| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
relapsed / refractory Chronic Lymphocytic Leukemia
relapsed / refractory Small Lymphocytic Lymphoma |
leucemia linfocítica crónica (LLC) en recaída o refractaria
linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) en recaída o refractaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Lymphocytic Leukemia
Small Lymphocytic Lymphoma |
Leucemia linfocítica crónica
Linfoma linfocítico de células pequeñas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the phase I part of the study is to evaluate the safety and preliminary efficacy of BCN-CP01 to determine the RP2D.
The primary objective of the phase II part of the study is to evaluate the efficacy of BCMCP03, as measured by the objective response rate (ORR). |
El objetivo principal de la fase I del estudio es evaluar la seguridad y la eficacia preliminar de BCN-CP01 para determinar la RP2D.
El objetivo principal de la fase II del estudio es evaluar la eficacia de BCN-CP01, determinada por la tasa de respuestas objetivas (TRO). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives include further assessment of the safety of BCN-CP01, additional efficacy endpoints (CRR, MRD-, DOR, PFS, OS), pharmacokinetics and pharmacodynamics of BCN-CP01, as well as the feasibility of point of care manufacture of BCN-CP01. |
| Los objetivos secundarios incluyen una evaluación adicional de la seguridad de BCN-CP01, criterios de valoración de eficacia adicionales (TRG, EMR-, DR, SLP, SG), farmacocinética y farmacodinámica de BCN-CP01, así como la viabilidad de la formulación en el lugar de asistencia del paciente de BCN-CP01. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent form
2. Age ≥ 18 years
3. Histologically confirmed diagnosis of CD19+ CLL or SLL with an indication for therapy according to iwCLL criteria, Richter’s transformation is allowed
4. Documented relapsed or refractory disease after at least 2 prior lines of therapy:
• Subjects must have been exposed to Bruton tyrosine kinase (BTK)-inhibitors (e.g. ibrutinib, acalabrutinib)
• Richter’s patients who failed a BTK-inhibitor are eligible regardless of number of prior lines of therapy received
5. Measurable disease according to iwCLL
6. ECOG performance status of 0 or 1
7. Adequate bone marrow function defined as:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 500/μL or ≥ 0.5 × 109/L (without G-CSF support within 7 days of the laboratory test or pegylated G-CSF support within 14 days of the laboratory test)
• Platelet count ≥ 50.000/μL or ≥ 50 x 109/L (without prior platelet transfusion within 7 days before the laboratory test)
• Absolute lymphocyte count ≥ 300/μL or ≥ 0.3 × 109/L;
• CD3+ count ≥ 150/μL or ≥ 0.15 × 109/L
8. Adequate renal, hepatic and pulmonary function defined as:
• Serum albumin ≥ 3.4 g/dL
• Creatinine clearance (Cockcroft Gault) ≥ 30 mL/min
• Aspartate aminotransferase (AST) ≤ 3 × upper limit of normal (ULN)
• Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN
• Total bilirubin ≤ 2 x ULN, except in subjects with Gilbert’s syndrome
• No clinically significant pleural effusion
• Baseline oxygen saturation > 92% on room air
9. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at screening and prior to the first dose of cyclophosphamide and fludarabine
10. Women of childbearing potential and all male subjects must agree to use highly effective methods of contraception (failure rate of < 1% per year when used consistently and correctly) and agree to remain on a highly effective method of contraception from the time of signing the informed consent form until at least 6 months after BCN-CP01 infusion. Subjects must agree to not donate eggs or sperm during this period. |
1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. Edad ≥ 18 años
3. Diagnóstico histológico confirmado de LLC CD19+ o LLCP con una indicación de terapia de acuerdo con los criterios del iwCLL, transformación de Richter se permite
4. Enfermedad recidivante o refractaria documentada después de al menos 2 líneas previas de terapia:
• Los pacientes deben haber estado expuestos a inhibidores de la tirosina quinasa (inhibidores BTK) (por ejemplo, ibrutinib, acalabrutinib)
• Los pacientes con síndrome de Richter que fallaron un inhibidor BTK son elegibles independientemente del número de líneas de terapias previas recibidas
5. Enfermedad medible según los criterios del iwCLL
6. Estado funcional ECOG 0 o 1
7. Función adecuada de la médula ósea definida como:
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 500/μL o ≥ 0,5 × 109/L (sin soporte de G-CSF dentro de los 7 días posteriores a la prueba de laboratorio o soporte de G-CSF pegilado dentro de los 14 días posteriores a la prueba de laboratorio)
• Recuento de plaquetas ≥ 50.000/μL o ≥ 50 x 109/L (sin transfusión plaquetaria previa dentro de los 7 días anteriores a la prueba de laboratorio)
• Recuento absoluto de linfocitos ≥ 300/μL o ≥ 0,3 × 109/L;
• Recuento de linfocitos CD3+ ≥ 150/μL o ≥ 0,15 × 109/L
8. Función renal, hepática y pulmonar adecuada definida como:
• Albúmina sérica ≥ 3,4 g/dL
• Aclaramiento de creatinina (según fórmula de Cockcroft Gault) ≥ 30 mL/min
• Aspartato-aminotransferasa (AST) ≤ 3 × límite superior de lo normal (LSN)
• Alanino-aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN
• Bilirrubina total ≤ 2 x LSN, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert
• Sin derrame pleural clínicamente significativo
• Saturación basal de oxígeno > del 92% respirando aire ambiente
9. Mujeres en edad gestacional deben tener una prueba de embarazo sérica negativa en el momento de la selección y antes de la primera dosis de ciclofosfamida y fludarabina
10. Las mujeres en edad gestacional y todos los pacientes masculinos deben aceptar emplear métodos anticonceptivos altamente efectivos (tasa de fracaso de < 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta) y aceptar mantener un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta al menos 6 meses después de la infusión de BCN-CP01. Los pacientes deben estar de acuerdo en no donar óvulos o espermatozoides durante este período. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment:
• Any anti-CD19 targeted therapy
• Salvage systemic therapy within 2 weeks or 5 half-lives (whichever is shorter) prior to leukapheresis
• Allogeneic stem cell transplant within 6 months before leukapheresis. Subjects who received an allogeneic transplant must have stopped all immunosuppressive medications for 6 weeks without signs of graft-versus-host disease. Subjects with active significant (overall Grade ≥ II, Seattle criteria) active graft-versus-host disease (GVHD) or moderate/ severe chronic GVHD (NIH consensus criteria) requiring systemic steroids are excluded.
• Corticosteroid therapy at a pharmacologic dose (> 10 mg/day of prednisone or equivalent doses of other corticosteroids) and other immunosuppressive drugs are not allowed for 7 days prior to leukapheresis and > 72 hours prior to BCN-CP01 infusion (if restarted)
2. History of malignancy other than lymphoma, except:
a. non-melanoma skin cancer
b. Carcinoma in situ (e.g. skin, cervix, bladder, breast) and disease free for at least 3 years prior to screening
c. Superficial bladder cancer
d. Asymptomatic low-grade or curatively treated localized prostate cancer for which watch-and-wait approach is standard of care
e. Any other cancer that has been in remission for ≥3 years prior to enrollment
3. History of BTK-associated side effects (e.g. symptomatic atrial fibrillation) or co-morbidities (e.g. oral anticoagulation use , severe hemophilia, or von Willebrand’s disease, etc.) that would prevent the patient from taking ibrutinib during the screening phase
4. Contraindication for Fludarabine or Cyclophosphamide
5. Known allergy or hypersensitivity to tocilizumab
6. Toxicity from previous anticancer therapy must resolve to baseline levels or to Grade 1 or less
7. Active CNS involvement (with neurological changes) by disease under study, except if the CNS involvement has been effectively treated (i.e. patient is asymptomatic) and local treatment was > 4 weeks before screening
8. Clinically significant cardiac disease within 12 months of screening such as:
• Impaired cardiac function (LVEF < 45%) as assessed by echocardiogram performed ≤ 4 weeks prior to screening
• Evidence of pericardial effusion as determined by echocardiogram
• New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure
• Clinically significant arrhythmias
9. Primary immunodeficiency
10. Stroke or seizure within 6 months of screening
11. History of autoimmune disease resulting in end organ injury or requiring systemic immunosuppression/systemic disease modifying agents within 2 years prior to screening
12. Infection with HIV, hepatitis B or hepatitis C virus. A history of hepatitis B or C is permitted if the viral load is undetectable per quantitative PCR and/or nucleic acid testing.
13. Uncontrolled infection or infection requiring antimicrobials for management, at screening
14. Vaccinated with live attenuated vaccine ≤ 4 weeks prior to leukapheresis
15. Pregnant or nursing women, or planning to become pregnant within 6 months after BCN-CP01 infusion
16. No major surgery ≤2 weeks prior to leukapheresis
17. In the investigator’s judgment, the subject is unlikely to complete all protocol-required study visits or procedures, including follow-up visits, or comply with the study requirements for participation |
1. Tratamiento previo:
• Cualquier terapia dirigida anti-CD19
• Terapia sistémica de rescate dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la leucoaféresis
• Trasplante alogénico de células madre en el plazo de 6 meses antes de la leucoférsis. Los pacientes que recibieron un trasplante alogénico deben haber suspendido toda medicación inmunosupresora por lo menos 6 semanas antes de la leucoaféresis, sin signos de enfermedad injerto-contra-huesped (EICH). Se excluyen los pacientes con enfermedad activa significativa (grado ≥ II, global, de los criterios de Seattle) con EICH activa o EICH crónica moderada/grave (criterios de consenso del NIH) que requieran esteroides sistémicos.
• El tratamiento con corticosteroides a dosis terapéuticas (> 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides) y otros fármacos inmunosupresores no están permitidos durante los 7 días antes de la leucoaféresis y > 72 horas antes de la infusión de BCN-CP01 (si se reinicia)
2. Antecedentes de enfermedad neoplásica que no sea linfoma, excepto:
a. cáncer de piel no melanoma
b. Carcinoma in situ (por ejemplo, piel, cuello uterino, vejiga, mama) y libre de enfermedad durante al menos 3 años antes de la selección
c. Cáncer de vejiga superficial
d. Cáncer de próstata localizado de bajo grado asintomático o tratado curativamente para el cual el enfoque de vigilancia y espera es el estándar de atención y cuidado
e. Cualquier otro cáncer que haya estado en remisión durante ≥3 años antes de la inscripción
3. Antecedentes de efectos secundarios asociados con el empleo de inhibidores BTK (por ejemplo, fibrilación auricular sintomática) o comorbilidades (por ejemplo, terapia anticoagulante oral, hemofilia grave o enfermedad de von Willebrand, etc.) que contraindiquen la toma de ibrutinib durante la fase de selección
4. Contraindicación para la administración de Fludarabina o Ciclofosfamida
5. Alergia o hipersensibilidad conocida a tocilizumab
6. La toxicidad de la terapia antineoplásica previa debe resolverse a los niveles basales o grado 1 o menos
7. Afectación activa del SNC (con cambios neurológicos) por enfermedad en estudio, excepto si la afectación del SNC se ha tratado eficazmente (es decir, el paciente es asintomático) y el tratamiento local es > 4 semanas antes de la selección
8. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses previos a la selección, como:
• Deterioro de la función cardíaca (FEVI < 45%) por ecocardiograma realizado ≤ 4 semanas antes de la selección
• Evidencia de derrame pericárdico determinado por ecocardiograma
• Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA
• Arritmias clínicamente significativas
9. Inmunodeficiencia primaria
10. Accidente cerebrovascular o convulsiones en los 6 meses previos a la selección
11. Antecedentes de enfermedad autoinmune que resulta en lesión de órgano final o que requiere inmunosupresión sistémica / agentes modificadores de la enfermedad sistémica dentro de los 2 años anteriores a la detección
12. Infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C. Se permite un historial de hepatitis B o C si la carga viral es indetectable por PCR cuantitativa y/o pruebas de ácido nucleico.
13. Infección no controlada o infección que requiere tratamiento antimicrobiano para su manejo, en el momento de la selección
14. Pacientes inmunizados con vacunas vivas atenuadas ≤ 4 semanas antes de la leucoaféresis
15. Mujeres embarazadas o lactantes, o que planeen quedarse embarazadas dentro de los 6 meses posteriores a la infusión de BCN-CP01
16. Ninguna cirugía mayor ≤2 semanas antes de la leucoaféresis
17. Pacientes que, a juicio del investigador, es poco probable que completen todas las visitas o procedimientos de estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumpla con los requisitos del estudio para la participación |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I:
- Incidence of (serious) adverse events, including dose-limiting toxicities (DLT)
Phase II:
- Best objective response rate per iwCLL response criteria (Lugano classification for Richter’s transformation) |
Fase I:
- Incidencia de eventos adversos (graves), incluyendo las toxicidades limitantes de dosis (TLD)
Fase II:
- Mejor tasa de respuestas objetivas, según los criterios del iwCLL (clasificación de Lugano para la transformación de Richter) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety (including DLTs) and efficacy data are reviewed on a continuous basis throughout the study. After completion of Phase I, safety and
efficacy data will be evaluated to determine the RP2D. The primary analyses will be conducted when all subjects have completed at least one response assessment. Final study report will be conducted when all subjects have completed the 2 years disease response assessment, are lost to follow‐up, withdraw from the study, or die, whichever occurs first. |
Los datos de seguridad (incluidas las TLD) y eficacia se revisan de forma continua a lo largo del estudio. Después de completar la Fase I, seguridad y
Se evaluarán los datos de eficacia para determinar el RP2D. Los análisis primarios se realizarán cuando todos los sujetos hayan completado al menos una evaluación de respuesta. El informe final del estudio se realizará cuando todos los sujetos hayan completado la evaluación de la respuesta a la enfermedad de 2 años, se hayan perdido durante el seguimiento, se hayan retirado del estudio o hayan fallecido, lo que ocurra primero. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Type, frequency and severity of (S)AEs (including AEs of special interest), and clinically significant laboratory abnormalities
- Objective response rate (ORR) per iwCLL response criteria or Lugano classification for Richter’s transformation (Phase I)
- Duration of response (DOR)
- Minimal residual disease (MRD) negative response rate
- Overall survival (OS)
- Progression free survival (PFS)
- Duration of response (DOR)
- Levels of BCN-CP01 cells in blood, bone marrow, CSF, and other tissues over time
- Levels of chemokines and cytokines in serum over time
- Number of successfully manufactured BCN-CP01 products within the predefined release specifications
- Number of patients infused with planned target dose
- Immunogenicity: cellular and humoral responses to the CAR transgene |
- Tipo, frecuencia y severidad de losAEs/SAEs (incluyendo AEs de interés especial), y anomalías del laboratorio clínico significativas
- Tasa de respuestas objetivas (TRO) por criterios de respuesta del iwCLL o clasificación de Lugano para la transformación de Richter (Fase I)
- Duración de la respuesta (DR)
- Tasa de respuesta negativa de enfermedad mínima residual (EMR)
- Supervivencia global (SG)
- Supervivencia libre de progresión (SLP)
- Niveles de células BCN-CP01 en sangre, médula ósea, LCR y otros tejidos a lo largo del tiempo
- Niveles de quimiocinas y citoquinas en suero a lo largo del tiempo
- Número de productos BCN-CP01 formulados con éxito bajo las especificaciones predefinidas de elaboración
- Número de pacientes infundidos con la dosis diana prevista
- Inmunogenicidad: respuestas celulares y humorales al transgén CAR |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analyses will be conducted when all subjects have completed at least one response assessment. Final study report will be conducted when all subjects have completed the study (after LVLS). |
| Los análisis primarios se realizarán cuando todos los sujetos hayan completado al menos una evaluación de la respuesta. El informe final del estudio se realizará cuando todos los sujetos hayan completado el estudio (después de la Última Visita del Último Paciente). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última Visita del Último Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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