acquisizione; blocchetto o vetrini; vedere Paragrafo 8.6.1). Ove possibile, il campione d’archivio deve provenire dallo stesso blocchetto tumorale utilizzato per le analisi locali della mutazione BRAF V600E e dello stato MSI-H/dMMR. Questo blocchetto di tessuto deve essere ottenuto da una biopsia o un intervento chirurgico eseguito nei 2 anni precedenti l’arruolamento nello studio. Una biopsia di tessuto
tumorale di recente acquisizione deve essere fornita prima della randomizzazione per i partecipanti non in grado di fornire un tessuto tumorale d’archivio adeguato. Se viene prelevata una biopsia di nuova acquisizione, quando possibile deve essere prelevata da una lesione non target.
8. Il paziente non deve aver ricevuto precedenti regimi sistemici per malattia metastatica.
Nota: i partecipanti con malattia in stadio iniziale (ad es. I-III Stadio) trattati con intervento chirurgico seguito da chemioterapia (ad es. trattamento nel contesto adiuvante) o che hanno ricevuto una precedente terapia neoadiuvante sistemica, con o senza radioterapia, che presentano nuove lesioni o evidenza di recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dall’ultima dose di chemioterapia saranno considerati come sottoposti a 1 precedente terapia sistemica nel contesto metastatico.
9. Stato di validità ECOG = 1.
Per l'elenco completo dei criteri di inclusione si prega di fare riferimento al protocollo di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
Screening Exclusion Criteria
Medical Conditions:
1. Colorectal adenocarcinoma that is RAS mutant or for which RAS mutation status is unknown.
2. Documented clinical disease progression (eg, worsening of performance status, clinical symptoms, or clinically significant laboratory parameters demonstrating worsening of disease) or radiographic disease progression during the screening period.
3. Has active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, ie, without evidence of
progression for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study intervention.
4. Leptomeningeal disease.
5. Diagnosis of immunodeficiency or an active autoimmune disease that required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Note: Participants with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, controlled asthma, Graves' disease, Hashimoto's disease or hypo- or hyperthyroid disease are exceptions and may participate. Note: Replacement and symptomatic therapies (eg, levothyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) are not
considered a form of immunosuppressive agents and are permitted.
6. Presence of acute or chronic pancreatitis.
7. History of chronic inflammatory bowel disease requiring medical intervention (immunomodulatory or immunosuppressive medications or surgery) = 12 months prior to randomization.
8. Unable to swallow, retain, and absorb oral medications.
9. Impaired gastrointestinal function (eg, uncontrolled nausea, vomiting or diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection) or disease which may significantly alter the absorption of oral study intervention orrecent changes in bowel function suggesting current or impending bowel
obstruction.
For full list of exclusion criteria please refer to study protocol. |
I partecipanti sono esclusi dallo studio se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:
1. Adenocarcinoma colorettale con RAS mutato o per il quale lo stato mutazionale di RAS non è noto.
2. Progressione clinica della malattia documentata (ad es. peggioramento dello stato di validità, sintomi clinici o parametri di laboratorio clinicamente significativi che dimostrino un peggioramento della malattia) o progressione radiografica della malattia durante il periodo di screening.
3. Presenza di metastasi attive nell’SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane indicata da esami di diagnostica per immagini ripetuti (si noti che la ripetizione degli esami di diagnostica per immagini deve essere eseguita durante lo screening per lo studio), clinicamente stabili e non necessitino di
trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
4. Malattia leptomeningea.
5. Diagnosi di immunodeficienza o malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (ovvero, con uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) negli ultimi 2 anni.
Nota: i partecipanti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, asma controllata, malattia di Graves, malattia di Hashimoto o ipo- o ipertiroidismo costituiscono eccezioni e possono partecipare.
Nota: le terapie sostitutive e sintomatiche (ad es. levotiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate una forma di agenti immunosoppressori e sono consentite.
6. Presenza di pancreatite acuta o cronica.
7. Anamnesi di malattia infiammatoria intestinale cronica che richieda un intervento terapeutico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori, oppure intervento chirurgico) = 12 mesi prima della randomizzazione.
8. Impossibilità di deglutire, trattenere e assorbire i farmaci per via orale.
9. Compromissione della funzionalità gastrointestinale (ad es. nausea, vomito o diarrea non controllati, sindrome da malassorbimento, resezione dell’intestino tenue) o malattia che potrebbe alterare significativamente l’assorbimento del trattamento orale dello studio o recenti alterazioni della funzionalità intestinale che suggeriscono un’occlusione intestinale attuale o imminente.
Per l'elenco completo dei criteri di esclusione si prega di fare riferimento al protocollo di studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS per investigator, defined as the time from randomization until PD based on investigator assessment per RECIST v1.1 or death due to any cause, whichever occurs first. |
PFS, definita dall’intervallo di tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia (PD) in base alla valutazione dello sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 o al decesso per qualsiasi causa, a
seconda di quale evento si verifichi per primo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary efficacy analysis of the trial will be the comparison of PFS per investigator assessment between the 2 treatment arms using a stratified log-rank test at 1-sided a = 0.15 and is anticipated to occur approximately 45 months after the first participant is randomized. |
| L'analisi di efficacia primaria dello studio sarà il confronto della PFS secondo valutazione dello sperimentatore tra i 2 bracci di trattamento utilizzando un log-rank test stratificato 1-side a = 0,15 e dovrebbe verificarsi circa 45 mesi dopo la randomizzazione del primo partecipante. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Incidence and severity of AEs graded according to the NCI CTCAE v4.03 and changes in clinical laboratory test parameters, vital signs and ECGs
- Incidence of dosing interruptions, dose modifications and permanent discontinuations associated with AEs
- OS, defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause
- Objective response, defined as confirmed CR or confirmed PR based on investigator assessment per RECIST v1.1, from the date of randomization until the date of the first documentation of PD, death or start of new anticancer therapy
- DOR, defined as the time from the first response, until PD based on investigator assessment per RECIST v1.1 or death due to any cause, whichever occurs first
- BRAF and MSI-status as determined by retrospective central testing of baseline tumor tissue;
- EORTC QLQ-C30: change from baseline in the global health status/QoL, functional and symptom scales, and single items
- EQ-5D-5L: change from baseline in the index score and VAS
- PGIS score: change from baseline in the score
- PGIC score |
- Incidenza e gravità degli EA classificati secondo i criteri NCI CTCAE v4.03 e variazioni nei parametri dei test clinici di laboratorio, nei parametri vitali e negli ECG
- Incidenza di interruzioni della somministrazione, modifiche della dose e interruzioni permanenti associate a EA
- OS, definita dall’intervallo di tempo dalla randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa
- Risposta obiettiva, definita come risposta completa (CR) confermata o risposta parziale (PR) confermata in base alla valutazione dello sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1, dalla data della randomizzazione alla data della prima documentazione di PD, decesso o inizio di una nuova terapia antitumorale
- Durata della risposta (DOR), definita dall’intervallo di tempo dalla prima risposta alla PD in base alla valutazione dello sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi
per primo
- Stato BRAF e MSI determinato mediante analisi retrospettiva centrale del tessuto tumorale al basale
- EORTC QLQ-C30: variazione rispetto al basale dello stato di salute globale/della qualità di vita (QoL), scale funzionali e sintomatiche, e voci singole
- EQ-5D-5L: variazione rispetto al basale nel punteggio indice e nella scala analogica visiva
(VAS)
- Questionario della gravità complessiva dei sintomi riferita dal paziente (PGIS): variazione del punteggio rispetto al basale
- Punteggio al questionario dell’impressione globale di cambiamento riferita dal paziente (PGIC) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| throughout the study |
| durante tutto lo studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita dell'ultimo paziente in studio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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