| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Platinum resistant recurrent or metastatic ovarian, fallopian, or primary peritoneal cancer |
| Tumore ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario ricorrente o metastatico platino-resistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Platinum resistant recurrent or metastatic ovarian, fallopian, or primary peritoneal cancer |
| Tumore ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario ricorrente o metastatico platino-resistente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003758 |
| E.1.2 | Term | Atypical proliferating ovarian tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy between the Active Arm (AL3818 in combination with background chemotherapy) and Control Arm (background chemotherapy alone arm) as measured by the primary endpoint of Progression Free Survival (PFS). PFS will be evaluated by a blinded independent radiological review (BICR). |
| Valutare l’efficacia tra il braccio attivo (AL3818 in combinazione con chemioterapia di base) e il braccio di controllo (braccio con sola chemioterapia di base), misurata mediante l’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS). Il PFS sarà valutato mediante una revisione radiologica indipendente in cieco (BICR). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the efficacy between the Active Arm and Control Arm as measured by the secondary endpoints of objective response rate (ORR), duration of response (DOR), and Overall Survival (OS). ORR will be evaluated by a blinded independent radiological review (BICR). |
| Valutare l’efficacia tra il braccio attivo e il braccio di controllo, misurata in base agli endpoint secondari di tasso di risposta obiettiva (ORR), durata della risposta (DOR) e sopravvivenza complessiva (OS). L’ORR sarà valutato mediante una revisione radiologica indipendente in cieco (BICR). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female = 18 years of age
2. Histologically proven diagnosis of:
Phase III/Part 3:
(1) Platinum-resistant (progression within 6 months after last platinum-based chemotherapy) ovarian, fallopian, or primary peritoneal cancer that meets one of the following criteria:
i. Subject has received at least two prior lines of systemic therapy including a bevacizumab-containing regimen as standard of care
ii. Subject has received at least two prior lines of systemic therapy, has not received a prior bevacizumab-containing regimen and is not eligible for a bevacizumab containing regimen based on Investigator’s assessment
(2) Platinum-refractory (progression during first-line platinum-based chemotherapy) ovarian, fallopian, or primary peritoneal cancer after at least one prior line of systemic therapy
(3) For groups 1-2 above: Subjects with positive deleterious or suspected deleterious, germline or somatic BRCA mutated status must have received a PARP inhibitor as a prior line of therapy.
Histologic cell types eligible are squamous cell carcinoma, adenosquamous carcinoma or adenocarcinoma
3. Have measurable disease defined by RECIST 1.1 confirmed by CT or MRI scan within 28 days of enrollment.
4. Life expectancy of = 3 months at the time of enrollment.
5. Able to take orally administered study medication.
6. Have adequate baseline function and performance status within 28 days of enrollment:
a. Bone marrow function: absolute neutrophil count (ANC) = 1,500/mm3, platelets =100,000/mm3
b. Renal function: creatinine = 1.5 x institutional upper limit normal (ULN) or if creatinine is >1.5 x ULN, creatinine clearance must be > 50 mL/min.
c. Hepatic function: bilirubin = 1.5 x ULN or = 3.0 x ULN for subjects with Gilbert Syndrome; AST and ALT = 3.0 × ULN.
d. Coagulation profile: international normalized ratio (INR) is = 1.5 and an aPTT or PTT <1.2 x ULN.
e. ECOG performance = 2
7. Women of child-bearing potential must agree to use contraceptive measures starting 1 week before C1D1 until 4 weeks after the last dose of study treatment and have a negative serum pregnancy test within 28 days of enrollment.
8. Provide written informed consent and authorization permitting release of Protected Health Information.
9. Ability and willingness to comply with the study protocol for the duration of the study and with follow-up procedures. |
1. Donne = 18 anni
2. Diagnosi istologicamente comprovata di:
Fase III/Parte 3:
(1) Cancro ovarico, di Falloppio o peritoneale primario resistente al platino (progressione entro 6 mesi dopo l'ultima chemioterapia a base di platino) che soddisfa uno dei seguenti criteri:
i. Il soggetto ha ricevuto almeno due linee precedenti di terapia sistemica incluso un regime contenente bevacizumab come standard di cura
ii. Il soggetto ha ricevuto almeno due precedenti linee di terapia sistemica, non ha ricevuto un precedente regime contenente bevacizumab e non è idoneo per un regime contenente bevacizumab in base alla valutazione dello sperimentatore
(2) Cancro ovarico, di Falloppio o peritoneale primario refrattario al platino (progressione durante la chemioterapia di prima linea a base di platino) dopo almeno una precedente linea di terapia sistemica
(3) Per i gruppi 1-2 di cui sopra: i soggetti con stato deleterio positivo o sospetto deleterio, mutato della linea germinale o somatico di BRCA devono aver ricevuto un inibitore di PARP come linea di terapia precedente.
I tipi di cellule istologiche ammissibili sono carcinoma a cellule squamose, carcinoma adenosquamoso o adenocarcinoma
3. Avere una malattia misurabile definita da RECIST 1.1 confermata da TC o risonanza magnetica entro 28 giorni dall'arruolamento.
4. Aspettativa di vita = 3 mesi al momento dell'iscrizione.
5. In grado di assumere il farmaco in studio somministrato per via orale.
6. Avere un'adeguata funzione di base e lo stato delle prestazioni entro 28 giorni dall'iscrizione:
a. Funzione del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1.500/mm3, piastrine = 100.000/mm3
b. Funzione renale: creatinina = 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) o se la creatinina è > 1,5 x ULN, la clearance della creatinina deve essere > 50 ml/min.
c. Funzionalità epatica: bilirubina = 1,5 x ULN o = 3,0 x ULN per i soggetti con sindrome di Gilbert; AST e ALT = 3.0 × ULN.
d. Profilo della coagulazione: il rapporto internazionale normalizzato (INR) è = 1,5 e un aPTT o PTT <1,2 x ULN.
e. Prestazioni ECOG = 2
7. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive a partire da 1 settimana prima di C1D1 fino a 4 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio e avere un test di gravidanza sierico negativo entro 28 giorni dall'arruolamento.
8. Fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione che permettano il rilascio di informazioni sanitarie protette.
9. Capacità e disponibilità a rispettare il protocollo di studio per tutta la durata dello studio e con le procedure di follow-up. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Serious, non-healing wound, ulcer or bone fracture
2. Major surgical procedure within 28 days or minor surgical procedure performed within 7 days prior to C1D1 (a major surgical procedure is defined as requiring general anesthesia).
3. (Intentionally left blank)
4. Active bleeding or pathologic conditions that carry high risk of bleeding, such as known bleeding disorder, coagulopathy, or tumor involving major vessels.
5. History or evidence upon physical examination of central nervous system (CNS) disease including primary brain tumor; seizures not controlled with standard medical therapy; and history of cerebrovascular accident (CVA, stroke), transient ischemic
attack (TIA), or subarachnoid hemorrhage within 6 months of enrollment.
a. Subjects with metastatic CNS tumors may participate in this study if the subject is > 28 days from therapy completion (including radiation and/or surgery), is clinically stable at the time of study enrollment, and is not receiving corticosteroid
therapy.
6. Proteinuria on urinalysis within 28 days of enrollment. Subjects discovered to have a urine protein of 1+ on dipstick or = 30 mg/dl at baseline should undergo a 24-hour urine collection and demonstrate < 1000 mg protein per 24 hours or spot urine
protein (mg/dL) to creatinine (mg/dL) ratio must be <1.0 to allow participation in the study.
7. Clinically significant cardiovascular disease including uncontrolled hypertension; myocardial infarction or unstable angina within 6 months prior to enrollment; New York Heart Association (NYHA) Grade II or greater congestive heart failure
(Appendix E); serious cardiac arrhythmia requiring medication; and Grade II or greater peripheral vascular disease.
8. Women who are pregnant or nursing.
9. (Intentionally left blank)
10. Clinically significant, uncontrolled hypokalemia, hypomagnesaemia, and/or hypocalcaemia.
11. Hemoptysis within 3 months prior to enrollment.
12. Acute or chronic liver disease, active hepatitis A or B with known cirrhosis or liver dysfunction.
13. Cytotoxic chemotherapy, immunotherapy, or radiotherapy within 28 days (42 days in cases of mitomycin C, nitrosourea, lomustine) prior to enrollment.
14. Concomitant treatment with strong inhibitors or inducers of CYP3A4, CYP2C9 and CYP2C19 within 14 days prior to enrollment and during the study unless there is an emergent or lifethreatening medical condition that required it.
15. Known history of human immunodeficiency virus infection (HIV).
16. Active bacterial infections requiring systemic antibiotics (excluding uncomplicated urinary tract infection).
17. Other invasive malignancies, with the exception of non-melanoma skin cancer, who had (or have) any evidence of other cancer present within the last 5 years prior to enrollment or whose previous cancer treatment contraindicates this protocol therapy.
18. History of non-malignant gastrointestinal bleeding, gastric stress ulcerations, or peptic ulcer disease within the past 3-months prior to enrollment that in the opinion of the investigator may place the subject at risk of side effects on an anti-angiogenesis product.
19. History of significant vascular disease (e.g. aortic aneurysm, aortic dissection).
20. Intra-abdominal abscess within the last 3 months of enrollment.
21. Pre-existing uncontrolled hypertension as documented by two baseline blood pressure readings taken at least five minutes apart, defined as systolic BP >160 mm Hg or diastolic BP >90 mm Hg pressure.
22. QTc > 470 msec on screening ECG per Fridericia’s formula.
23. History of or existing risk factors for Torsades de pointes (TdP) (e.g., heart failure, hypokalemia, family history of Long QT Syndrome). |
1. Ferite, ulcere o fratture ossee gravi, che non guariscono
2. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o intervento chirurgico minore eseguito entro 7 giorni prima del C1D1 (si definisce intervento chirurgico maggiore quello che richiede l'anestesia generale).
3. (Lasciato vuoto intenzionalmente)
4. Sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento, come noto disturbo emorragico, coagulopatia o tumore che coinvolge i vasi principali.
5. Storia o evidenza all'esame obiettivo di malattie del sistema nervoso centrale (SNC), compreso il tumore cerebrale primario; crisi epilettiche non controllate con la terapia medica standard; e storia di accidente cerebrovascolare (CVA, ictus),
ischemia transitoria attacco (TIA), o emorragia subaracnoidea entro 6 mesi dall'arruolamento.
a. I soggetti con tumori metastatici del SNC possono partecipare a questo studio se il soggetto è > 28 giorni dal completamento della terapia (incluse radiazioni e/o chirurgia), è clinicamente stabile al momento dell'arruolamento nello studio e non
sta ricevendo corticosteroidi terapia.
6. Proteinuria all'esame urine entro 28 giorni dall'arruolamento. I soggetti che hanno scoperto di avere una proteina urinaria di 1+ sul dipstick o = 30 mg/dl al basale devono essere sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore e dimostrare <1000 mg di proteine per 24 ore o urine spot il rapporto tra proteine (mg/dl) e creatinina (mg/dl) deve essere <1,0 per consentire la partecipazione allo studio.
7. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, inclusa l'ipertensione non controllata; infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'arruolamento; Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart
Association (NYHA) (Appendice E); grave aritmia cardiaca che richiede farmaci; e malattia vascolare periferica di grado II o superiore.
8. Donne in gravidanza o allattamento.
9. (Lasciato vuoto intenzionalmente)
10. Ipokaliemia, ipomagnesiemia e/o ipocalcemia clinicamente significative e non controllate.
11. Emottisi entro 3 mesi prima dell'iscrizione.
12. Malattia epatica acuta o cronica, epatite A o B attiva con nota cirrosi o disfunzione epatica.
13. Chemioterapia citotossica, immunoterapia o radioterapia entro 28 giorni (42 giorni in caso di mitomicina C, nitrosourea, lomustina) prima dell'arruolamento.
14. Trattamento concomitante con forti inibitori o induttori di CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 entro 14 giorni prima dell'arruolamento e durante lo studio, a meno che non vi sia una condizione medica emergente o pericolosa per la vita che lo richieda.
15. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
16. Active bacterial infections requiring systemic antibiotics (excluding uncomplicated urinary tract infection).
17. Other invasive malignancies, with the exception of non-melanoma skin cancer, who had (or have) any evidence of other cancer present within the last 5 years prior to enrollment or whose previous cancer treatment contraindicates this protocol
therapy.
18. History of non-malignant gastrointestinal bleeding, gastric stress ulcerations, or peptic ulcer disease within the past 3-months prior to enrollment that in the opinion of the investigator may place the subject at risk of side effects on an anti-
angiogenesis product.
19. History of significant vascular disease (e.g. aortic aneurysm, aortic dissection).
20. Ascesso intra-addominale negli ultimi 3 mesi dall'iscrizione.
21. Ipertensione preesistente non controllata come documentata da 2 misurazioni pressione sanguigna al basale effettuate a distanza di almeno 5 minuti, definita come pressione sistolica >160 mm Hg o pressione diastolica >90 mm Hg.
22. QTc >470 msec all'ECG screening secondo la formula di Fridericia.
23. Storia o fattori di rischio esistenti per Torsades de pointes (TdP) (ad es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) is defined as the median number of months from the date of randomization until the first documented sign of disease progression or death due to any causes, whichever occurs earlier. PFS will be evaluated by a blinded independent radiological review (BICR). |
| La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è definita come il numero mediano di mesi dalla data di randomizzazione fino al primo segno documentato di progressione della malattia o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica prima. La PFS sarà valutata da una revisione radiologica indipendente in cieco (BICR). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Primary endpoint pf Progression Free Survival (PFS): The length of time during and after the treatment of a disease (cancer) that a patient lives with the disease but it does not get worse. |
| Endpoint primario pf sopravvivenza libera da progressione (PFS): il periodo di tempo durante e dopo il trattamento di una malattia (cancro) in cui un paziente convive con la malattia ma non peggiora. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective Tumor Response Rate (ORR) is defined as the proportion of subjects who achieve Complete Response (CR) or Partial Response (PR) as best responses according to RECIST 1.1. and duration of response. ORR will be evaluated by a blinded independent radiological review (BICR).
2. Duration of Response (DOR) is defined as median number of months from date of first documented objective response until first documented sign of disease progression or death due to any causes.
3. Overall Survival (OS) is defined as the time from randomization until death from any cause. |
1. Il tasso di risposta obiettiva del tumore (ORR) è definito come la proporzione di soggetti che ottengono una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) come migliori risposte secondo RECIST 1.1. e la durata della risposta. L'ORR sarà valutato da una revisione radiologica indipendente in cieco (BICR).
2. La durata della risposta (DOR) è definita come il numero mediano di mesi dalla data della prima risposta obiettiva documentata fino al primo segno documentato di progressione della malattia o morte per qualsiasi causa.
3. La sopravvivenza globale (OS) è definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla morte per qualsiasi causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Objective response rate (ORR): the assessment of the tumor burden (TB) after a given treatment in patients with solid tumors and has a long history.
Duration of response (DOR): the length of time that a tumor continues to respond to treatment without the cancer growing or spreading.
Overall Survival (OS): the time from randomization to death from any cause, is a direct measure of clinical benefit to a patient. |
Tasso di risposta obiettiva (ORR): la valutazione del carico tumorale (TB) dopo un dato trattamento in pazienti con tumori solidi e ha una lunga storia.
Durata della risposta (DOR): il periodo di tempo durante il quale un tumore continua a rispondere al trattamento senza che il tumore cresca o si diffonda.
Sopravvivenza globale (OS): il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa è una misura diretta del beneficio clinico per un paziente. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| United States |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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