| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Homologous-recombination repair deficient (HRD) advanced colorectal cancer (CRC) |
| Cáncer colorrectal avanzado (CCR) con reparación de recombinación homóloga deficiente (HRD). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced colorectal cancer (CRC) with HRD |
| Cáncer colorrectal avanzado (CCR) con HRD |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to determine the objective response rate (ORR) of pembrolizumab in combination with olaparib, assessed by the investigator per RECIST criteria version 1.1, in patients with refractory metastatic colorectal cancer (mCRC) with DNA homologous-recombination-repair deficiency (HRD). |
| El objetivo principal del estudio es determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO) de pembrolizumab en combinación con olaparib, evaluada por el investigador según los criterios RECIST versión 1.1, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario (CCRm) con reparación de recombinación homóloga de ADN -deficiente (HRD). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine Disease Control Rate (DCR), defined as the percentage of patients achieving complete response (CR), partial response (PR), or stable disease (SD).
To determine Progression-Free Survival (PFS).
To determine Overall Survival (OS)
To determine Duration of Response (DOR).
To determine the safety and tolerability of the combination. |
Determinar la tasa de control de la enfermedad (DCR), definida como el porcentaje de pacientes que logran una respuesta completa (RC), una respuesta parcial (RP) o una enfermedad estable (EE).
Determinar la supervivencia libre de progresión (SLP).
Para determinar la supervivencia global (SG).
Para determinar la duración de la respuesta (DOR).
Determinar la seguridad y tolerabilidad de la combinación. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| To determine potential prognostic and/or predictive serum or tumor biomarkers of response to olaparib and pembrolizumab in advanced HRD CRC, including the HRD score as per the Myriad MyChoice HRD test. |
| Determinar posibles biomarcadores de respuesta pronóstica y / o predictiva sérica o tumoral a olaparib y pembrolizumab en CCR HRD avanzado, incluida la puntuación HRD según la prueba Myriad My Choice HRD. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male/female participants must be at least 18 years of age on the day of signing informed consent and have a histologically confirmed diagnosis of colorectal cancer.
2. Have an unresectable locally-advanced or metastatic colorectal cancer and have progressive disease confirmed by radiologic assessment.
3. Have provided an archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. Formalin-fixed, paraffin embedded (FFPE) tissue blocks are preferred to slides.
4. Have DNA HRD defined as either having a BRCA known deleterious mutation (somatic or germinal) and/or RAD 51 score < 10%.
5. Have received at least 2 and no more than 4 prior lines of systemic therapy (including adjuvant treatment). Patients must have received at least: fluoropyrimidines, oxaliplatin and irinotecan, with or without anti-VEGF or anti-EGFR therapy if RAS wild type.
6. Must be oxaliplatin-sensitive defined as having received a minimum of 8 cycles of FOLFOX (fluorouracil, folinic acid and oxaliplatin) or 6 cycles of XELOX (capecitabine and oxaliplatin) as first line therapy, and a progression free survival ≥ 9 months in the first line setting.
7. Patients with both MSS or MSI-H advanced colorectal cancer will be suitable to participate in the trial.
8. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent to participate in the trial.
9. Have measurable disease based on RECIST 1.1. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions after radiotherapy.
10. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1. Evaluation of ECOG is to be performed within 7 days prior to the first dose of study intervention.
11. Have adequate organ function as defined below. Blood samples must be collected within 7 days prior to the start of study intervention:
Hematological
Absolute neutrophil count (ANC) ≥1500/µL
Platelets ≥100 000/µL
Hemoglobin ≥9.0 g/dL or ≥5.6 mmol/La
Renal
Creatinine OR Measured or calculatedb creatinine clearance (GFR can also be used in place of creatinine or CrCl) ≤1.5 × ULN OR ≥30 mL/min for participants with creatinine levels >1.5 × institutional ULN
Hepatic
Total bilirubin ≤1.5 ×ULN OR direct bilirubin ≤ULN for participants with total bilirubin levels >1.5 × ULN AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN for participants with liver metastases)
Coagulation
International normalized ratio (INR) OR prothrombin time (PT) Activated partial thromboplastin time (aPTT) ≤1.5 × ULN unless participant is receiving anticoagulant therapy as long as PT or aPTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants
12. A male participant must agree to use a contraception as detailed in Appendix 3 of this protocol during the treatment period and for at least 28 days prior to any study treatment administration plus an additional 180 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period.
13. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Appendix 3), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 3
OR
b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 3 during the treatment period and for at least 180 days after the last dose of study treatment. |
1. Los participantes hombres / mujeres deben tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado y tener un diagnóstico de cáncer colorrectal confirmado histológicamente.
2. Tener un cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico irresecable y una enfermedad progresiva confirmada por evaluación radiológica.
3. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) a los portaobjetos.
4. Tener ADN HRD definido como tener una mutación deletérea conocida de BRCA (somática o germinal) y / o puntuación RAD 51 <10%.
5. Haber recibido al menos 2 y no más de 4 líneas previas de terapia sistémica (incluido el tratamiento adyuvante). Los pacientes deben haber recibido al menos: fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan, con o sin terapia anti-VEGF o anti-EGFR, si RAS nativo.
6. Debe ser sensible al oxaliplatino, definido como haber recibido un mínimo de 8 ciclos de FOLFOX (fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino) o 6 ciclos de XELOX (capecitabina y oxaliplatino) como terapia de primera línea, y haber tenido una supervivencia libre de progresión ≥ 9 meses en la primera línea.
7. Los pacientes con cáncer colorrectal avanzado MSS o MSI-H serán adecuados para participar en el ensayo.
8. El participante (o representante legalmente aceptable si corresponde) proporciona un consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo.
9. Tener enfermedad medible según RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión de dichas lesiones después de la radioterapia.
10. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
11. Tener una función organica adecuada según se define a continuacion. Las muestras de sangre deben recolectarse dentro de los 7 días antes del inicio de la intervención del estudio:
Hematológica
recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1500 / l
plaquetas ≥100 000 / l
Hemoglobina ≥9.0 g / dL o ≥5.6 mmol / L
Renal
creatinina o Medido o calculadob aclaramiento de creatinina
(La TFG también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl)
≤1,5 × LSN O ≥30 ml / min para participantes con niveles de creatinina> 1,5 × LSN institucional
Hepática
Bilirrubina total ≤1,5 × LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con bilirrubina total niveles > 1,5 × LSN
AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes con metástasis hepáticas)
Coagulación
Índice internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
12. Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 28 días antes de la administración del tratamiento del estudio más 180 días adicionales después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma. durante este período.
13. Una participante es elegible para participar si no está embarazada (ver Apéndice 3), no está amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:
a. No es una mujer en edad fértil (MEF) según se define en el Apéndice 3
O
b. Una MEF que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent, or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137) or with any PARP inhibitor.
2. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study intervention.
3. Has received prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents within 4 weeks prior to allocation.
4. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
5. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to allocation (see Appendix 3). If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
6. Has received a live vaccine or live-attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Administration of killed vaccines is allowed.
7. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study drug.
8. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years. Participants with basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ (eg, breast carcinoma, cervical cancer in situ) that have undergone potentially curative therapy are not excluded.
9.Has known CNS metastases and/or carcinomatous meningitis.
10. Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to pembrolizumab or olaparib and/or any of its excipients.
11. Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
12. Has a history of (non-infectious) pneumonitis/interstitial lung disease that required steroids or has current pneumonitis/interstitial lung disease of any etiology.
13. Has an active infection requiring systemic therapy.
14. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection.
No HIV testing is required
15. Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA is detected) infection.
16. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant’s participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
17. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
18. Current, clinically relevant bowel obstruction, including sub-occlusive disease, related to underlying disease or any other non-reversible cause.
19. Patient has any known history or current diagnosis of myelodysplastic syndrome (MDS) or acute myeloid leukemia (AML).
20. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
21. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 180 days after the last dose of trial treatment.
22. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant.
23. Other severe acute or chronic medical condition, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for study entry. |
1. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulante o co-inhibidor (p. Ej., CTLA-4 , OX-40, CD137) o con cualquier inhibidor de PARP.
2. Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
3. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, en las 4 semanas anteriores a la asignación.
4. Ha recibido radioterapia previa en las 2 semanas previas al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no necesitar corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC.
5. Una MEF que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación (consulte el Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
6. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
7. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios o equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. No se excluyen las participantes con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma in situ que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
9. Tiene metástasis conocidas en el SNC y / o meningitis carcinomatosa.
10. Tiene hipersensibilidad grave (≥ Grado 3) a pembrolizumab u olaparib y / o cualquiera de sus excipientes.
11. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. Ej., Tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
12. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) / enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis / enfermedad pulmonar intersticial actual de cualquier etiología.
13. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
14. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
15. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como reactiva al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como detección de ARN del VHC).
16. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio o no sea lo mejor para el participante participar en opinión del investigador tratante.
17. Pacientes que no puedan tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
18. Obstrucción intestinal actual, clínicamente relevante, incluida la enfermedad suboclusiva, relacionada con una enfermedad subyacente o cualquier otra causa irreversible.
19. El paciente tiene antecedentes conocidos o diagnóstico actual de síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia mieloide aguda (LMA).
20. Tiene trastornos psiquiátricos o por abuso de sustancias conocidas que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo.
21. Está embarazada o amamantando o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
22. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido / órgano sólido.
23. Otra afección médica aguda o crónica grave o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para ingresar al estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate (ORR) according to investigator assessment following RECIST criteria version 1.1. ORR has been defined as the number of participants with a best overall response (BOR) of confirmed CR or PR divided by the number of enrolled participants. BOR is defined as the best response designation, determined by the investigator, recorded between the date of treatment start and the date of objectively documented progression per RECIST 1.1 or, the date of initiation of subsequent anti-cancer therapy, whichever occurs first. For participants without documented progression or subsequent anti-cancer therapy, all available response designations will contribute to the BOR determination. For participants who continue treatment beyond progression, the BOR will be determined based on response designations recorded up to the time of the initial RECIST 1.1-defined progression. Complete or partial responses may be claimed only if the criteria for each are met at a subsequent time point of ≥ 4 weeks later. |
| La tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el investigador según los criterios RECIST versión 1.1. La ORR se ha definido como la cantidad de participantes con una mejor respuesta general (BOR) de RC o RP confirmada dividida por la cantidad de participantes inscritos. BOR se define como la designación de mejor respuesta, determinada por el investigador, registrada entre la fecha de inicio del tratamiento y la fecha de progresión documentada objetivamente según RECIST 1.1 o la fecha de inicio de la terapia contra el cáncer posterior, lo que ocurra primero. Para los participantes sin progresión documentada o terapia posterior contra el cáncer, todas las designaciones de respuesta disponibles contribuirán a la determinación de BOR. Para los participantes que continúan el tratamiento más allá de la progresión, el BOR se determinará en función de las designaciones de respuesta registradas hasta el momento de la progresión inicial definida por RECIST 1.1. Las respuestas completas o parciales se pueden considerar solo si se cumplen los criterios para cada una en un momento posterior de ≥ 4 semanas después (respuesta confirmada). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the trial period (estimated 24 months). Disease response to study treatment will be evaluated by imaging methods, with tumor scans being done every 9 weeks of treatment (± 7 days). |
| A lo largo de todo el ensayo (estimado 24 meses). La respuesta de la enfermedad al tratamiento del estudio se evaluará mediante métodos de imagen y se realizarán exploraciones tumorales cada 9 semanas de tratamiento (± 7 días). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints
Disease Control Rate (DCR)
Progression-free survival (PFS)
Overall survival (OS)
Duration of response (DOR)
Safety endpoints
Adverse events (AE)
Treatment-related AEs (TRAEs)
Exploratory endpoints
Biomarker expression
HRD score as per the Myriad MyChoice HRD test |
Criterios de valoración secundarios
Tasa de control de la enfermedad (DCR)
Supervivencia libre de progresión (SLP)
Supervivencia global (SG)
Duración de la respuesta (DOR)
Criterios de valoración de seguridad
Eventos adversos (EA)
EA relacionados con el tratamiento (TRAE)
Criterios de valoración exploratorios
Expresión de biomarcadores
Puntuación HRD según Myriad Prueba My Choice HRD |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the trial period (estimated 24 months). Disease response to study treatment will be evaluated by imaging methods, with tumor scans being done every 9 weeks of treatment (± 7 days). |
| A lo largo de todo el ensayo (estimado 24 meses). La respuesta de la enfermedad al tratamiento del estudio se evaluará mediante métodos de imagen y se realizarán exploraciones tumorales cada 9 semanas de tratamiento (± 7 días). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit (LPLV) |
| Ultima visita del ultimo paciente (LPLV) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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