E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
High-risk primary refractory MDS patients |
Pazienti con MDS refrattaria primaria ad alto rischio |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
High-risk primary refractory MDS patients |
Pazienti con MDS refrattaria primaria ad alto rischio |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine overall response rate |
Determinare il tasso di risposta globale |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine overall survival and 6-month overall survival To determine progression-free survival To determine disease control rate To determine duration of response To determine the rate of transfusion independence |
Determinare la sopravvivenza globale e la sopravvivenza globale a 6 mesi Determinare la sopravvivenza libera da progressione Determinare il tasso di controllo della malattia Determinare la durata della risposta Determinare il tasso di indipendenza trasfusionale |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent obtained prior to any screening procedures and in accordance with federal, local, and institutional guidelines. 2. Age =18 years. 3. Adequate hepatic function: a. total bilirubin =2 times the upper limit of normal (ULN) (except patients with Gilbert’s syndrome [hereditary indirect hyperbilirubinemia] who must have a total bilirubin of =4 times ULN), b. aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) =2.5 times ULN (except patients with known liver involvement of their tumor who must have their AST and ALT =5.0 times ULN). 4. Adequate renal function: estimated creatinine clearance of =30 mL/min, calculated using the formula of Cockcroft and Gault: (140-Age) × Mass (kg)/(72 × creatinine mg/dL); multiply by 0.85 if female. 5. Female patients of child-bearing potential must agree to use dual methods of contraception (including 1 highly effective and 1 effective method of contraception) and have a negative serum test at Screening, and male patients must use an effective barrier method of contraception if sexually active. For both male and female patients, effective methods of contraception must be used throughout the study and for 3 months following the last dose. 6. Documented diagnosis of MDS with 5% to 19% myeloblasts in the bone marrow (2016 WHO classification). 7. The marrow histopathology must be documented by recent bone marrow biopsy. 8. Patients should be intermediate-, high- or very-high-risk MDS by IPSS-R. 9. Patients with HMA (primary)-refractory MDS, including: a. =2 cycles of hypomethylating agents (azacitidine and/or decitabine, ASTX727, or experimental agents) with clear progressive disease (PD) (pancytopenia, with =50% increase in bone marrow blasts) or patient progressed to a higher-risk category of MDS OR b. =4 cycles of azacitidine and/or decitabine (or other hypomethylating therapy) with SD/lack of improvement (no CR/mCR/PR/HI) per IWG criteria. 10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of <2. 11. Prior to enrolling a patient with imminent risk of AML transformation (per opinion of the Investigator) or for patients with RAEB-2 MDS, the Medical Monitor must be contacted. |
1.Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening e in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali. 2. Età = 18 anni. 3. Adeguata funzionalità epatica: A. bilirubina totale =2 volte il limite superiore della norma (ULN) (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert [iperbilirubinemia indiretta ereditaria] che devono avere una bilirubina totale =4 volte ULN), B. aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = 2,5 volte il ULN (tranne i pazienti con noto coinvolgimento epatico del loro tumore che devono avere AST e ALT = 5,0 volte il ULN). 4. Adeguata funzionalità renale: clearance della creatinina stimata di = 30 ml/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault: (140-età) × Massa (kg)/(72 × creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina. 5. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un doppio metodo contraccettivo (incluso 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 efficace) e avere un test sierico negativo allo screening, e i pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace se sessualmente attivo. Sia per i pazienti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante tutto lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose. 6. Diagnosi documentata di MDS con mieloblasti dal 5% al ¿¿19% nel midollo osseo (classificazione OMS 2016). 7. L'istopatologia midollare deve essere documentata da una recente biopsia midollare. 8. I pazienti devono essere MDS a rischio intermedio, alto o molto alto secondo IPSS-R. 9. Pazienti con MDS refrattaria all'HMA (primaria), inclusi: A. =2 cicli di agenti ipometilanti (azacitidina e/o decitabina, ASTX727, o agenti sperimentali) con malattia a progressione chiara (PD) (pancitopenia, con =50% di aumento dei blasti del midollo osseo) o il paziente è progredito in una categoria di MDS a rischio più elevato O B. =4 cicli di azacitidina e/o decitabina (o altra terapia ipometilante) con SD/assenza di miglioramento (nessun CR/mCR/PR/HI) secondo i criteri IWG. 10. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2. 11. Prima di arruolare un paziente con rischio imminente di trasformazione dell'AML (secondo il parere dello sperimentatore) o per pazienti con MDS RAEB-2, è necessario contattare il monitor medico. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Female patients who are pregnant or lactating. 2. Major surgery within four weeks before C1D1. 3. Impaired cardiac function or clinically significant cardiac diseases, including any of the following: a. Unstable angina or acute myocardial infarction =3 months prior to C1D1; b. Clinically significant heart disease (e.g., symptomatic congestive heart failure [e.g., >NYHA Class 2]; uncontrolled arrhythmia, or hypertension; history of labile hypertension or poor compliance with an antihypertensive regimen). 4. Uncontrolled active severe systemic infection requiring parenteral antibiotics, antivirals, or antifungals within 1 week prior to C1D1. 5. Patients with known symptomatic brain metastasis are not suitable for enrollment. Patients with asymptomatic, stable, treated brain metastases are eligible for study entry. 6. Patients with a known history of human immunodeficiency virus (HIV); HIV testing is not required as part of this study. 7. Known, active hepatitis A, B, or C infection; or known to be positive for HCV RNA or HBsAg (HBV surface antigen). 8. Prior malignancy is not an exclusion. 9. Patients with gastrointestinal tract disease (or uncontrolled vomiting or diarrhea) that could interfere with the absorption of eltanexor. 10. Serious psychiatric or medical conditions that, in the opinion of the Investigator, could interfere with treatment, compliance, or the ability to give consent. 11. Patients unwilling to comply with the protocol including required biopsies and sample collections required to measure disease. 12. IPSS-R very low or low-risk MDS. 13. Evidence of transformation to AML by the World Health Organization (WHO) (=20% blasts in bone marrow or peripheral blood). 14. Patients who demonstrate doubling of their bone marrow blast percentage within 4 weeks prior to Screening and have absolute blast percentage of > 15% at the time of Screening. |
1. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. 2. Chirurgia maggiore entro quattro settimane prima di C1D1. 3. Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, comprese le seguenti: A. Angina instabile o infarto miocardico acuto = 3 mesi prima di C1D1; B. Malattie cardiache clinicamente significative (ad es., insufficienza cardiaca congestizia sintomatica [ad es., > NYHA Classe 2]; aritmia o ipertensione non controllata; storia di ipertensione labile o scarsa compliance a un regime antipertensivo). 4. Infezione sistemica grave attiva non controllata che richiede antibiotici per via parenterale, antivirali o antimicotici entro 1 settimana prima di C1D1. 5. I pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche note non sono idonei per l'arruolamento. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche, stabili e trattate sono eleggibili per l'ingresso nello studio. 6. Pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Il test HIV non è richiesto come parte di questo studio. 7. Infezione nota e attiva da epatite A, B o C; o noto per essere positivo per HCV RNA o HBsAg (antigene di superficie dell'HBV). 8. La pregressa malignità non costituisce un'esclusione. 9. Pazienti con malattie del tratto gastrointestinale (o vomito o diarrea incontrollati) che potrebbero interferire con l'assorbimento di eltanexor. 10. Gravi condizioni psichiatriche o mediche che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbero interferire con il trattamento, la compliance o la capacità di fornire il consenso. 11. Pazienti non disposti a rispettare il protocollo, comprese le biopsie richieste e le raccolte di campioni necessarie per misurare la malattia. 12. MDS IPSS-R a rischio molto basso o basso. 13. Evidenza della trasformazione in AML da parte dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (=20% di blasti nel midollo osseo o nel sangue periferico). 14. Pazienti che mostrano il raddoppio della percentuale di blasti nel midollo osseo entro 4 settimane prima dello screening e hanno una percentuale assoluta di blasti > 15% al ¿¿momento dello screening. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
To determine overall response rate |
Determinare il tasso di risposta globale |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
C2D1, C3D1, C5D1, D8D1 and EOT |
C2D1, C3D1, C5D1, D8D1 ed EOT |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
To determine overall survival and 6-month overall survival To determine progression-free survival To determine disease control rate To determine duration of response To determine the rate of transfusion independence |
Determinare la sopravvivenza globale e la sopravvivenza globale a 6 mesi Determinare la sopravvivenza libera da progressione Determinare il tasso di controllo della malattia Determinare la durata della risposta Determinare il tasso di indipendenza trasfusionale |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All other visits, except C2D1, C3D1, C5D1, D8D1 and EOT |
Tutte le altre visite, eccetto C2D1, C3D1, C5D1, D8D1 ed EOT |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
tollerabilità |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
Phase I/II (Italy will only participate to Phase II) |
Fase I/II (l'Italia parteciperà solo alla Fase II) |
|
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
United States |
France |
Spain |
Italy |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last Patient Last Visit. LPLV |
Ultimo paziente Ultima visita. LPLV |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |