| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Dup15q Syndrome |
| Sindrome Dup15q |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Dup15q Syndrome is a neurodevelopmental disorder, caused by the partial duplication of Chromosome 15, that confers a strong risk for autism spectrum disorder, epilepsy, and intellectual disability. |
| La S. Dup15q è un disturbo dello sviluppo neurol., causato dalla parziale duplicazione del crom.15, che conferisce un forte rischio di disturbi dello spettro autistico, epilessia e disabilità intel. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10083952 |
| E.1.2 | Term | Dup15q syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effects of basmisanil treatment on core symptom domains of Dup15q syndrome (language and social skills) and daily functioning. |
| Valutare gli effetti del trattamento con basmisanil sui domini principali dei sintomi della sindrome Dup15q (linguaggio e abilità sociali) e sul funzionamento quotidiano. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effects of basmisanil treatment on Motor function, Cognition, Language, Social skills, Clinical impression of global functioning, Challenging behaviors
• To evaluate the tolerability and safety of 52 weeks treatment of basmisanil
• To characterize the PK of basmisanil and its metabolite M1 and determine the dose that will deliver target exposure in participants aged 2-11 years
• To evaluate potential relationships between selected covariates and exposure to basmisanil
• To evaluate the effects of basmisanil treatment on the characteristic Dup15q EEG phenotype acutely and at steady state. |
- Valutare gli effetti del trattamento con basmisanil su Funzione motoria, Cognizione, Linguaggio, Abilità sociali, Impressione clinica del funzionamento globale, Comportamenti di sfida
• Valutare la tollerabilità e la sicurezza di 52 settimane di trattamento con basmisanil
• Per caratterizzare la PK del basmisanil e del suo metabolita M1 e determinare la dose che fornirà l'esposizione target nei partecipanti di età compresa tra 2 e 11 anni
• Valutare le potenziali correlazioni tra covariate selezionate ed esposizione a basmisanil
• Valutare gli effetti del trattamento con basmisanil sul fenotipo EEG di Dup15q caratteristico in fase acuta e allo stato stazionario. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Participants aged 2 to 11 years inclusive at the time the caregiver signs the informed consent (for Stage 1, participants aged 6 to 11 years inclusive; for Stage 2, participants aged 2 to 5 years inclusive; and for Stage 3, participants aged 2 to 11 years inclusive)
• Documented maternal duplication (3 copies) or triplication (4 copies) of the chromosome 15q11.2-q13.1 region that includes the Prader-Willi/Angelman critical region defined as [BP2-BP3] segment
• Dup15q syndrome Clinical Global Impression Severity scale (Dup15q CGI-S) overall severity score >_ 4 (at least moderately ill)
• Stages 1 and 2: Participants with epilepsy only
• Body weight equal to or above the third percentile for age
• Male and female participants: Some of the provisions that follow may have limited applicability based on the age range of study participants (i.e., up to the age of 11) and the nature of the disease under study
• Female Participants: A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding
• Male Participants: Male contraception is not required in this study because of the minimal seminal dose transmitted through sexual intercourse
• The participant has a parent, caregiver, or legally authorized representative (hereinafter “caregiver”) of at least 18 years of age, who is fluent in the local language at the site, and capable and willing to provide written informed consent for the participant according to International Council on Harmonisation and local regulations
• The participant’s caregiver must be living with the participant and, in the opinion of the Investigator, able and willing to reliably assess the participant’s ongoing condition, to accompany the participant to all clinic visits, and ensure compliance to study treatment throughout the study. The same caregiver is able and willing to complete the caregiver assessments and is available to the Investigational Site by telephone or email if needed
• The participant’s caregiver is able and willing to use electronic devices to record information on the participant’s condition and to complete assessments at home and agrees to home nursing visits, if local regulations allow for it and if home nursing service is available in the country/region. |
- Partecipanti di età compresa tra 2 e 11 anni inclusi al momento della firma del consenso informato da parte del caregiver (per la Parte 1, partecipanti di età compresa tra 6 e 11 anni inclusi; per la Parte 2, partecipanti di età compresa tra 2 e 5 anni inclusi; e per la Parte 3, partecipanti di età compresa tra 2 e 11 anni inclusi).
- Duplicazione (3 copie) o triplicazione (4 copie) materna documentata della regione del cromosoma 15q11.2-q13.1 che include la regione critica di Prader-Willi/Angelman definita come segmento [BP2-BP3].
- Punteggio complessivo relativo alla gravità della scala Clinical Global Impression of Severity per la sindrome Dup15q (Dup15q CGI-S) >_ 4 (malattia almeno moderata).
- Parti 1 e 2: solo partecipanti con epilessia
- Peso corporeo pari o superiore al terzo percentile per l’età
- Partecipanti di entrambi i sessi: Alcune delle disposizioni che seguono possono avere un’applicabilità limitata in base alla fascia d’età dei partecipanti allo studio (cioè, fino all’età di 11 anni) e alla natura della malattia in studio
- Partecipanti di sesso femminile: Sono idonee alla partecipazione se non sono in stato di gravidanza o in fase di allattamento
- Partecipanti di sesso maschile: questo studio non richiede la contraccezione maschile vista la minima quantità di liquido seminale trasmessa durante un rapporto sessuale
- Il partecipante ha un genitore, un tutore o un rappresentante legale (di seguito “caregiver”) di almeno 18 anni di età, che parla correntemente la lingua locale del centro e che è in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto per il partecipante, ai sensi della Conferenza internazionale per l’armonizzazione e delle normative locali
- Il partecipante ha un genitore, un tutore o un rappresentante legale (di seguito “caregiver”) di almeno 18 anni di età, che parla correntemente la lingua locale del centro e che è in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto per il partecipante, ai sensi della Conferenza internazionale per l’armonizzazione e delle normative locali
- Il caregiver del partecipante deve essere in grado e disposto a utilizzare dispositivi elettronici per registrare informazioni sulle condizioni del partecipante e per completare le valutazioni a casa e deve acconsentire alle visite infermieristiche domiciliari, se le normative locali lo consentono e se il servizio di assistenza infermieristica domiciliare è disponibile nel Paese/regione |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Individuals with known pathogenic mutations or copy number variants, of established neurodevelopmental significance, other than duplication or triplication of the chromosome 15q11.2-q13.1
• Uncontrolled epilepsy at Screening as indicated by: Use of rescue medication more than once per month on average in the past 6 months or concomitant use of more than 4 anti-epileptic medications or status epilepticus within the past 6 months requiring urgent hospitalization or any implanted devices to treat drug-resistant epilepsy
• Lymphoma, leukemia, or any malignancy within the past 5 years, except for basal cell or squamous epithelial carcinomas of the skin that have been resected with no evidence of metastatic disease for 3 years
• Clinically significant ECG abnormalities at Screening, including an average triplicate QTcF > 450 ms for participants > 10 years or QTcB > 450 ms for children up to and including age 10 years
• Clinically significant abnormalities in laboratory test results at screening (including positive results for HIV, hepatitis B and/or hepatitis C). ALT values > 1.5 × the upper limit of normal
• Allowed prior existing medication should be on a stable regimen (or frequency of intervention) for at least 6 weeks, and at least 8 weeks for anti-epileptic treatment, prior to Screening
• Non-pharmacological / behavioral therapies should not be stopped or newly started at least 6 weeks prior to Screening and are expected to remain stable for the entire study duration (excluding changes related to standard age and educational interventional programs and minor interruptions such as illness or vacation
• Concomitant use of prohibited medications
• Participation in an investigational drug study within one month or within 6 × the elimination half-life, whichever is longer, prior to dosing in the study
• Significant risk for suicidal behavior, in the opinion of the Investigator as assessed by suicidality questions adapted from the Columbia Classification Algorithm for Suicide (C-CASA)
• Known sensitivity to any of the study treatments or components thereof, or drug or other allergy that, in the opinion of the Investigator, contraindicates the participation in the study, including severe lactose intolerance
• Concomitant clinically relevant disease or condition or any clinically significant finding at screening that could interfere with, or for which, the treatment might interfere with, the conduct of the study or that would pose an unacceptable risk to the participants in this study
• Known active or uncontrolled bacterial, viral, or other infection or any major clinically significant episode of infection or hospitalization (relating to the completion of the course of antibiotics) within 6 weeks prior to the start of drug administration. |
- Individui con mutazioni patogene note o varianti del numero di copie, di rilevanza accertata per il neurosviluppo, diverse dalla duplicazione o triplicazione del cromosoma 15q11.2-q13.1
- Epilessia non controllata allo screening, indicata da: Uso di medicinali di salvataggio più di una volta al mese in media negli ultimi 6 mesi o Uso concomitante di più di 4 medicinali antiepilettici o stato epilettico che negli ultimi 6 mesi ha richiesto un ricovero urgente o eventuali dispositivi impiantati per trattare l’epilessia farmaco-resistente
- Linfoma, leucemia o qualsiasi neoplasia maligna negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei carcinomi epiteliali basocellulari o squamosi che sono stati asportati e non mostrano evidenza di malattia metastatica da 3 anni
- Anomalie clinicamente significative dell’ECG allo screening, incluso un intervallo QTcF medio in triplicato ¿ 450 ms per i partecipanti di¿ 10 anni o un intervallo QTcB ¿ 450 ms per i bambini fino a 10 anni inclusi
- Anomalie clinicamente significative dei risultati degli esami di laboratorio allo screening (inclusi risultati positivi per HIV, epatite B e/o epatite C). Valori ALT ¿ 1,5 ¿ il limite superiore della norma
- Le terapie farmacologiche precedenti consentite devono essere assunte a un regime stabile (o con una frequenza di intervento stabile) da almeno 6 settimane, e da almeno 8 settimane per il trattamento antiepilettico, prima dello screening
- Le terapie non farmacologiche/comportamentali non devono essere interrotte o iniziate nuovamente almeno 6 settimane prima dello screening e si deve prevedere che rimarranno stabili per l’intera durata dello studio (escluse le modifiche standard relative all’età e i programmi interventistici educazionali e le interruzioni minori come in caso di malattia o ferie)
- Uso concomitante di medicinali proibiti
- Partecipazione a uno studio su un farmaco sperimentale entro un mese o entro 6 volte l’emivita di eliminazione, adottando il periodo più lungo, prima della somministrazione nell’ambito dello studio
- Rischio significativo di comportamento suicidario, secondo il giudizio dello sperimentatore basato sulle domande relative alla suicidalità adattate dal Columbia Classification Algorithm for Suicide (C-CASA)
- Sensibilità nota a uno qualsiasi dei trattamenti dello studio o ai suoi componenti o a un farmaco o altra allergia che, secondo il parere dello sperimentatore, rende controindicata la partecipazione allo studio, inclusa una grave intolleranza al lattosio
- Malattia o affezione clinicamente rilevante concomitante o qualsiasi risultato clinicamente significativo allo screening che potrebbe interferire o essere influenzato dalla conduzione dello studio o che rappresenterebbe un rischio inaccettabile per i partecipanti allo studio
- Infezioni batteriche, virali o di altro tipo clinicamente significative, in atto o non controllate, o qualsiasi episodio maggiore clinicamente significativo di infezione o ospedalizzazione (relativo al completamento del ciclo di antibiotici) nelle 6 settimane precedenti l’inizio della somministrazione del farmaco |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Vineland Adaptive Behavior Scale–Third Edition (Vineland-3): Adaptive Behavior Composite. |
| 1. Vineland Adaptive Behavior Scale–terza edizione (Vineland-3): Adaptive Behavior Composite. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Baseline (Day -7 to Day -1), Day 183, Day 365. |
| 1. Basale (dal giorno -7 al giorno -1), giorno 183, giorno 365. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Vineland-3: gross and fine motor, expressive and receptive language, play and leisure time and interpersonal relationships subdomains
2. Mullen Scales of Early Learning (MSEL): gross and fine motor domains, visual reception domain, expressive and receptive language subdomains domains
3. Dup15q syndrome Clinical Global Impression Severity scale (Dup15q CGI-S)
4. Dup15q syndrome Clinical Global Impression Change scale (Dup15q CGI-C)
5. Aberrant Behavior Checklist - Second Edition – Community Version (ABC-2-C) domain scores
6. Incidence, nature, and severity of AEs and SAEs
7. Incidence of treatment discontinuations due to AEs
8. Incidence of laboratory abnormalities based on hematology, clinical chemistry, and urinalysis test results
9. ECG changes from baseline; incidence of abnormal ECG assessments
10. Change from baseline in all seizure frequency, duration, and type of seizure as reported in a seizure diary by caregivers
11. Abnormal changes in EEG recordings compared to baseline with a focus on treatment-emergent epileptiform abnormalities
12. Systolic and diastolic blood pressure and heart rate measurements
13. Suicidality as assessed through questions from selected items adapted from the Columbia Classification Algorithm for Suicide (C-CASA) in children aged 6-11 years
14. Height, weight, head circumference
15. Tanner staging over time (in children aged 9-11 years)
16. Plasma concentration of basmisanil and its major metabolite M1 at specified timepoints
17. Plasma concentration ratio of M1 to basmisanil at trough
18. qEEG beta-band power. |
1. Vineland-3: sottodomini abilità motorie grossolane e fini, espressione e linguaggio recettivo, gioco e relazioni interpersonali
2. MSEL: domini abilità motorie grossolane e fini, dominio ricezione visiva, sottodomini espressione e linguaggio recettivo
3. Dup15q CGI-S
4. Dup15q CGI-C
5. Punteggi del dominio ABC-2-C
6. Incidenza, natura e gravità degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE)
7. Incidenza di interruzioni del trattamento per AE
8. Incidenza di anomalie di laboratorio relative ai parametri ematologici, di chimica clinica e ai risultati delle analisi delle urine
9. Variazioni dell’ECG rispetto al basale; incidenza di valutazioni ECG anomale
10. Variazione rispetto al basale della frequenza di crisi convulsive di tutti i tipi, della durata e del tipo di crisi, secondo quanto riportato dai caregiver in un diario delle crisi
11. Variazioni anomale nelle registrazioni EEG rispetto al basale, con particolare attenzione alle anomalie epilettiformi emergenti dal trattamento
12. Misurazione della pressione arteriosa sistolica e diastolica e della frequenza cardiaca
13. Suicidalità valutata attraverso domande attinte da item selezionati adattati della scala C-CASA in bambini di età compresa tra 6 e 11 anni
14. Altezza, peso, circonferenza cranica
15. Stadiazione di Tanner nel tempo (nei bambini di età 9-11 anni)
16. Concentrazione plasmatica di basmisanil e del suo principale metabolita M1 in determinati punti temporali
17. Rapporto tra la concentrazione plasmatica di M1 e di basmisanil a valle
18. Potenza della banda beta del qEEG |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2. Baseline, Day 183, Day 365
3. Screening, Baseline, Day 28, Day 92, Day 183, Day 274, Day 365, Follow-up
4. Day 28, Day 92, Day 183, Day 274, Day 365, Follow-up
5. Baseline, Day 28, Day 92, Day 183, Day 274, Day 365
6-8. Up to Day 395
9-11. Baseline to Day 395
12-15. Up to Day 395
16-17. Day 1, Day 2, Day 14, Day 92, Day 183, Day 274, Day 365
18. Baseline, Day 1, Day 2, Day 14, Day 183, Day 365. |
1-2. Basale, giorno 183, giorno 365
3. Screening, basale, giorno 28, giorno 92, giorno 183, giorno 274, giorno 365, follow-up
4. Giorno 28, Giorno 92, Giorno 183, Giorno 274, Giorno 365, Follow-up
5. Basale, giorno 28, giorno 92, giorno 183, giorno 274, giorno 365
6-8. Fino al giorno 395
9-11. Dal Basale al giorno 395
12-15. Fino al giorno 395
16-17. Giorno 1, Giorno 2, Giorno 14, Giorno 92, Giorno 183, Giorno 274, Giorno 365
18. Basale, giorno 1, giorno 2, giorno 14, giorno 183, giorno 365. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| China |
| Russian Federation |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
A participant is considered to have completed the study if he/she has completed all phases of the study, including the last scheduled procedure per SoA or withdrawal of consent.
The end of the study is defined as the date when the last participant’s last observation occurs.
All participants who complete the 52 weeks of study treatment will be offered the option to rollover into an open-label extension study for continued drug access (separate protocol). |
Si riterrà che un partecipante abbia completato lo studio se ha completato tutte le fasi dello studio, inclusa l’ultima procedura pianificata secondo il SoA o se avrà revocato il consenso.
La data di fine studio coinciderà con la data dell’ultima osservazione dell’ultimo pt.
A tutti i partecipanti che completeranno le 52 settimane di tratt. dello studio sarà offerta la possibilità di passare a 1 studio di estensione in aperto per continuare ad avere accesso al farmaco (protocollo separato). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 55 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 55 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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