| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A cancer of B cells, a type of white blood cell responsible for producing antibodies |
| Un cancro delle cellule B, un tipo di globuli bianchi responsabili della produzione di anticorpi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the safety and tolerability of tafasitamab administered once every 2 weeks (Q2W)/once every 4 weeks (Q4W) in combination with lenalidomide in R/R DLBCL patients
• To determine a recommended dose for tafasitamab Q2W/Q4W administration in combination with lenalidomide in R/R DLBCL patients |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di tafasitamab somministrato una volta ogni 2 settimane (Q2S)/una volta ogni 4 settimane (Q4S) in combinazione con lenalidomide in pazienti con DLBCL R/R
• Determinare una dose raccomandata per la somministrazione di tafasitamab Q2S/Q4S in combinazione con lenalidomide in pazienti con DLBCL R/R |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the pharmacokinetic profile of tafasitamab after Q2W/Q4W dosing in combination with lenalidomide
• To assess anti-tumor activity of tafasitamab after Q2W/Q4W dosing in combination with lenalidomide
• To assess the incidence of anti-drug antibodies to tafasitamab |
• Valutare il profilo farmacocinetico di tafasitamab dopo somministrazione Q2S/Q4S in combinazione con lenalidomide
• Valutare l’attività antitumorale di tafasitamab dopo somministrazione Q2S/Q4S in combinazione con lenalidomide
• Valutare l’incidenza di anticorpi anti-farmaco contro tafasitamab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Capable of giving signed informed consent as described in Appendix 2: Regulatory, Ethical, and Trial Oversight Considerations, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed
consent form (ICF) and in this protocol.
2. Patient must be 18 - 80 years of age (18 – 70 for Czech republic) at the time of signing the informed consent.
3. One of the following histologically confirmed diagnoses:
• DLBCL not otherwise specified (NOS)
• T cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma (THRLBCL)
• Epstein-Barr virus (EBV) positive DLBCL of the elderly (EBV-positive DLBCL)
• Grade 3b Follicular Lymphoma
• Composite lymphoma with a DLBCL component with a subsequent DLBCL relapse, according to the Revised European American
Lymphoma/World Health Organization (REAL/WHO) classification.
Additionally, patients with the evidence of histological transformation to
DLBCL from an earlier diagnosis of low-grade lymphoma (i.e., an
indolent pathology such as follicular lymphoma, marginal zone
lymphoma, chronic lymphocytic leukemia) into DLBCL with a subsequent DLBCL relapse are also eligible.
4. Tumor tissue for retrospective central pathology review must be provided as an adjunct to participation in this study. If archival paraffin embedded tumor tissue acquired =3 years prior to screening is not available, a fresh tumor tissue sample from the patient should be obtained.
5. Patients must have:
a. Relapsed and/or refractory disease as defined in Appendix 3: Study Specific Definitions Appendix
b. At least one bidimensionally measurable disease site. The lesion must have a greatest transverse diameter of = 1.5 cm and greatest perpendicular diameter of = 1.0 cm at baseline. The lesion must be positive on positron emission tomography (PET) scan (for definition see Juweid et al., 2007)
c. Received at least one, but no more than three previous systemic regimens for the treatment of DLBCL and one therapy line must have included a cluster of differentiation-20 (CD20)-targeted therapy (e.g.,
rituximab [RTX])
d. An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2.
6. Patients that are not eligible, or patients unwilling to undergo intensive salvage therapy including autologous stem cell transplantation (ASCT). The reason for a patient's ineligibility must meet one of the criteria described below and documented in the patient's source data:
a. Inadequate performance status (Karnofsky performance status = 80%;
b. Disease not responsive to salvage chemotherapy. Responsiveness is defined as a tumor demonstrating either complete response (CR) or partial response (PR) to salvage chemotherapy
c. Inadequate major organ function (any of the below):
i. symptomatic congestive heart failure
ii. lung function-forced vital capacity (FVC), forced expiratory volume in 1 second (FEV-1), and corrected diffusion capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) = 60%
iii. liver function-total serum bilirubin and transaminases > 2 x upper limit of normal (ULN)
Please refer to protocol V2.0 for the full list |
1. Capacità di fornire il consenso informato firmato come descritto nell’Appendice 2: Considerazioni normative, etiche e di supervisione della sperimentazione, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (Informed Consent Form, [ICF]) e in questo protocollo.
2. Il paziente deve avere un’età compresa tra 18 e 80 anni (18-70 anni per la Repubblica Ceca) al momento della firma del consenso informato.
3. Una delle seguenti diagnosi confermate istologicamente:
• DLBCL non altrimenti specificato (NAS);
• linfoma a grandi cellule B ricco di linfociti t/istiociti (T cell/Histiocyte-Rich Large B-Cell Lymphoma, [THRLBCL]);
• DLBCL dell’anziano positivo per il virus di Epstein-Barr (Epstein-Barr Virus, [EBV]) (DLBCL EBV+);
• linfoma follicolare di grado 3b;
• linfoma composito con una componente di DLBCL e successiva recidiva di DLBCL, secondo la classificazione rivista dell’Organizzazione euro-americana per il linfoma (Revised European American Lymphoma, [REAL])/Organizzazione mondiale della sanità (OMS). Inoltre, sono idonei anche i pazienti con evidenza di trasformazione istologica in DLBCL da una diagnosi precedente di linfoma a basso grado (ovvero, una patologia indolente come linfoma follicolare, linfoma della zona marginale, leucemia linfocitica cronica) in DLBCL con successiva recidiva del DLBCL.
4. In aggiunta alla partecipazione a questo studio, deve essere fornito del tessuto tumorale per la revisione patologica centralizzata retrospettiva. Se non è disponibile del tessuto tumorale d’archivio incluso in paraffina acquisito =3 anni prima dello screening, il paziente deve essere sottoposto al prelievo di un campione di tessuto tumorale fresco.
5. I pazienti devono:
a. Presentare malattia recidivante e/o refrattaria, come definito nell’Appendice 3: Appendice delle definizioni specifiche dello studio
b. Presentare almeno un sito di malattia misurabile bidimensionalmente. La lesione deve avere un diametro trasversale maggiore =1,5 cm e un diametro perpendicolare maggiore =1,0 cm al basale. La lesione deve essere positiva alla scansione di tomografia ad emissione di positroni (Positron Emission Tomography, [PET]) (per la definizione, vedere Juweid et al., 2007)
c. Aver ricevuto almeno uno, ma non più di tre precedenti regimi sistemici per il trattamento del DLBCL e una linea di terapia deve aver incluso una terapia mirata al cluster di differenziazione-20 (CD20) (per es. rituximab [RTX])
d. Presentare uno stato di validità secondo il Gruppo orientale cooperativo di oncologia (Eastern Cooperative Oncology Group, [ECOG]) da 0 a 2
6. Pazienti non idonei o pazienti non disposti a sottoporsi a una terapia di salvataggio intensiva, compreso il trapianto autologo di cellule staminali (Autologous Stem Cell Transplantation, [ASCT]). Il motivo della non idoneità di un paziente deve soddisfare uno dei criteri descritti di seguito e deve essere documentato nei dati originali del paziente:
a. Stato di validità inadeguato (stato di validità Karnofsky =80%;
b. Malattia non responsiva alla chemioterapia di salvataggio. La responsività è definita come un tumore che dimostra una risposta completa (Complete Response, [CR]) o una risposta parziale (Partial Response, [PR]) alla chemioterapia di salvataggio
c. Funzionalità inadeguata dei principali organi (una qualsiasi delle seguenti condizioni):
i. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica;
ii. funzione polmonare: capacità vitale forzata (CVF), volume espiratorio massimo in 1 secondo (VEMS) e capacità polmonare di diffusione del monossido di carbonio (Diffusion capacity of the Lung for CO, [DLCO]) corretta =60%;
iii. funzione epatica: bilirubina sierica totale e transaminasi >2 volte il limite superiore della norma (Upper Limit Of Normal, [ULN]).
Per l'elenco completo, si prega di far riferimento al protocollo V2.0 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. General provisions:
a. Patients who are legally institutionalized, or patients under judicial protection
b. Concurrent enrollment in another interventional clinical study
2. Patients who have:
a. Any other histological type of lymphoma including primary mediastinal (thymic) large B-cell (PMBL) or Burkitt lymphoma
b. Primary refractory DLBCL
c. Known "double/triple hit" genetics (high grade B-cell lymphoma) characterized by simultaneous detection of MYC with BCL2 and/or BCL6 translocation(s). MYC, BCL2, BCL6 testing prior to study enrollment is not required
3. Patients who have, within 14 days prior to Day 1 dosing:
a. Not discontinued CD20-targeted therapy, chemotherapy, radiotherapy, investigational anticancer therapy or other lymphoma-specific therapy
b. Undergone major surgery (within 4 wks) or suffered from significant traumatic injury
c. Received live vaccines
d. Required parenteral antimicrobial therapy for active, intercurrent infections
4. Patients who:
a. Have not recovered sufficiently from the adverse toxic effects of prior therapies
b. Were previously treated with CD19-targeted therapy or IMiDs® (e.g., thalidomide, LEN)
c. Have a history of hypersensitivity to compounds of similar biological or chemical composition to tafasitamab, IMiDs® and/or the excipients contained in the study treatment formulations
d. Have undergone ASCT within the period = 3 months prior to signing the ICF. Patients with distant history of ASCT must exhibit full hematological recovery before enrolment
e. Have undergone previous allogenic stem cell transplantation
f. Have a history of DVT/embolism, threatening thromboembolism or known thrombophilia or at high risk for a thromboembolic event & who are not willing to take VTE prophylaxis during the entire treatment period
g. Concurrently use other anticancer or experimental treatments
5. History of other malignancy that could affect protocol compliance or interpretation of results. Exceptions:
a. Any malignancy treated with curative intent and malignancy in remission without treatment for > 2 years prior to enrollment are eligible
b. Low-grade, early-stage prostate cancer (Gleason score 6 or below, Stage 1 or 2) with no requirement for therapy at any time prior to study are eligible
6. Patients with:
a. Positive hepatitis B and/or C serology
b. Known seropositivity for or history of active viral infection with human immunodeficiency virus (HIV)
c. CNS lymphoma involvement – present or past medical history
d. History or evidence of clinically significant cardiovascular, CNS and/or other systemic disease that precludes participation in study or compromises ability to give informed consent XML File Identifier: /c00WM0exCqmKhLC+Hy1hpk+pes= Page 17/28
e. History or evidence of rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption
f. GI abnormalities (absorption issues) including inability to take oral medication
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1. Disposizioni generali:
a. Pazienti che sono legalmente istituzionalizzati o pazienti sotto tutela giudiziaria
b. Arruolamento concomitante in un altro studio clinico interventistico
2. Pazienti che presentano:
a. Qualsiasi altro tipo istologico di linfoma, compresi i linfomi primari a grandi cellule B mediastinici (timici) (Primary Mediastinal B-cell Lymphoma, [PMBL]) o di Burkitt
b. DLBCL refrattario primario
c. Nota genetica “double/triple hit” (linfoma a cellule B di alto grado) caratterizzata dal rilevamento simultaneo di MYC con una o più traslocazioni di BCL2 e/o BCL6. Il test per MYC, BCL2 e BCL6 prima dell’arruolamento nello studio non è necessario
3. Pazienti che, entro 14 giorni prima della somministrazione del Giorno 1:
a. Non hanno interrotto la terapia mirata al CD20, la chemioterapia, la radioterapia, la terapia antitumorale sperimentale o un’altra terapia specifica per il linfoma
b. Si sono sottoposti a un intervento di chirurgia maggiore (entro 4 settimane) o hanno manifestato una lesione traumatica significativa
c. Hanno ricevuto vaccini vivi
d. Hanno dovuto ricorrere a una terapia antimicrobica parenterale per infezioni attive
intercorrenti
4. Pazienti che:
a. Non si sono ripresi sufficientemente dagli effetti tossici avversi delle terapie
precedenti
b. Hanno ricevuto un precedente trattamento con terapia mirata a CD19 o farmaci immidici immunomodulatori (Immunomodulatory imide Drug, [IMiD])® (per es.
talidomide, LEN)
c. Presentano un’anamnesi di ipersensibilità a composti di composizione biologica o chimica simile a tafasitamab, a farmaci IMiD® e/o agli eccipienti contenuti nelle formulazioni del trattamento dello studio
d. Si sono sottoposti ad ASCT entro il periodo =3 mesi prima della firma dell’ICF. I pazienti con un’anamnesi più antecedente di ASCT devono mostrare un recupero ematologico completo prima dell’arruolamento
e. Si sono sottoposti a precedente trapianto allogenico di cellule staminali
f. Presentano un’anamnesi di trombosi venosa profonda (TVP)/embolia, tromboembolia pericolosa o trombofilia nota o sono ad alto rischio di manifestare un evento tromboembolico e non sono disposti ad assumere la profilassi per la tromboembolia venosa (TEV) durante l’intero periodo di trattamento
g. Fanno uso concomitante di altri trattamenti antitumorali o sperimentali
5. Anamnesi di altre neoplasie maligne che potrebbero influenzare la conformità al protocollo o l’interpretazione dei risultati. Eccezioni:
a. Sono idonee neoplasie trattate con intento curativo purché la neoplasia sia in remissione in assenza di trattamento da >2 anni prima dell’arruolamento
b. Sono idonei pazienti con carcinoma prostatico di basso grado in stadio precoce (punteggio di Gleason =6, Stadio 1 o 2) che non necessitano di alcuna terapia in qualsiasi momento prima dello studio
6. Pazienti con:
a. Sierologia positiva per epatite B e/o C
b. Nota sieropositività per o anamnesi di infezione virale attiva da virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, [HIV])
c. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma - anamnesi medica attuale o pregressa
d. Anamnesi o evidenza di malattia cardiovascolare, del SNC e/o di altra malattia sistemica clinicamente significativa che precluderebbe la partecipazione allo studio o comprometterebbe la capacità del paziente di fornire il consenso informato
e. Anamnesi o evidenza di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
f. Anomalie gastrointestinali (problemi di assorbimento), inclusa l’incapacità di assumere farmaci orali
g. Anamnesi o evidenza di insufficienza epatica grave (bilirubina sierica totale >3 mg/dl), ittero salvo se secondario a sindrome di Gilbert o coinvolgimento epatico documentato da parte del linfoma (vedere criterio di inclusione 6c)
Per l'elenco completo, si prega di far riferimento al protocollo V2.0 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Incidence and severity of TEAEs |
| Incidenza e gravità dei TEAE |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All visits, all cycles |
| Tutte le visite, tutti i cicli |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Primary Analysis all available data up until all patients in the study have either reached C3D28 or discontinued the study prior to C3D28.
2) Final Analysis all available data until approximately 3 years after the last patient was enrolled.
• Tafasitamab serum concentrations after 3 (Ctrough and Cmax) and 12 (Ctrough) treatment cycles
• Best Objective Response Rate (ORR) by Investigator assessment up to treatment Cycle 12 based on Cheson et al. (2007)
• Duration of Response (DoR) by Investigator assessment based on Cheson et al. (2007)
• Progression-Free Survival (PFS) by Investigator assessment based on Cheson et al. (2007)
• Number and percentage of patients developing anti- tafasitamab antibodies up to treatment Cycle 12 |
1) Analisi primaria di tutti i dati disponibili fino a quando tutti i pazienti dello studio avranno raggiunto il C3G28 o avranno interrotto lo studio prima del C3G28.
2) Analisi finale di tutti i dati disponibili fino a circa 3 anni dopo l’arruolamento dell’ultimo paziente.
• Concentrazioni sieriche di tafasitamab dopo 3 (Cvalle e Cmax) e 12 (Cvalle) cicli di trattamento
• Migliore tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, [ORR]) in base alla valutazione dello sperimentatore fino al Ciclo di trattamento 12 secondo Cheson et al. (2007)
• Durata della risposta (Duration of Response, [DoR]) in base alla valutazione dello sperimentatore secondo Cheson et al. (2007)
• Sopravvivenza libera da progressione in base alla valutazione dello sperimentatore secondo Cheson et al. (2007)
• Numero e percentuale di pazienti che sviluppano anticorpi anti-tafasitamab fino al Ciclo di trattamento 12 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tafasitamab: days 1, 4, 8, 15 cycle 1; day 1, 15 cycles 2 &3; days 1 & 28cycle 4-12; EOT
ORR: PET CT or PET-MR at screening, day 28 cycle 12; day 1 cycle 13+;
EOT; bone marrow assessment at screening, day 15 cycle 3; day 1 cycle 4-12; day 1 cycle 13+
DoR: screening; day 1 cycle 1; day 1 cycle 3, day 1 cycle 4-12; day 1 cycle 13+; EOT
PFS: as per DoR
ADA: day 1 cycle 1-3; day 1, cycles 4, 6, 8, 10; cycle 12; days 1 & 28; EOT
The timing information included here (e.g., 12 treatment cycles, or cycle 13+) is referring to the Final Analysis, as that data will not be available in a Primary Analysis (except only the patients who make it to those later cycles). |
Tafasitamab: Giorni 1, 4, 8, 15 del Ciclo 1; Giorni 1 e 15 dei Cicli 2 e 3; Giorni 1 e 28 dei Cicli 4-12; EOT
ORR: PET-TC o PET-RM allo screening, Giorno 28 del Ciclo 12; Giorno 1 dei Cicli 13+; EOT; valutazione del midollo osseo allo screening, Giorno 15 del Ciclo 3; Giorno 1 dei Cicli 4-12; Giorno 1 dei Cicli 13+
DoR: screening; Giorno 1 Ciclo 1; Giorno 1 del Ciclo 3, Giorno 1 dei Cicli 4-12; Giorno 1 dei Cicli 13+; EOT
PFS: come per DoR
ADA: Giorno 1 dei Cicli 1-3; Giorno 1 dei Cicli 4, 6, 8, 10; Ciclo 12; Giorni 1 e 28; EOT
Le informazioni sulle tempistiche incluse qui (per es., 12 cicli di trattamento o Ciclo 13+) si riferiscono all’Analisi finale, in quanto i dati non saranno disponibili in un’Analisi primaria (fatta eccezione per i pazienti che raggiungono tali cicli successivi). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, biomarkers, genetic analysis |
| Immunogenicità, biomarcatori, analisi genetica |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Safety and preliminary efficacy |
| Sicurezza ed efficacia preliminare |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| coorti sequenziali |
| sequential cohorts |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Czechia |
| Italy |
| Spain |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date when the last patient has completed last visit (approximately 3 years after the last patient received the first study treatment). |
| La conclusione della sperimentazione è definita dalla data in cui l'ultimo paziente ha completato l'ultima visita (approssimativamente 3 anni dopo che l'ultimo paziente abbia assunto la prima dose di trattamento) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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