Clinical Trial Results:
A Phase 3b, Multicenter, Randomized, Double-blind Extension Study to Evaluate the Continued Efficacy and Safety of Oral Edaravone Administered for an Additional Period of up to 48 Weeks Following Study MT-1186-A02 in Subjects with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)
Summary
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EudraCT number |
2021-003900-42 |
Trial protocol |
DE IT |
Global end of trial date |
05 Oct 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
03 Oct 2024
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First version publication date |
03 Oct 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MT-1186-A04
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT05151471 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
jRCT: 2071210117 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Mitsubishi Tanabe Pharma America Inc.
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Sponsor organisation address |
525 Washington Boulevard, Suite 1100, Jersey City, New Jersey, United States, 07310
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Public contact |
General Information, Mitsubishi Tanabe Pharma Europe Ltd, +44 2070655000, regulatory@mt-pharma-eu.com
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Scientific contact |
General Information, Mitsubishi Tanabe Pharma Europe Ltd, +44 2070655000, regulatory@mt-pharma-eu.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Oct 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
05 Oct 2023
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Oct 2023
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate and compare the efficacy of the following two dosing regimens of oral Edaravone in subjects with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) based on the time from the randomization date in Study MT-1186-A02 to at least a 12-point decrease in Revised ALS Functional Rating Score (ALSFRS-R) or death, whichever happens first, over the course of the study or until the oral Edaravone is commercially available in that country:
- Oral Edaravone 105 mg administered once daily
- Oral Edaravone 105 mg administered for 10 days followed by placebo for 18 days (regimen denoted as on/off).
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Protection of trial subjects |
The Investigator ensured that this study was conducted in compliance with the 2013 (Fortaleza, Brazil) revision of the 1964 Declaration of Helsinki. This study was conducted in accordance with GCP requirements described in the current revision of ICH of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use Guidelines. This study was carried out in accordance with regional and local legal requirements. Before the first subject was enrolled in the study, all ethical and legal requirements were met.
Prior to undergoing any study-specific procedure, all subjects or their Legally authorized representative (LAR) must consent in writing to participate. An ICF was given to each subject, which contained all regulatory required elements, all ICH-required elements, and data protection information, when applicable, in a language that is understandable to the subject or their LAR.
The Sponsor had taken out an insurance policy to cover any costs that arise during the research study. Any compensation payable for any injury caused to patients by taking part in this research study would be in line with local guidelines.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
11 Jan 2022
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 82
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 128
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 15
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Worldwide total number of subjects |
384
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EEA total number of subjects |
95
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
256
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From 65 to 84 years |
128
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects were recruited upon completion of the MT-1186-A02 study. Only subjects who were eligible for the study based upon their Week 48 procedures from the MT-1186-A02 study were enrolled. The recruitment was conducted in North America, Europe, and Asia Pacific and the first subject was screened on 11 January 2022. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The duration of study for individual subjects comprised of a Screening/Day 1, the Week 48 study procedures from Study MT-1186-A02 were used as the Screening/entry criteria for Study MT-1186-A04. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
MT-1186-A02(overall)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
A02_edaravone 105 mg (once daily) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Oral edaravone 105 mg administered once daily (regimen denoted as Once Daily) from MT-1186-A02 Baseline to Week 96 (A04 Week 48). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
edaravone (MT-1186)
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Investigational medicinal product code |
MT-1186
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral suspension
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Routes of administration |
Enteral use , Oral use
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Dosage and administration details |
Oral edaravone 105 mg administered once daily
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Arm title
|
A02_edaravone 105 mg (on/off) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Oral edaravone 105 mg administered for 14 days, followed by placebo for 14 days in Cycle 1. Subsequently, repeat oral edaravone 105 mg administered for 10 days followed by placebo for 18 days (regimen denoted as On/Off) from MT-1186-A02 Baseline to Week 96 (A04 Week 48). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
edaravone (MT-1186)
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Investigational medicinal product code |
MT-1186
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral suspension
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Routes of administration |
Enteral use , Oral use
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Dosage and administration details |
Oral edaravone 105 mg for 14 days, followed by placebo for 14 days. Subsequently, repeat oral edaravone 105 mg for 10 days followed by placebo for 18 days in Cycles 2 through 12 (48 weeks).
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral suspension
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Routes of administration |
Enteral use , Oral use
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Dosage and administration details |
Oral edaravone 105 mg for 14 days, followed by placebo for 14 days. Subsequently, repeat oral edaravone 105 mg for 10 days followed by placebo for 18 days in Cycles 2 through 12 (48 weeks).
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Period 2
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Period 2 title |
MT-1186-A04 (overall)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
During the double-blind treatment period, neither the subject nor the Investigator site personnel knew which treatment was being taken. Each subject maintained their unique randomization number assigned from Study MT-1186-A02. The codes were only accessible to authorized IVRS/IWRS users.
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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A04_edaravone 105 mg (once daily) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Oral edaravone 105 mg dose once daily in each 28-day cycle for up to 48 weeks or until the drug is commercially available in that country. Subjects who met study MT-1186-A04 eligibility criteria, continued in the same treatment group/regimen that they were in during Study MT-1186-A02. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
edaravone (MT-1186)
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Investigational medicinal product code |
MT-1186
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral suspension
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Routes of administration |
Enteral use , Oral use
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Dosage and administration details |
Oral edaravone 105 mg administered once daily
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Arm title
|
A04_edaravone 105 mg (on/off) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Oral edaravone 105 mg dose for 10 days followed by 18-day placebo (regimen denoted as on/off) in each 28-day cycle for up to 48 weeks or until the drug is commercially available in that country. Subjects who met study MT-1186-A04 eligibility criteria, continued in the same treatment group/regimen that they were in during Study MT-1186-A02. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
edaravone (MT-1186)
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Investigational medicinal product code |
MT-1186
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral suspension
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Routes of administration |
Oral use, Enteral use
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Dosage and administration details |
Oral edaravone 105 mg for 14 days, followed by placebo for 14 days. Subsequently, repeat oral edaravone 105 mg for 10 days followed by placebo for 18 days in Cycles 2 through 12 (48 weeks).
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral suspension
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Routes of administration |
Oral use, Enteral use
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Dosage and administration details |
Oral edaravone 105 mg for 14 days, followed by placebo for 14 days. Subsequently, repeat oral edaravone 105 mg for 10 days followed by placebo for 18 days in Cycles 2 through 12 (48 weeks).
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Only Subjects who completed MT-1186-A02 and signed ICF for rollover into MT-1186-A04 were able to join to MT-1186-A04. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
A02_edaravone 105 mg (once daily)
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Reporting group description |
Oral edaravone 105 mg administered once daily (regimen denoted as Once Daily) from MT-1186-A02 Baseline to Week 96 (A04 Week 48). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
A02_edaravone 105 mg (on/off)
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Reporting group description |
Oral edaravone 105 mg administered for 14 days, followed by placebo for 14 days in Cycle 1. Subsequently, repeat oral edaravone 105 mg administered for 10 days followed by placebo for 18 days (regimen denoted as On/Off) from MT-1186-A02 Baseline to Week 96 (A04 Week 48). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
A02_edaravone 105 mg (once daily)
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Reporting group description |
Oral edaravone 105 mg administered once daily (regimen denoted as Once Daily) from MT-1186-A02 Baseline to Week 96 (A04 Week 48). | ||
Reporting group title |
A02_edaravone 105 mg (on/off)
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Reporting group description |
Oral edaravone 105 mg administered for 14 days, followed by placebo for 14 days in Cycle 1. Subsequently, repeat oral edaravone 105 mg administered for 10 days followed by placebo for 18 days (regimen denoted as On/Off) from MT-1186-A02 Baseline to Week 96 (A04 Week 48). | ||
Reporting group title |
A04_edaravone 105 mg (once daily)
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Reporting group description |
Oral edaravone 105 mg dose once daily in each 28-day cycle for up to 48 weeks or until the drug is commercially available in that country. Subjects who met study MT-1186-A04 eligibility criteria, continued in the same treatment group/regimen that they were in during Study MT-1186-A02. | ||
Reporting group title |
A04_edaravone 105 mg (on/off)
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Reporting group description |
Oral edaravone 105 mg dose for 10 days followed by 18-day placebo (regimen denoted as on/off) in each 28-day cycle for up to 48 weeks or until the drug is commercially available in that country. Subjects who met study MT-1186-A04 eligibility criteria, continued in the same treatment group/regimen that they were in during Study MT-1186-A02. |
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End point title |
Time to at least a 12-point Decrease in ALSFRS-R or Death | ||||||||||||
End point description |
The primary efficacy endpoint assessed the time from the randomization date in Study MT- 1186-A02 to at least a 12-point decrease in ALSFRS-R or death, whichever happened first.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
96 weeks
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Statistical analysis title |
Time to ≥12-point Decrease in ALSFRS-R or Death | ||||||||||||
Comparison groups |
A02_edaravone 105 mg (once daily) v A02_edaravone 105 mg (on/off)
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Number of subjects included in analysis |
168
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.78 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Change in the ALSAQ 40 score at all visits from baseline in Study MT-1186-A02 to the end of Study MT-1186-A04 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 96 weeks
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Statistical analysis title |
Change in the ALSAQ40 score at all visits | ||||||||||||
Comparison groups |
A02_edaravone 105 mg (once daily) v A02_edaravone 105 mg (on/off)
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Number of subjects included in analysis |
58
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.591 | ||||||||||||
Method |
Mixed Model for Repeated Measures (MMRM) | ||||||||||||
Parameter type |
Mixed Model for Repeated Measures (MMRM) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Change in ALSFRS-R score at all visits from baseline in Study MT-1186-A02 to the end of Study MT-1186-A04 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 96 weeks
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Statistical analysis title |
Changes from Baseline in ALSFRS-R Total Score | ||||||||||||
Comparison groups |
A02_edaravone 105 mg (once daily) v A02_edaravone 105 mg (on/off)
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Number of subjects included in analysis |
60
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.142 | ||||||||||||
Method |
Mixed Model for Repeated Measures (MMRM) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
The CAFS score at all visits from baseline in Study MT-1186-A02 to the end of Study MT-1186-A04 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to week 96
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Statistical analysis title |
The CAFS score at all visits from baseline | ||||||||||||
Comparison groups |
A02_edaravone 105 mg (once daily) v A02_edaravone 105 mg (on/off)
|
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Number of subjects included in analysis |
383
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.131 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Time from the randomization date in Study MT-1186-A02 to death, tracheostomy, or PAMV (≥23 hours/day) | ||||||||||||
End point description |
The median survival for the time to death could not be calculated due to the low number of events (only 33 and 32 events of death, tracheostomy, or PAMV in the Once Daily and On/Off groups, respectively), resulting in 159 and 160 censored observations in respective group.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the randomization date in Study MT-1186-A02 through EOT/ET in Study MT-1186-A04
|
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Notes [1] - The median survival for the time to death could not be calculated due to the low number of events. [2] - The median survival for the time to death could not be calculated due to the low number of events. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time from the randomization date in Study MT-1186-A02 to death or PAMV (≥23 hours/day) | ||||||||||||
End point description |
The median survival for the time to death could not be calculated due to the low number of events (only 30 and 31 events of death or PAMV in the Once Daily and On/Off groups, respectively), resulting in 162 and 161 censored observations in respective group.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the randomization date in Study MT-1186-A02 through EOT/ET in Study MT-1186-A04
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Notes [3] - The median survival for the time to death could not be calculated due to the low number of events. [4] - The median survival for the time to death could not be calculated due to the low number of events. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time from the randomization date in Study MT-1186-A02 to death | ||||||||||||
End point description |
The median survival for the time to death could not be calculated due to the low number of events (only 24 and 28 events of death in the Once Daily and On/Off groups, respectively), resulting in 168 and 164 censored observations in respective group.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the randomization date in Study MT-1186-A02 through EOT/ET in Study MT-1186-A04
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Notes [5] - The median survival for the time to death could not be calculated due to the low number of events. [6] - The median survival for the time to death could not be calculated due to the low number of events. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs and SAEs that occur from the time written ICF was obtained until the end of the Safety Follow-up Period or the withdrawal of the subject from the study. Safety assessments made on the data from MT-1186-A04.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
edaravone 105 mg (once daily)
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
edaravone 105mg (2 weeks On/Off )
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
|||||||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
||||||
10 Feb 2022 |
• Secondary Efficacy Endpoints were updated to clarify timing of endpoint analyses.
• Exploratory efficacy endpoints were updated to clarify timing of endpoint analyses.
• Updated to allow subjects to remain in a sitting position.
• Updated to allow for when corrected QT interval is unavailable.
• Updated pregnancy test requirements.
• Updated compliance definition and recording requirements.
• Updated menopause confirmation requirements.
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20 Oct 2022 |
• Updates based on AMX0035 use:
• Updates based on allowing AMX0035 use for subjects if it becomes commercially available via prescription in their respective country. AMX0035 was to be taken at least 1 hour after MT-1186/oral edaravone dosing.
• The primary estimand construction elements were: Treatment of interest, population, variable, ICE handling strategy and population-level summary.
• The secondary estimand was to be tested as supportive analysis for the primary endpoint.
• Supportive analysis for the secondary estimand was updated from sensitivity analysis.
• Updated secondary efficacy endpoints:
• Time from the randomization |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
Due to the early termination of the study, a low number of the subjects completed the 48-week DBT period of MT-1186-A04. Of the subjects who discontinued study treatment, the most common reason for discontinuation was study terminated by Sponsor. |