E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Huntington’s disease |
Enfermedad de Huntington |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Huntington’s disease is an illness caused by a faulty gene in the DNA. Huntington’s affects the body’s nervous system – which can cause changes in movement, learning, thinking and emotions. |
La enfermedad de Huntington es una enfermedad causada por un defecto genético. Esta enfermedad afecta al sistema nervioso causando cambios en el movimiento, aprendizaje, pensamiento y emociones. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10070668 |
E.1.2 | Term | Huntington's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• Evaluate the safety of PTC518 compared with placebo in subjects with Huntington's Disease • Evaluate the pharmacodynamic effects of PTC518 through the reduction in blood total huntingtin (tHTT) protein levels |
• Evaluar la seguridad de PTC518 en comparación con un placebo en pacientes con la enfermedad de Huntington (EH) • Evaluar los efectos farmacodinámicos de PTC518 en función de la reducción de los niveles sanguíneos de la proteína huntingtina total (HTTt) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives: • Assess the effects of PTC518 on change in caudate volume via volumetric magnetic resonance imaging (vMRI) (key secondary) • Determine the effect of PTC518 on mutant huntingtin (mHTT) protein in cerebrospinal fluid (CSF) • Determine the effect of PTC518 on blood mHTT levels
Exploratory Objectives: • Assess the effect of PTC518 on change in whole brain, and putamen volume via vMRI • Assess the effect of PTC518 on change in ventricular volume via vMRI • Assess change after 12 months of treatment in clinical scales • Determine the effect of PTC518 on HTT mRNA in blood
Pharmacokinetic Objective: • Evaluate the concentration of PTC518 in subjects with HD |
Objetivos secundarios: • Evaluar el efecto de PTC518 sobre el cambio en el volumen del núcleo caudado mediante una resonancia magnética volumétrica (RMV) (objetivo secundario clave) • Determinar el efecto de PTC518 sobre la proteína huntingtina mutante (HTTm) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) • Determinar el efecto de PTC518 en los niveles sanguíneos de HTTm
Objetivos exploratorios: • Evaluar el efecto de PTC518 sobre el cambio en el volumen cerebral total y del putamen mediante una RMV • Evaluar el efecto de PTC518 sobre el cambio en el volumen ventricular mediante una RMV • Evaluar el cambio de los resultados en las escalas clínicas tras 12 meses de tratamiento • Determinar el efecto de PTC518 sobre la presencia en sangre de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) del gen de huntingtina (HTT)
Objetivo farmacocinético: • Evaluar la concentración de PTC518 en pacientes con EH |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Ambulatory male or female patients aged 25 years and older, inclusive 2. Subject is willing and able to provide informed consent and comply with all protocol requirements 3. Genetically confirmed HD diagnosis with a cytosine-adenine-guanine (CAG) repeat length from 42 to 50, inclusive. CAG repeat length may be determined analytically through amplification. 4. A UHDRS-IS score of 100 5. A UHDRS TFC score of 13 6. A score between 0.18 and 4.93 inclusive on the normed version of the HD prognostic index (PINHD) 7. Women of childbearing potential (WOCBP) must agree to use highly effective methods of contraception during dosing and for 6 months after stopping the study medication. 8. Sexually active and fertile males must agree to use a condom during intercourse while taking study drug and for 6 months after stopping study drug and should neither father a child nor donate sperm in this period. A condom is required to be used also by vasectomized men in order to prevent potential delivery of the drug via seminal fluid. |
1. Pacientes ambulatorios de ambos sexos y edad igual o superior a 25 años (inclusive) 2. Disposición y capacidad de proporcionar su consentimiento informado y cumplir con todos los requisitos fijados en el protocolo 3. Diagnóstico de EH confirmado mediante pruebas genéticas y una longitud de repetición del triplete citosina-adenina-guanina (CAG) de entre 42 y 50 (ambos inclusive). La longitud de repetición del triplete CAG puede determinarse mediante pruebas analíticas con amplificación. 4. Una puntuación de 100 en la subescala de independencia (IS, por su sigla en inglés) de la escala UHDRS 5. Una puntuación de 13 en la subescala de capacidad funcional total (TFC, por su sigla en inglés) de la escala UHDRS 6. Una puntuación de entre 0,18 y 4,93 (ambos inclusive) en la versión normativa del índice pronóstico de la EH (PINHD, por su sigla en inglés) 7. Mujeres potencialmente fértiles (MPF) deben consentir a utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el período de administración del tratamiento y durante 6 meses tras finalizar el tratamiento con los medicamentos del estudio. 8. Los hombres que sean fértiles y sexualmente activos deben utilizar preservativos al mantener relaciones sexuales mientras tomen el fármaco en estudio y hasta 6 meses después de dejar de tomarlo, y no deben engendrar a un bebé ni donar esperma durante dicho período. Todos los hombres, incluidos los que se hayan sometido a una vasectomía, deben utilizar un preservativo para evitar una posible transferencia del fármaco a través de su líquido seminal. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Inability or unwillingness to swallow oral tablets 2. Receipt of an experimental agent within 90 days or 5 half-lives prior to Screening or anytime over the duration of this study, RNA- or DNA-targeted HD specific investigational agents such as antisense oligonucleotides, cell transplantation, or any other experimental brain surgery 3. Any history of gene therapy exposure for the treatment of HD 4. Participation in an investigational study or investigational paradigm (such as exercise/physical activity, cognitive therapy, brain stimulation, etc) within 90 days prior to Screening or anytime over the duration of this study 5. Presence of an implanted deep brain stimulation device 6. Family history of early onset cataracts or presence of cataracts at Baseline 7. Brain and spinal pathology that may interfere with CSF homeostasis and circulation, increased intracranial pressure (including presence of a shunt for the drainage of CSF or an implanted central nervous system catheter catheter), malformations, and/or tumors 8. Hospitalization for any major medical or surgical procedure involving general anesthesia within 12 weeks of Screening or planned during the study 9. At significant risk of suicide as measured by the C-SSRS with a moderate risk rating or higher score 10. Risk of a major depressive episode, psychosis, confusional state, or violent behavior as assessed by the investigator 11. Any medical history of brain or spinal disease that would interfere with the lumbar puncture processor safety assessments 12. History of malignancy of any organ system (other than localized basal cell carcinoma of the skin or in situ cervical cancer), treated or untreated, within the past 5 years, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases 13. Any medical history or condition that would interfere with the ability to complete the protocol-specified assessments (eg, implanted shunt, conditions precluding MRI scans) 14. Antidepressant, antipsychotic or benzodiazepine use, unless receiving a stable dose for at least 6 weeks prior to Screening and with a dose regimen that is not anticipated to change during the study. Benzodiazepine use for sedation for study-related procedures during the course of the study is permitted 15. History of illicit/illegal drug use, or alcohol use in the high-risk category of risk drinking levels according to the World Health Organization for a duration of 1 month or longer that in the opinion of the investigator could compromise the interpretability of study results 16. Clinically significant medical condition, which in the opinion of the investigator could adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results (eg, inability to fast) 17. Current significant renal impairment defined as estimated glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73 m2 at Screening 18. Current hepatic impairment resulting in elevated liver function tests (aspartate transaminase [AST], alanine transaminase [ALT], alkaline phosphatase [ALP]) at 3 times the upper limit of normal at Screening 19. Pregnancy, planning on becoming pregnant during the course of the study or within 6 months of end of treatment, or currently breastfeeding 20. Use of medications that are moderate or strong inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A4 within 1 week of Screening or medications that are moderate or strong inducers of CYP3A4 within 2 weeks of Screening or planned use of moderate or strong CYP3A4 inhibitor or inducer medications during the study period |
1. Incapacidad o falta de voluntad para tragar comprimidos por vía oral 2. Consumo de un agente experimental en los 90 días o 5 semividas previas al período de selección o en cualquier momento del transcurso del estudio, incluidos agentes experimentales con diana en el ácido ribonucleico (ARN) o el ácido desoxirribonucleico (ADN) específicos para la EH, como los oligonucleótidos antisentido, el trasplante de células o cualquier otra cirugía cerebral experimental 3. Cualquier antecedente de exposición a una terapia génica para el tratamiento de la EH 4. Participación en un estudio de investigación o en un procedimiento experimental (como ejercicio/actividad física, terapia cognitiva, estimulación cerebral, etc.) en los 90 días previos al período de selección o en cualquier momento del transcurso de este estudio 5. Presencia de un dispositivo de estimulación cerebral profunda implantado en el cerebro 6. Antecedentes familiares de cataratas de inicio precoz o presencia de cataratas al inicio del estudio 7. Enfermedad cerebral o espinal activa que pueda interferir con la homeostasis y la circulación del LCR, presión intracraneal elevada (incluida la presencia de una derivación para drenar el LCR o un catéter implantado en el sistema nervioso central), malformaciones o tumores 8. Ingreso hospitalario por cualquier procedimiento médico o quirúrgico importante con administración de anestesia general en las 12 semanas anteriores al período de selección o que tenga previsto realizarse durante el transcurso del estudio 9. Riesgo significativo de suicidio según lo demostrado por una calificación de riesgo moderado o superior en la escala Columbia para calificar la gravedad de la intención suicida (C-SSRS, por su sigla en inglés) 10. Riesgo de un episodio depresivo mayor, psicosis, estado de confusión o una conducta violenta según la evaluación del investigador del ensayo 11. Cualquier antecedente médico de una enfermedad cerebral o espinal que pueda interferir con el procedimiento de punción lumbar o las evaluaciones de la seguridad 12. Antecedentes de neoplasias malignas de cualquier aparato o sistema (además del carcinoma basocelular cutáneo localizado o el cáncer cervical in situ), tratados o no, en los últimos 5 años, independientemente de si presentan signos de una recidiva local o metástasis 13. Cualquier antecedente médico o cualquier afección que pueda interferir con su capacidad para completar las evaluaciones especificadas en el protocolo (p. ej., portadores de una derivación implantada o afecciones que puedan impedir la realización de estudios de imagen de resonancia magnética) 14. Consumo de antidepresivos, antipsicóticos o benzodiacepinas, a menos que el participante haya tomado una dosis estable durante un mínimo de 6 semanas antes del período de selección y a una pauta posológica que no se prevé que cambie durante el transcurso del estudio. Se permite el uso de benzodiacepinas para la sedación de participantes antes de realizar procedimientos relacionados con el estudio durante el transcurso del mismo. 15. Antecedentes de consumo de drogas ilícitas/ilegales o consumo de alcohol en la categoría de riesgo alto, según las categorías de riesgo de consumo de alcohol establecidas por la Organización Mundial de la Salud, durante uno o más meses y que, en opinión del investigador, puedan comprometer la interpretabilidad de los resultados del estudio 16. Afección médica de trascendencia clínica que, en opinión del investigador, podría afectar de manera negativa a la seguridad del participante o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio (p. ej., incapacidad para ayunar) 17. Deterioro renal significativo, definido por una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 ml/min/1,73 m2 en el momento de la selección 18. Deterioro hepático actual que se traduzca en niveles tres veces por encima del límite superior de la normalidad de los parámetros de las pruebas de función hepática (aspartato transaminasa, alanina transaminasa y alanina fosfatasa) en el momento de la selección 19. Embarazo actual, planes de embarazo durante el transcurso del estudio o en los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento, o lactancia activa 20. Consumo de medicamentos que sean inhibidores moderados o potentes del citocromo P450 (CYP3A4) en la semana anterior al período de selección, de medicamentos que sean inductores moderados o potentes de CYP3A4 en las dos semanas anteriores a la selección, o uso previsto de medicamentos que sean inhibidores o inductores moderados o potentes del CYP3A4 durante el período de estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety Endpoints: • Safety profile as characterized by TEAEs, laboratory abnormalities, NfL levels in plasma and CSF, ECG, vital signs, C-SSRS, slit lamp eye examination, TNSc, and physical examination
Primary Efficacy Endpoint: • Change from Baseline in blood tHTT protein at Month 3 |
Evaluaciones de seguridad • Las evaluaciones de seguridad incluirán los AAST observados, pruebas analíticas de laboratorio (incluida la evaluación de los niveles de NfL en plasma y LCR), la medición de las constantes vitales, un ECG, la escala C-SSRS, una exploración oftalmológica con lámpara de hendidura, la escala TNSc y una exploración física
Criterio de valoración primario de la eficacia: • Cambio en los niveles sanguíneos de la proteína HTTt entre el inicio del estudio y el mes 3 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints: • Change from Baseline in caudate volume as assessed via vMRI at Month 12 (key secondary) • Change from Baseline in blood tHTT protein at Month 12 • Change from Baseline in CSF mHTT protein at Month 12 • Change from Baseline in blood mHTT protein at Month 12
Exploratory Endpoints: • Change over time in whole brain, putamen, and ventricular volume (as assessed by vMRI) • Change over time in UHDRS sub-scores, with the exception of the Behavioral Examination • Change from Baseline in composite UHDRS (cUHDRS) scores at Month 12 • Change over time in the short form of the PBA-s (substituting for the UHDRS Behavioral Examination) • Change over time in wearable accelerometer assessment Timed Up and Go (TUG), 2-minute walk distance, and postural sway • Change over time in the FuRST 2.0 questionnaire • Change over time in blood HTT mRNA • Change over time in plasma and CSF NfL • Change over time in CSF YKL-40
Pharmacokinetic Endpoints • Plasma trough concentration (Ctrough) and accumulation ratio of PTC518 in plasma over time and accumulation ratio of PTC518 in CSF at Visits 5 through 8 |
Criterios de valoración secundarios:
• Cambio en el volumen del núcleo caudado en una RMV entre el inicio del estudio y el mes 12 (criterio secundario clave) • Cambio en los niveles sanguíneos de la proteína HTTt entre el inicio del estudio y el mes 12 • Cambio en los niveles de la proteína HTTm en el LCR entre el inicio del estudio y el mes 12 • Cambio en los niveles sanguíneos de la proteína HTTm entre el inicio del estudio y el mes 12
Criterios de valoración exploratorios: • Cambio a lo largo del tiempo en el volumen cerebral total, ventricular y del putamen (evaluado mediante una RMV) • Cambio a lo largo del tiempo en las subpuntuaciones de la escala unificada de valoración de la enfermedad de Huntington (UHDRS, por su sigla en inglés), a excepción de la exploración conductual • Cambio en las puntuaciones compuestas de la escala UHDRS (cUHDRS, por su sigla en inglés) entre el inicio del estudio y el mes 12 • Cambio a lo largo del tiempo en el formulario breve de evaluación de problemas conductuales (PBA-s, por su sigla en inglés) (en sustitución de la exploración conductual en la escala UHDRS) • Cambio a lo largo del tiempo de los resultados de la prueba cronometrada de levantarse y caminar (TUG, por su sigla en inglés), la distancia recorrida en una prueba de marcha de dos minutos y el balanceo postural medidos con un acelerómetro portátil • Cambio a lo largo del tiempo en la versión 2.0 del cuestionario de la escala de valoración funcional (FuRST, por su sigla en inglés) • Cambio a lo largo del tiempo en la presencia en sangre de ARNm del gen HTT • Cambio a lo largo del tiempo en los niveles de NfL en el plasma y LCR • Cambio a lo largo del tiempo en los niveles de la proteína 1 similar a la quitinasa 3 (YKL-40, por su sigla en inglés) en el LCR
Criterio de valoración farmacocinético: • Concentración plasmática mínima (Cmín), cociente de acumulación plasmática de PTC518 a lo largo del tiempo y cociente de acumulación de PTC518 en el LCR en las visitas 5 a 8 del ensayo |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
New Zealand |
United States |
Austria |
France |
Netherlands |
Spain |
Germany |
Italy |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
La última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |